造血干细胞移植.docx

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造血干细胞移植

造血干细胞移植

Hematopoieticstemcelltransplantation

马骁孙爱宁陈峰王荧

（苏州大学附属第一医院）

【适应症及预处理】

一、恶性血液病

（一）急性白血病

1、急性髓细胞白血病

（1）适应症（异基因移植）

1第一次缓解期患者：

ⅰ.标准“3+7”诱导化疗不敏感的患者；

ⅱ.细胞遗传学预后良好组患者：

存在c-kit突变、巩固化疗期间MRD不降反升的患者；

ⅲ.细胞遗传学预后中等组患者；

ⅳ.细胞遗传学预后不良组患者；

2第二次及以上缓解期患者；

3难治性AML患者：

标准“3+7”诱导方案2疗程不缓解；含高剂量Ara-C的诱导方案无效；诱导缓解后早期（小于12个月）复发，再诱导无效；

4复发状态患者：

移植前尽可能行再诱导化疗以力求缓解或减低肿瘤负荷；

（2）适应症（自体移植）

可用于化疗敏感的预后良好组患者，以及因各种原因无法实施异基因移植的非预后良好组患者。

（3）预处理

通常情况下，首选清髓性移植，而年龄＞50岁或有较严重合并症的患者应选择减低剂量预处理（RIC）作为预处理方式。

清髓性预处理各单位结合自身实际情况，以选择TBI/CY或Bu/CY方案为主。

有条件、有适应症的可以联合使用单抗。

（4）APL的HSCT

自身移植适应症：

第二次缓解期并能获得基因水平缓解的患者；

异体移植适应症：

常规治疗不能获得持续基因水平缓解的患者。

（5）老年患者的HSCT

鉴于老年AML患者化疗的长期生存率不高，所有年龄小于70岁的老年AML患者都有异基因移植的适应症。

取得完全缓解的患者首选RIC移植以降低治疗相关死亡率。

2、急性淋巴细胞白血病

（1）适应症（异基因移植）

1具有以下不良预后因素的CRI患者：

ⅰ.成年人；

ⅱ.初诊高白（B系＞3.0×109/L，T系＞10.0×109/L）；

ⅲ.具有不良预后的细胞遗传学变化，如t（9;22）、t（4;11）、t（1;19）、复杂染色体等；

ⅳ.有髓外病变；

ⅴ.标准诱导治疗5周以上才获缓解；

ⅵ.巩固治疗期间MRD持续不降者。

2CR2或难治/复发患者。

（2）适应症（自体移植）

目前疗效仍存在争议。

可用于无不良预后因素的CR1患者，以及由于各种原因无法实施异基因移植的非预后良好组患者。

（3）预处理

通常情况下，患者应选择清髓性移植，有条件的单位首选TBI/CY方案；有适应症、有条件的宜联合使用单抗。

（4）CNS白血病的防御

患者需在移植前（移植前30天内）和移植后第1月至第6月，每月腰穿鞘注化疗药物一次。

（5）儿童患者的HSCT

鉴于儿童ALL预后显著优于成人，应严格掌握儿童ALL患者的移植适应症。

（二）慢性白血病

1、慢性髓细胞白血病

CML患者除非参加特定临床试验，否则不推荐行自体干细胞移植。

异体移植适应症：

①非第一次慢性期的患者；②第一次慢性期，因各种原因病人强烈要求行移植；③第一次慢性期，但存在酪氨酸激酶抑制剂耐药的患者。

2、慢性淋巴细胞白血病

