肿瘤的生物学基础特征下一代林博翻译.docx

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肿瘤的生物学基础特征下一代林博翻译

肿瘤的生物学特征-下一代

作者及通讯地址：

DouglasHanahan1,2,*andRobertA.Weinberg3,*

1TheSwissInstituteforExperimentalCancerResearch（ISREC）,SchoolofLifeSciences,EPFL,LausanneCH-1015,Switzerland

2TheDepartmentofBiochemistry&Biophysics,UCSF,SanFrancisco,CA94158,USA

3WhiteheadInstituteforBiomedicalResearch,Ludwig/MITCenterforMolecularOncology,andMITDepartmentofBiology,Cambridge,

MA02142,USA

*Correspondence:

dh@epfl.ch（D.H.）,weinberg@wi.mit.edu（R.A.W.）

DOI10.1016/j.cell.2011.02.013

另：

Weinberg因对致癌基因ras的研究荣获过诺贝尔医学奖

西安万隆制药市场部林博译

另：

请大家将来在PPT中或产品资料汇编中使用该文章时，顺便把译者名字标上

肿瘤的六大生物学特征是人体肿瘤在一步步发展的过程中获得的。

这些基础特征构成了我们系统性理解肿瘤--这种复杂的新生冗余物的基础逻辑框架。

这些基础特征包括：

持续不断的增殖信号；躲避生长抑制；抵抗细胞死亡；永不停止的复制能力；引发血管新生的能力；侵袭与转移的能力。

跟这些特征密切相关的还有基因组的不稳定，基因组的不稳定导致了基因的多样性从而加速了这六大特征的获得。

炎症也对其中的多个特征的产生有促进作用。

上个十年新的概念性进展包含很有潜力的新兴两大特征：

异常途径的能量代谢和避免免疫摧毁。

另外，对肿瘤细胞来说，肿瘤还从另外一个维度展现了它的复杂性：

通过招募表面上看起来正常的细胞，参与构建肿瘤微环境，来帮助形成肿瘤的这些基础特征。

增强对这些特征的认知将更好的使我们在抗击肿瘤的斗争中发展出新的抗肿瘤手段。

简介

我们假设肿瘤的六大细胞生物学特征为我们通过逻辑思考，更好地认识肿瘤的多样性提供了一个组织原则框架（HanahanandWeinberg,2000）。

我们的讨论含蓄地指出，正常的细胞逐步转入恶变的状态，它们成功的获得了这些肿瘤基础特征，肿瘤发病的多步骤进程可以被这样合理的解释：

初期的肿瘤细胞获得了这些肿瘤的六大生物学特征，使它们最终演变成肿瘤并且实现了恶变。

我们注意到肿瘤绝不仅仅是一座增殖的癌细胞构成的孤岛。

相反，它们是由多种清晰而明确的细胞类型相互协作统一构建的整体。

我们认为，肿瘤招募了构建肿瘤基质的正常细胞，在肿瘤产生的过程中这些细胞是积极的参与者而不是消极的旁观者。

这些基质细胞对于我们总结、发展肿瘤细胞生理学特征具有相当的贡献。

在过去的十年中，这一理解被加强和拓展了，并且揭示了肿瘤生物学不能被简单地理解为仅仅枚举肿瘤细胞的特点，而是应该包含肿瘤微环境对肿瘤产生的贡献。

在本文上一版付梓之后，对于肿瘤研究的巨大进展的过程中，新的结论澄清和修改了原有的对肿瘤细胞生物学特征的陈述。

另外还有一些实验提出了问题，细化了一些机制的概念，这在我们上一版本中是没有整体性阐述的。

受这些学术进展的推动，我们现在修订了旧有的对肿瘤生物学特征的描述。

我们认为，新的描述可以涵盖肿瘤招募的基质细胞对肿瘤生物学的功能性影响和贡献。

肿瘤生物学特征的概念性进展

肿瘤的六大特征（正是这些独特的、辅助性的能力使肿瘤细胞实现了生长、转移、传播）提供了一个理解肿瘤细胞生物学坚实基础（图一：

参见可下载版本中有关于此的信息）。

在这个述评的第一部分，我们概括了每种基本特征的本质，就像我们在2000年那一版本中所做的一样；紧接着，出于理解它们机制的目的，我们选了一些过去的十年中概念性的进展插图（小标题用斜体字来注明）。

接下来的部分，我们强调了过去十年中在概念方面的新进展，暨对取得这六种肿瘤特征至关重要的两种新的特性，这是两种新出现的肿瘤生物学特征。

肿瘤与肿瘤微环境之间的运行规则和信号交互交流对肿瘤的表型尤其重要。

我们最后讨论医学前沿应用这些概念所取得的治疗进展。

可以说肿瘤细胞最基础的特征一定包含它们能够持久的提供肿瘤增殖信号的能力。

正常的组织小心翼翼的控制着产生以及削减促进生长的那些信号，因为这些信号下达进入生长-分化的细胞周期的指令，从而保证了细胞数量的动态平衡从而维持正常的组织结构及功能。

