心无忧胶囊生产工艺的研究资料.docx
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心无忧胶囊生产工艺的研究资料
中药注册分类8
药学研究资料申报资料12
生产工艺的研究资料及
文献资料，辅料来源及质量标准
（心无忧胶囊）
课题名称心无忧胶囊
研究单位xxxx制药有限公司
试验负责人xxxx
试验参加人xxxxxxxxxxxx
试验时间20xx.1.5～20xx.1.21
原始资料保有地xxxx制药有限公司
申报单位xxxx制药有限公司
联系人xxxx
联系方式Tel:
Fax:
心无忧胶囊
XinwuyouJiaonang
【处方】 黄杨木50g 射干25g 细辛25g
川芎37.5g 土木香37.5g 丹参125g
瓜蒌皮12.5g 茵陈37.5g
【制法】 以上八味，黄杨木粉碎成粗粉，丹参切片，混合加热回流提取二次，第一次用10倍量乙醇加热回流2小时，第二次用8倍量50%乙醇加热回流1小时，合并两次回流提取液，滤过，滤液回收乙醇，药渣加10倍量水煎煮2小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩成稠膏；土木香、细辛提取挥发油，药渣与其余射干等四味加10倍量水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成稠膏；将上述两种稠膏混合，加入淀粉适量混匀，干燥，粉碎，喷入土木香和细辛的挥发油，加入适量辅料，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
【工艺流程图】
黄杨木粗粉、丹参切片
滤液
浓缩液
回流提取二次回收乙醇
第一次加10倍量乙醇回流2小时
第二次加8倍量50％乙醇回流1小时
稠膏
滤液
药渣
加10倍量水煎煮2小时浓缩
挥发油
土木香、细辛
提取挥发油
稠膏
滤液
药渣、射干、川芎、瓜蒌皮、茵陈
加10倍量水煎煮二次浓缩
第一次2小时，第二次1.5小时
干燥
粉碎
成品
喷入挥发油，加入适量辅料加入淀粉适量，混匀
装入胶囊
（一）药材的分拣去杂及质量检收
处方中各药材，分别分拣去杂，黄杨木按《企业内控质量标准》检验;其余药材按《中国药典》20xx年一部检验，符合规定的药材备用。
（二）配料与掺混
将符合规定的药材按处方量配料，不同提取方法的药材分别掺混，备提取工艺使用。
（三）提取工艺研究
根据处方中各药材有效成份的理化性质，采用不同的提取方法。
黄杨木、丹参采用乙醇提取，细辛、土木香提取挥发油，射干、川芎、瓜蒌皮、茵陈采用水提取。
1.细辛、土木香挥发油提取工艺研究
将细辛25g、土木香37.5g加入1000ml烧瓶中，加水600ml加热回流，分别在0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时测定挥发油提取量，结果见下表：
表1
提取时间
0.5小时
1小时
1.5小时
2小时
3小时
挥发油量
0.4ml
0.6ml
0.6ml
0.6ml
0.6ml
由上述结果看出，回流提取1小时后挥发油量不再增加，故细辛、土木香挥发油提取工艺为细辛、土木香加约10倍量水提取1小时。
验证实验：
将细辛25g、土木香37.5g加入1000ml烧瓶中，加水600ml加热回流1小时，挥发油提取量分别为：
0.6ml、0.6ml。
由上述试验看出细辛、土木香加10倍量水，提取1小时时挥发油提取量最大，重现性良好。
2.射干、川芎、瓜蒌皮、茵陈、细辛、土木香提取工艺考察
取射干、川芎、瓜蒌皮、茵陈、细辛、土木香适当粉碎，按处方量配伍，制备正交试验工作样品，每正交试验工作样品重175g，其中射干25g、川芎37.5g、瓜蒌皮12.5g、茵陈37.5g、细辛25g、土木香37.5g。
表2、因素水平表L9（34）正交表头
试验号
因素
A加水量（倍）
B煎煮次数（次）
C煎煮时间（小时）
1
2
3
10
8
6
1
2
3
1
1.5
2
表3、正交试验设计表
试验号
因素
A加水量（倍）
B煎煮次数（次）
C煎煮时间（小时）
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
10
10
8
8
8
6
6
6
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
1.5
2
1.5
2
1
2
1
1.5
取每正交样品175g，按上述正交试验设计表设计加水量、煎煮次数、煎煮时间，分别煎煮提取，滤过，滤液合并，静置，取上清液浓缩成稠膏，置烘箱内干燥至恒重。
以干膏作为评价指标。
表4、正交试验结果分析表
试验号
因素
干膏重（g）
A
B
C
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
10
10
8
8
8
6
6
6