CLL患者除非参加特定临床试验，否则不推荐行自体干细胞移植。

因绝大多数CLL患者为老年病人，RIC的异基因移植是主要的移植方式。

除难治/复发患者外，高危患者：

ZAP70（+）、CD38（+）、有11q22-或17p13-染色体改变的患者也应考虑异基因移植治疗。

（三）骨髓增生异常综合征（MDS）

MDS患者除非参加特定临床试验，否则不推荐行自体干细胞移植。

所有年龄小于70岁的MDS患者如无禁忌均宜行异基因移植。

MDS预后国际评分标准的中危、高危组患者建议尽早进行移植；低危组的移植时机尚无确定概念。

干细胞来源首选骨髓，其次外周血干细胞和脐血。

预处理应根据具体病情采用传统清髓性方案或RIC方案。

（四）恶性淋巴瘤

1、适应症（自体移植）

（1）复发的中度或高度恶性NHL，1年内复发的HL；

（2）难以达到CR、发生耐药的NHL和HL；

（3）具有明显不良预后因素的患者；

（4）进展较快、常规化疗不理想的低度恶性NHL。

2、适应症（异基因移植）

（1）自体移植后仍复发的NHL和HL；

（2）部分高度恶性NHL。

3、预处理

常用含有CTX、VP-16、BCNU、Ara-C、TBI的预处理方案，如BEAM、Cy-TBI、BEAC等，但是治疗剂量可以酌情适当调整。

有条件、有适应症的宜联合使用单抗，如抗CD20单抗等。

4、移植后复发和维持治疗

自体移植后复发的患者可予异基因移植；仍复发可酌情选用免疫治疗、再次移植、姑息治疗或临床试验。

移植后应用以免疫治疗为主的维持治疗可能有益。

（五）多发性骨髓瘤

1、适应症

所有年龄小于70岁的MM患者如无禁忌均宜行自体移植或异基因移植。

2、其他建议

MM发生早期宜化疗，争取CR或VGPR，序贯以含有马法兰的预处理的自体移植/异基因移植，并以沙利度胺/雷那度胺为主的维持治疗有利于改善预后。

移植的时机目前更倾向于化疗达CR后早期进行，这样做对化疗达不到CR的患者也是有利的。

如果行自体移植，建议在化疗4个疗程以内采集储备好干细胞。

（六）、实体瘤及其他

实体瘤患者除非参加特定临床试验，否则一般不推荐行异基因移植。

1、适应症（自体移植）

（1）对放化疗敏感的恶性肿瘤，如乳腺癌、神经母细胞瘤、睾丸癌、卵巢癌、脑瘤等等；

（2）已经获得缓解，但预期常规化疗不易使患者长期存活的恶性肿瘤；

（3）常规治疗未缓解，强烈治疗有缓解可能的恶性肿瘤，可同时配合其他治疗；

（4）全身状况可以耐受强烈治疗，患者依从性好。

2、其他建议

不同的肿瘤酌情使用不同的预处理化疗方案，或者应用化疗联合TBI。

不同干细胞来源的移植差别不显著。

其他并发症的处理参考血液病的造血干细胞移植治疗。

3、其他如：

各种骨髓增殖性疾病等，建议常规治疗效果不理想的高危组患者或疾病进展期、终末期患者行造血干细胞移植治疗。

应严格掌握这类患者的移植适应症。

二、非恶性血液病

（一）移植适应症及时机

1、再生障碍性贫血（AA）

（1）重型再生障碍性贫血（SAA）；或非重型再障，但为输血依赖者；

（2）经ATG为主的强化免疫抑制治疗（IST）无效者；

（3）有HLA相合同胞供体或无关供体；

（4）年龄＜40岁；

（5）无移植禁忌症。