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
1.5
2
1.5
2
1
2
1
1.5
22.8
41.2
42.7
25.0
38.5
34.9
25.2
31.8
37.2
K1
106.7
73.0
89.5
K2
98.4
111.5
103.4
K3
94.2
114.8
106.4
k1
35.6
24.3
29.8
k2
32.8
37.2
34.5
k3
31.4
38.3
35.5
R
4.2
14.0
5.7
以干膏量为考察指标，由上表极差R值大小显示，各因素作用主次为B＞C＞A;以A1B3C3组合为佳。
由于提取三次与提取二次相差很小，加热2小时与加热1.5小时亦相差不大，为了节时省能，并考虑到实际生产因素，故确定药材加水煎煮二次，第一次加水10倍量煎煮2小时，第二次加水8倍量煎煮1.5小时。
验证实验：
按处方量配伍两份药材，每份药材为射干25g、川芎37.5g、瓜蒌皮12.5g、茵陈37.5g、细辛25g、土木香37.5g，分别于3000ml烧瓶中回流提取二次，第一次加水1750ml，回流提取2小时;第二次加水1400ml，回流提取1.5小时，滤过，滤液合并，静置，取上清液浓缩成稠膏，置烘箱内干燥至恒重，以干膏作为评价指标。
结果见下表：
表5
批次
投料量
干膏量（g）
出膏率
1
1750
42.5
24.3%
2
1750
42.7
24.4%
平均
1750
42.6
24.3%
由上表数据看出，射干、川芎、瓜蒌皮、茵陈、细辛、土木香加水煎煮二次，第一次加水10倍量煎煮2小时，第二次加水8倍量煎煮1.5小时，所得干膏量与正交试验结果吻合，重复性好。
说明工艺可行。
3.丹参、黄杨木提取工艺研究
由于丹参药材中既含有丹参酮等脂溶性成分，又含有丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸等水溶性成分；故拟采用选用95%乙醇作为第一次提取溶剂，用50%乙醇作为第二次提取溶剂，回收乙醇，药渣加水进行第三次提取。
黄杨木药材中主要含有黄杨星D等脂溶性有效成份，还含有部分水溶性有效成份，拟先选用95%乙醇提取，再用水提取。
由于丹参、黄杨木均是先用乙醇提取，再用水提取，为节约能源，降低生产成本，拟将丹参、黄杨木药材共同提取。
取丹参、黄杨木适当粉碎，按处方量配伍，制备正交试验工作样品，每正交试验工作样品重175g，其中黄杨木50g、丹参125g。
表6、因素水平表L9（33）正交表头
试验号
因素
A加95%乙醇量（倍）
B回流次数（次）
C回流时间（小时）
1
2
3
10
8
6
1
2
3
0.5
1
2
表7、正交试验设计表
试验号
因素
A（倍）
B（次）
C（小时）
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
10
10
8
8
8
6
6
6
1
2
3
1
2
3
1
2
3
0.5
1
2
1
2
0.5
2
0.5
1
取每正交样品175g，按上述正交试验设计表设计加乙醇量、回流次数、回流时间，分别提取，滤过（200目筛），滤液合并，静置，回收乙醇浓缩成稠膏，置真空干燥烘箱内干燥至恒重。
取干膏适量,研细,取约0.1g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加甲醇至近刻度，超声处理30分钟，放冷，加甲醇稀释至刻度，混匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
精密吸取20μl，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。
以干膏中含丹参酮ⅡA的总量为评价指标。
表8、正交试验数据表
正交号
干膏量（g）
丹参酮ⅡA含量（mg/g）
丹参酮ⅡA总量（mg）
1
4.9
18.57
90.99
2
12.4
7.74
95.98
3
14.5
8.28
120.06
4
8.5
10.35
87.98
5
9.1
11.64
105.92
6
12.1
7.02
84.94
7
10.4
9.42
97.97
8
10.9
6.98
76.08
9
9.4
8.12
76.33
表9、正交试验结果分析表
试验号
因素
丹参酮ⅡA（mg）
A（倍）
B（次）
C（小时）
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
10
10
8
8
8
6
6
6
1
2
3
1
2
3
1
2
3
0.5
1
2
1
2
0.5
2
0.5
1
90.9995.98
120.06
87.98
105.92
84.94
97.97
76.08
76.33
K1
307.03
276.94
252.01
K2
278.84
277.98
260.29
K3
250.38
281.33
323.95
k1
102.34
92.31
84.00
k2
92.95
92.66
86.76
k3
83.46
93.78
107.98
R
18.88
1.47
23.98
以干膏中含丹参酮ⅡA的量为考察指标，由上表极差R值大小显示，各因素作用主次为C＞A＞B;以A1B3C3组合为佳。
由于提取三次与提取二次及一次相差很小，为了节时省能，以及实际生产因素，故确定药材加95%乙醇10倍量回流提取2小时；考虑到其他有效成份的提取利用，第二次加50%的乙醇8倍量回流提取1小时，药渣加10倍量水再煎煮2小时。
故确定将药材提取工艺暂定为：
回流提取二次，第一次加95%乙醇10倍量回流提取2小时，第二次加50%乙醇8倍量回流提取1小时；药渣加10倍量水再煎煮2小时。
验证实验：
按处方量配伍两份药材，每份药材为黄杨木50g、丹参125g，分别于2500ml烧瓶中回流提取二次，第一次加95%乙醇1750ml，回流提取2小时;第二次加50%乙醇1500ml，回流提取1小时；合并两次回流提取液，滤过，滤液回收乙醇，药渣加水1750ml再煎煮2小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩成稠膏；干燥至恒重。
取干膏适量,研细,取约0.1g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加甲醇至近刻度，超声处理30分钟，放冷，加甲醇稀释至刻度，混匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
精密吸取20μl，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。
以干膏中含丹参酮ⅡA的总量为评价指标。
表10、正交验证实验数据表
批次
投料量（g）
干膏量（g）
出膏率
丹参酮ⅡA含量（mg/g）
丹参酮ⅡA总量（mg）
丹参酮ⅡA量（mg/粒）
1
175
23.4
13.3%
5.14
120.28
0.120
2
175
23.7
13.6%
5.07
120.16
0.120
由上表数据看出，验证实验与正交试验结果吻合，重复性好，工艺可行。
（四）成型工艺研究
1、胶囊剂工艺筛选
心无忧胶囊应符合心无忧胶囊质量标准（草案）和《中华人民共和国药典》20xx年版一部的规定，主要检测【鉴别】，【检查】（项目有水分、装量差异、崩解时限、微生物限度），【含量测定】等项目。
根据《药剂学》、《实用药物制剂技术》等教科书，及我公司生产胶囊剂的多年经验，拟选用淀粉、预胶化淀粉为稀释剂，与提取的两种稠膏混合，干燥，粉碎，喷入土木香和细辛的挥发油，混匀，装入胶囊，铝塑泡罩包装，即得。
（1）药粉的制备
A、按处方量的2倍投料、按上述工艺制备浸膏，两种稠膏混合后，称重（360g）均分为10等份，每2份为一组，分别摊在烘盘中，厚度约5mm,放至热风循环烘箱中，按下表干燥，粉碎成细粉。
表11
温度
干燥前稠膏色泽
干燥后干膏细粉色泽
细粉量
（g）
水分
丹参酮ⅡA量（mg/g）
丹参酮ⅡA总量（mg）
干燥时间
（小时）
60℃
棕黄色
淡棕黄色
12.3
2.8%
1.96
24.11
78
棕黄色
淡棕黄色
12.4
2.7%
1.97
24.43
78
70℃
棕黄色
淡棕黄色
12.4
2.8%
1.92
23.81
60
棕黄色
淡棕黄色
12.3
2.8%
1.92
23.62
60
80℃
棕黄色
淡棕黄色
12.4
2.8%
1.89
23.44
44
棕黄色
淡棕黄色
12.4
2.7%
1.90
23.56
44
90℃
棕黄色
淡棕褐色
12.3
2.7%
1.81
22.26
32
棕黄色
淡棕褐色
12.4
2.8%
1.80
22.32
32
100℃
棕黄色
淡棕褐色
12.3
2.7%
1.71
21.03
26
棕黄色
淡棕褐色
12.3
2.8%
1.72
21.16
26
由上表可知，浸膏中丹参酮ⅡA的含量随温度的升高而下降，细粉色泽加深。
为保证产品质量，温度控制在80℃以下，但干燥时间太长，无法工业化生产，结合我公司多年生产中药制剂的实际经验，拟采用浸膏与辅料混合后80℃以下共同干燥的方法。
B、按处方量投料、按上述工艺制备浸膏，两种稠膏混合后称重（约180g），加入适量淀粉，制成适宜软材，（经实验加入约100g淀粉，制备的软材较适宜，“手握成团，轻压即散”）。
均分为6等份，每2份为一组，分别摊在烘盘中，厚度约10mm,放至热风循环烘箱中，按下表干燥，粉碎成细粉。
表12
温度
干燥前稠膏色泽
干燥后干膏细粉色泽
干膏量（g）
水分
（%）
丹参酮ⅡA含量（mg/g）
丹参酮ⅡA总量（mg）
干燥时间
（小时）
60℃
棕黄色
淡棕黄色
27.7
2.4
0.75
20.78
9
棕黄色
淡棕黄色
27.8
2.3
0.74.