SAA患者如有HLA相合同胞供体，同胞异基因移植可做为一线治疗；如无HLA相合同胞供体，可在IST失败时再选择HLA相合无关供体移植或脐血移植。

2、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）

常规治疗无效，为输血依赖性者；年龄＜40岁，在HLA相合同胞通体或无关供体；无移植禁忌症者。

3、先天性再生障碍性贫血（范可尼贫血，FanconiAnemia）

输血依赖者，年龄≤16岁，有HLA相合的正常同胞供体或无关供体，无移植禁忌症。

4、珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血、海洋性贫血）

输血依赖者，年龄≤16岁，有HLA相合的正常同胞供体或无关供体，无移植禁忌症。

5、异常血红蛋白病

输血依赖者，年龄≤16岁，有HLA相合的正常同胞供体或无关供体，无移植禁忌症。

6、先天性免疫缺陷病

严重联合免疫缺陷病（SCID），Wiskott-Aldrich综合征等；有HLA相合的正常同胞供体或无关供体，无移植禁忌症。

7、代谢产物贮积性疾病

高雪氏病：

有HLA相合的正常同胞供体或无关供体，无移植禁忌症。

8、溶酶体病

Lasch-Nyhan综合征：

有HLA相合的正常同胞供体或无关供体，无移植禁忌症。

（二）预处理

1、AA

推荐应用以氟达拉滨/CTX为主的RIC预处理或经典的BU/CY预处理。

其它预处理方案（EBMT推荐）：

CY方案；CY/ATG方案。

2、Fanconi贫血

推荐应用经典的BU/CY联合氟达拉滨的预处理。

3、地中海贫血

推荐应用经典的BU/CY预处理。

（三）造血干细胞来源及数量

1、AA：

HLA相合同胞供体首选骨髓，次选动员的外周血干细胞，回输CD34+细胞数应＞2×106/kg（受者体重）；HLA相合无关供体如有条件，亦应首选骨髓，次选外周血干细胞，回输CD34+细胞数应＞3×106/kg（受者体重）；单份脐带血如为HLA5-6/6相合，且有核细胞总数（TNC）＞4.0×107/kg（受者体重），也可选用。

2、其它：

可参考AA。

【常见并发症】

一、移植物抗宿主病

（一）急性GVHD

1、临床表现

（1）皮肤：

皮肤最早和最常累及。

表现为手掌和脚掌的斑丘疹，是aGVHD发生的标志，伴有搔痒和/或疼痛，然后皮疹范围扩大，可以累及全身。

严重者皮肤显著充血，类似阳光灼伤样改变，皮肤疼痛，甚至表皮坏死、皮肤剥脱和水疱形成，严重者发生皮肤广泛大泡性表皮松解坏死。

也有小部分患者皮疹面积小，不进展加重，无需治疗可自行消退。

（2）肝脏：

主要是肝胆管系统，常见为胆汁淤积性肝病，伴有或不伴有黄疸，转氨酶的升高是非特异性改变。

由aGVHD引起的肝功能衰竭和肝性脑病少见，由于aGVHD时小肠粘膜蛋白渗漏和负氮平衡，可出现低蛋白血症。

肝脏活检显示肝胆管损害，是aGVHD的特征性改变。

（3）胃肠道：

肠道aGVHD常在皮肤aGVHD出现后一至数周内发生，最常见的表现为腹泻，常为墨绿色水样便，严重者为血水样便，伴腹部痉挛性疼痛、恶心、呕吐、厌食，严重者可累及整个消化道。