20.57
9
70℃
棕黄色
淡棕黄色
27.7
2.3
0.73
20.22
7
棕黄色
淡棕黄色
27.8.
2.2
0.73
20.29
7
80℃
棕黄色
淡棕黄色
27.7
2.3
0.72
19.94
6
棕黄色
淡棕黄色
27.8
2.2
0.71
19.74
6
由上表可知，干膏总量为166.5g，丹参酮ⅡA总量为121.54mg（计0.122mg/粒），浸膏与辅料混合后80℃以下共同干燥的方法能够保证药品质量，考虑到生产劳效、能耗等因素，决定采用浸膏与辅料混合后80℃共同干燥的方法。
（2）填充试验
结合我公司多年生产胶囊的实际经验，本品拟采用稠膏干燥后粉碎成细粉加入适量辅料，喷入挥发油，装入胶囊的方法。
由于淀粉和预胶化淀粉的吸湿性相似，25℃及相对湿度65%时，平衡吸湿量为13%，为增加药物的稳定性和粉末的流动性，填充胶囊时多选用干预胶化淀粉、干淀粉（干淀粉或干预胶化淀粉的制备方法：
称取淀粉或预胶化淀粉100Kg，置GFG-120型沸腾干燥机中，控制进风温度100±5℃、出风温度40±5℃，烘干30min,控制水分≤6.0%）。
药粉的制备：
按处方量投料、按上述工艺制备浸膏，两种稠膏混合后加与一倍量的淀粉共同干燥后粉碎，得细粉160g（测丹参酮ⅡA总量为120.14mg，每粒应含丹参按丹参酮ⅡA（C19H18O3）为0.120mg），将挥发油0.6ml喷入药粉混合均匀，密封4小时；然后分为四等份（250粒/份），按下表进行填充实验。
表13、填充实验
处方
（1）
处方
（2）
处方（3）
处方（4）
称取药粉40g、干淀粉5g、干预胶化淀粉5g、过80目筛网，混合均匀
称取药粉40g、干淀粉5g、干预胶化淀粉5g、硬脂酸镁0.2g过80目筛网，混合均匀
称取药粉40g、干淀粉2.5g、干预胶化淀粉7.5g、硬脂酸镁0.2g过80目筛网，混合均匀
称取药粉40g、干淀粉7.5g、干预胶化淀粉2.5g、硬脂酸镁0.2g过80目筛网，混合均匀
表14、填充实验结果表
装量差异
含量
备注
处方
（1）
0.1641g、0.1613g、0.1648g、0.1561g、0.1613g、0.1793g、0.1615g、0.1556g、0.1798g、0.1439g
平均：
0.1627g
上限：
0.1790g下限：
0.1464g
每粒含丹参按丹参
酮ⅡA（C19H18O3）计，
为0.098mg
流动性差
装量差异不符合规定
崩解时限符合规定
含量低于处方量
处方
（2）
0.1802g、0.1823g、0.1753g、0.1892g、0.1756g、0.1829g、0.1757g、0.1881g、0.1802g、0.1832g
平均：
0.1813g
上限：
0.1994g下限：
0.1632g
每粒含丹参按丹参
酮ⅡA（C19H18O3）计，
为0.108mg
流动性较好，
装量差异符合规定
崩解时限符合规定
含量低于处方量
处方（3）
0.2036g、0.1959g、0.1955g、0.2063g、
0.2109g、0.2058g、0.1997g、0.1996g、
0.2097g、0.2083g
平均：
0.2035g
上限：
0.2239g下限：
0.1832g
每粒含丹参按丹参
酮ⅡA（C19H18O3）计，
为0.121mg
流动性好，
装量差异符合规定
崩解时限符合规定
含量与处方量相当
处方（4）
0.1793g、0.1944g、0.1798g、0.1824g、0.1902g、0.1554g、0.1573g、0.1782g、
0.1936g、0.1581g
平均：
0.1769g
上限：
0.1946g下限：
0.1592g
每粒含丹参按丹参
酮ⅡA（C19H18O3）计，
为0.105mg
流动性差，
装量差异不符合规定
崩解时限符合规定
含量低于处方量
填充实验结果表明：