小肠远端和结肠的aGVHD症状包括大量腹泻、肠道出血、腹部痉挛性疼痛和肠梗阻，腹泻外观为黄绿色水性粘液与脱落的细胞混和，口服止泻剂无效。

钡餐检查可见粘膜下层水肿，排空加速，结肠袋皱襞消失。

（4）眼部：

眼睛受损可发生在移植后50天内，包括畏光、结膜出血、伪膜形成和兔眼。

2、诊断、鉴别诊断和分级

（1）皮疹：

要排除药物性皮疹和病毒感染，C反应蛋白、病毒学检查和皮肤活检有助于鉴别。

皮肤aGVHDC反应蛋白低，皮肤基底细胞空泡形成，表皮细胞单个细胞坏死等，典型的皮疹分布及表现即可确诊。

对于可疑药物过敏者停药期间皮疹无减轻，病毒检查阴性者，支持aGVHD的诊断，但也有部分aGVHD并发病毒感染。

（2）腹痛、腹泻、恶心：

药物毒副作用、病毒感染和GVHD都可以引起，需做消化道内窥镜检查以及病毒检查。

（3）黄疸、肝酶增高：

可见于药物、溶血、病毒性肝炎、VOD及GVHD。

肝脏活检见单个细胞坏死、肝细胞/肝内胆管损害并存，提示GVHD。

如有肝肿大，肝脏丰盈度、柔韧度增加，谷草转氨酶、谷丙转氨酶增高，肝活检时血液外渗，腹水则支持VOD。

肝脏的aGVHD的临床诊断是比较困难的，肝脏活检显示肝胆管损害，是aGVHD的特征性改变。

肝脏的aGVHD需要与下列疾病鉴别：

肝静脉阻塞病（VOD）、感染以及药物毒性。

由于环孢素A所导致的肝脏毒性可引起孤立性高胆红素血症，药物调整后症状可改善。

aGVHD的严重度分级是以器官受累类型和临床征象确定的。

推荐采用西雅图Glucksberg分级系统或国际骨髓抑制登记处（IBMTR）的积分法。

3、预防

尽量选用HLA相匹配的供者；

移植物的体外处理，如去T细胞移植；

移植前后采用免疫抑制剂，如经典的CsA联合短程MTX；

无菌环境的保护合适的预处理以减轻粘膜屏障的破坏等。

4、治疗

一线治疗：

甲基强的松龙是aGVHD治疗的首选药物，剂量为2mg/kg/d，联合CsA，治疗2周，有效后逐渐减量。

aGVHD对一线治疗的反应对预后的判断具有重要的意义。

治疗失败包括：

3天后疾病进展；治疗7天病情无改善；治疗14天无完全反应。

二线治疗：

包括联合他克莫司，替换CsA、MMF；高剂量的甲基强的松龙，5~20mg/kg；单克隆抗体，如OKT3，抗IL-2受体、抗TNF-α；ATG；西罗莫司等。

然而没有一种方案是持续有效的。

支持治疗：

胃肠道的准备，胃肠外高营养，补充肠道丢失的水分，疼痛的控制，感染的预防。

（二）慢性GVHD

1、临床表现和诊断：

（1）皮肤：

通常首先表现为苔藓样变，分布范围也没有规律性可循。

后期患者多有硬皮病样变和皮肤色素异常。

由真皮层纤维化所致的硬皮病样变既可以是局限的，也可以是广泛的，如累及关节，则会导致活动障碍。

（2）口腔：

口腔干燥是最初的表现，患者对辛辣和酸性的食物感觉过敏，部分病人有疼痛感。

患者因口腔自洁能力下降，容易伴发龋齿和病毒、真菌感染。

口腔病变是cGVHD的有力证据，但仍然需要病理检查以和单纯感染、TBI术后口腔干燥等其它病因相互鉴别。

（3）肝脏：

肝脏cGVHD主要表现为胆汁淤积，患者胆红素和碱性磷酸酶增高。

单纯由cGVHD导致肝功能衰竭很少见。

同时高胆红素血症的严重程度与临床转归并无密切关联。

拟诊孤立性肝脏cGVHD的患者应行肝穿刺检查，以与病毒性、药物性肝损鉴别。

（4）眼睛：

眼部病变包括角膜结膜炎和眼球干燥症，严重的病例会发生角膜溃疡，最终失明。

临床症状主要有激惹、畏光和灼痛。

Schirmer试验和角膜荧光显微镜检查是最常用的诊断方法。

2、分型

常用的cGVHD临床分型犯法是：

①根据病史特点将cGVHD分为进展型（直接由aGVHD转化而来）、静止型（起病时aGVHD已缓解）和原发型（无aGVHD病史）。

②根据病变的广泛程度将cGVHD分为局限型和广泛型。

3、预防

选择合适供体和移植物；预防aGVHD；其它，如延长免疫抑制剂，如CsA的服用时间、移植胸腺组织、补充免疫球蛋白、口服反应停以及对亚临床型cGVHD的早期干预治疗，但都不能达到在不影响长期生存率的前提下减少cGVHD发生率的目的。

4、治疗

亚临床型和局限型cGVHD通常不需要治疗，或仅需给予局部对症治疗措施。

广泛型cGVHD无自发改善的可能，需要系统性治疗。

CsA联合强的松是最常用的一线药物。

起始剂量为强的松1mg/kg/d，CsA10mg/kg/d，其中CsA用量尚需根据肾功能及血药浓度调整。

对以激素为主的一线治疗耐药，则需二线治疗方案。

常用的药物和方法：

普乐可复、霉酚酸酯、沙利度胺、雷帕霉素、单克隆抗体、体外光照疗法等等。

二、肝静脉闭塞症（VOD）

（一）临床表现

通常表现为黄疸、肝区肿痛、体重增加、腹水等，严重时可出现多器官的功能衰竭，典型病例的发病时间是在预处理后的第一个月内（也有迟发病例）。

（二）诊断标准

诊断更多地依靠临床表现。

HSCT后早期出现黄疸、肝脏肿大/肝区疼痛、腹水和体重增加组成的四联综合征，即可诊断VOD。

推荐诊断标准：

HSCT后最初30天内出现二项以上下列表现：

①胆红素＞2mg/dL；②右上腹肝脏肿大或肝区疼痛；③腹水；④体重增加（＞2%基础体重）。

（三）预防和治疗

1、肝素：

100U/kg·d，持续静脉滴注直至移植后30天。

2、前列腺素E1（PGE1）：

0.3μg/kg·h，持续静脉滴注直至移植后30天。

3、去纤苷：

20mg~40mg/kg·d，分4次静脉滴注，直至移植后30天。

推荐1或1、2联合预防VOD；推荐3治疗重症VOD。

其他如tPA、ATⅢ、熊去氧胆酸等药物治疗疗效不确切。

三、出血性膀胱炎（HC）

（一）临床表现

从轻微血尿、尿频、尿急、尿痛到无法控制的大量血尿、尿道阻塞，甚至急性肾功能衰竭。

根据血尿的程度和是否出现并发症分为Ⅰ~Ⅳ度：

0度无血尿，无并发症

1度镜下血尿，无并发症

2度肉眼血尿，无并发症

3度肉眼血尿，有血凝块

4度大量肉眼血尿，需要措施处理血凝块

（二）诊断和鉴别诊断

HC的诊断主要依赖于患者的临床症状，在除外因妇科原因、弥散性血管内凝血、多脏器功能衰竭或败血症等全身原因导致的泌尿系出血后，如患者在移植过程中出现持续性镜下或肉眼血尿，即可诊断为HC，同时患者往往伴有程度不等的以尿频、尿急、尿痛或排尿困难为主要表现的尿路刺激症，病情严重者可出现尿道阻塞甚至急性肾功能衰竭的表现。

同时，在诊断过程中必须与以下情况加以鉴别：

①由细菌所致的泌尿系感染，尿常规检查中出现较多的白细胞或白细胞管型和多次中段尿细菌培养阳性是主要的诊断和鉴别手段，敏感的抗菌治疗多可凑效。

②泌尿系结石或肿瘤所导致的血尿，往往须采用B超、膀胱肾盂造影、膀胱镜等检查加以区别，并且只有通过外科手术治疗才能使血尿消失。

（三）预防和治疗

1、预防：

大剂量补液和强迫利尿；2-硫基乙基磺酸钠（Mesna）；预防感染和预防GVHD。

2、治疗

急性HC具有自限性，经补液、利尿、碱化尿液和应用Mesna等措施，大部分在几天内即可治愈。

迟发性HC需立即综合治疗。

包括：

抗病毒治疗，常用的药物有阿糖腺苷、利巴韦林、更昔洛韦和西多福韦等；酌情采取膀胱灌注治疗或栓塞治疗或高压氧治疗或手术等。

与GVHD相关的HC可予以经验性抗GVHD治疗。

四、移植后复发治疗和其他并发症的处理

根据患者的个体情况选择挽救化疗方案，力求再次缓解或减低肿瘤负荷，并在此基础上行供体淋巴细胞输注。

如果有合适的其他供体，可以考虑进行减低预处理强度的二次移植。

其他如感染等并发症的处理对移植成功至关重要，宜参照有关诊疗常规结合具体病情进行相应处理。