处方1、4，细粉的流动性均较差，装量差异均不符合规定，且丹参酮ⅡA的含量均低于处方量（0.120mg/粒），不予采用；处方2细粉的流动性较好，装量差异符合规定，但丹参酮ⅡA的含量为0.108mg/粒，略低于处方量（0.120mg/粒），为保证产品质量，不予采用；处方3细粉的流动性好，装量差异符合规定，丹参酮ⅡA的含量为0.121mg/粒，与处方量（0.120mg/粒）相当，予以采用。
验证试验：
取药粉制备B实验所得的细粉160g（丹参酮ⅡA计0.122mg/粒），喷入挥发油0.6ml混合均匀，密封4小时；然后分成两份，每份细粉80g。
按以下处方进行填充试验:
细粉80.0g
干淀粉5.0g
干预胶化淀粉15.0g
硬脂酸镁0.4g
制成500粒
表15、填充验证实验结果表
批次
装量差异
含量
备注
1
0.2058g、0.2102g、0.2062g、0.2017g、0.2094g、0.2093g、0.1991g、0.2038g、0.2042g、0.1965g
平均：
0.2046g
上限：
0.2251g下限：
0.1841g
每粒含丹参按丹参
酮ⅡA（C19H18O3）计，
为0.123mg
流动较好，
装量差异符合规定
崩解时限符合规定
含量与处方量相当
2
0.2034g、0.2023g、0.2056g、0.1982g、0.2046g、0.2002g、0.2050g、0.2126g、0.1992g、0.2091g
平均：
0.2040g
上限：
0.2244g下限：
0.1836g
每粒含丹参按丹参
酮ⅡA（C19H18O3）计，
为0.122mg
流动性较好，
装量差异符合规定
崩解时限符合规定
含量与处方量相当
由上表可以看出，细粉的流动性较好，装量差异符合规定，丹参酮ⅡA的含量与处方量（0.122mg/粒）相当，重复性也较好，说明该处方该工艺可行。
心无忧胶囊的规格暂定为:
每粒装0.2g，每粒含丹参按丹参酮ⅡA（C19H18O3）计，应不低于0.10mg。
2、处方
药物细粉约160.0g
挥发油约0.6ml
干淀粉10.0g
干预胶化淀粉30.0g
硬脂酸镁0.8g
制成1000粒
3、工艺规程:
（1）、称取预胶化淀粉100Kg，置GFG-120型沸腾干燥机中，控制进风温度100±5℃、出风温度30±5℃，烘干30min，控制干淀粉的水分≤6.0%。
得干预胶化淀粉。
（2）、称取淀粉100Kg，置GFG-120型沸腾干燥机中，控制进风温度100±5℃、出风温度30±5℃，烘干30min，控制干淀粉的水分≤6.0%,得干淀粉。
（3）、药粉、干预胶化淀粉、干淀粉、硬脂酸镁分别过80目筛网。
（4）、称取药粉，喷入挥发油混匀，密封4小时。
（5）、按处方量，将上述药粉与干预胶化淀粉、干淀粉、硬脂酸镁混合均匀。
（6）、半成品检验后，用NCJ-800型全自动胶囊填充机将药粉分装至3号空心胶囊，控制
装量为0.2g±5%。
（7）、铝塑泡罩包装即得。
由以上试验可总结本品制法为：
以上八味，黄杨木粉碎成粗粉，丹参切片，混合加热回流提取二次，第一次用10倍量乙醇加热回流2小时，第二次用8倍量50%乙醇加热回流1小时，合并两次回流提取液，滤过，滤液回收乙醇，药渣加10倍量水煎煮2小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩成稠膏；土木香、细辛提取挥发油，药渣与其余射干等四味加10倍量水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩成1.35的稠膏；将以上两种稠膏混匀，加入适量辅料混匀干燥，粉碎，喷入土木香和细辛的挥发油，加入适量辅料，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
（六）经三批中试生产考核工艺稳定性
取处方十倍量药材，在中试设备上试验，考核工艺稳定性，三批数据表明，工艺稳定，具可重复性。
根据中试制成品量，确定本品每处方量制成1000粒。
表16、三批中试产品工艺数据表
项目批号
xx0215
xx0216
xx0217
药材总量（g）
3500
3500
35
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