肿瘤细胞生长因子信号紊乱不受控制，从而变成了它们自己命运的主宰。

这种以生长因子为主的启动信号的传递通常是依靠与细胞表面的受体相结合的方式进行，这种受体最典型的就是细胞内的酪氨酸激酶区域。

后者继续通过细胞内的信号通道调整细胞在细胞生长周期中的进程，通常是决定了细胞的生长（这里只尺寸的变大），通常这些信号还可以影响细胞的其他细胞生物学特征，如细胞的生存和能量代谢。

值得强调的是，10年之前我们对正常的组织内正在运行的增值信号究竟有哪些，其源头在何处知之甚少，直到今天依然如此。

进一步的，我们对细胞是如何让控制释放有丝分裂信号的机制仍然知之甚少。

我们知道这一机制非常复杂，人体组织通过传输旁分泌的生长因子信号，调节细胞的生长时间进程及排列的位置，从而决定了细胞的数量及空间排列方式；这种旁分泌的信号机制很难通过实验来追踪监测。

另外生长因子的生物利用度被周边细胞的空间位置及细胞基质所阻隔影响，而且一个由蛋白酶、硫酸酯酶、其他酶构成的网络系统决定了这些信号的释放和激活，很明显这是一种高度特异化、有针对性的方式。

相对而言，肿瘤细胞的有丝分裂信号比较好理解（LemmonandSchlessinger,2010;Witschetal.,2010;HynesandMacDonald,2009;Perona,2006）。

肿瘤细胞可以通过多种途径获得持续发射增值信号的能力：

它们自己产生生长因子配体，与自己表达的生长因子受体相结合，自分泌增值信号促进持续增殖的进行；也可以发送信号给肿瘤相关基质的正常细胞，作为应答，这些细胞为肿瘤的生长供应各种各样的生长因子（Chengetal.,2008;Bhowmicketal.,

2004）。

受体信号水平可以通过肿瘤细胞表面提升受体蛋白的表达水平得到放大，因为这样，即使配体的量是限定的，因为受体对这种信号有高度敏感性，受体信号水平仍然可以放大。

受体发生分子结构的改变，从而不依赖配体可以独立产生生长因子信号，也可以达到同样的结果。

不依赖生长因子激活增值信号也可能通过受体下游信号通道的激活达成，这种方式就不需要配体激活受体来介导。

鉴于有一些受体被配体激活后，激活了下游的信号途径，这种信号通路是通过级联反应激活的，举个例子，RAS信号通路的转导就是这样，当然这仅仅是被一个激活的受体发送出信号指令的亚类。

体细胞突变激活了附属的下游信号通道

高通量的癌细胞基因组测序分析表明，体细胞突变在特定的肿瘤类型里可以预测：

生长因子受体激活后引发的信号通路的激活。

我们现在已经知道40%左右的黑色素瘤包含着某些激活的变异，这些变异影响了B-RAF蛋白的结构，导致了通过RAF蛋白中介的有丝分裂激活性蛋白激酶（MAP）信号通道被激活（（DaviesandSamuels，2010）。

与之相似，PI3K催化亚基的亚型变异在一些列的肿瘤里被发现，这样就激活了PI3K-AKt/PKB信号通道（JiangandLiu,2009;YuanandCantley,2008）。

我们现在还没搞清楚肿瘤细胞信号通路异常激活时，到底上游（受体）占优势还是下游（转导器）占优势。

同样，我们也没搞清楚生长因子受体被激活后对下游信号通路的交叉影响。

负反馈信号的中断会削弱对增殖信号的控制

近来的研究发现负反馈信号回路可以摧毁各类信号，这样的话，它对维持细胞内的各种信号通路的稳态具有重大作用（WertzandDixit,2010;CabritaandChristofori,2008;Amitetal.,2007;Mosessonetal.,2008）。

缺乏这些负反馈机制，增值信号就会放大。

举个典型例子：

RAS癌蛋白无法激活RAS信号通路；相反，癌基因变异影响了RAS基因从而削弱了RASGTP酶的活性，而这种酶作为一种负反馈机制保证了活化的信号迅速地被灭活。

类似的负反馈机制在增值信号的回路内多个节点存在。

一个典型的例子就是PTEN磷酸酯酶。

它对抗PI3K，降低了它的产物磷脂酰肌醇（3,4,5）三磷酸肌醇（PIP3）的量。

在实验模型中，如果PTEN磷酸酯酶因变异失去了功能，就会导致PI3K信号放大，从而有助于肿瘤的形成。

在人体肿瘤中，我们经常可以发现因启动子甲基化所导致的PTEN功能丧失。

（JiangandLiu,2009;YuanandCantley,2008）.

而另一个涉及mTOR激酶的例子，这是一种在PI3K信号通道中上下游都存在的、影响细胞生长代谢的协调因子。

在一些肿瘤细胞的信号通道中，mTOR的激活会产生负反馈调控，从而使PI3K信号通道被抑制。

然而，当mTOR因药理学原因在某些肿瘤细胞中被抑制了（例如雷帕米星—但是我表示怀疑，我记得雷帕米星好像是抑制癌症的），这样mTOR的抗增值效应就被钝化了，相关的负反馈缺失导致PI3K-AKt/PKB信号途径被活化（SudarsanamandJohnson,2010;O’Reillyetal.,2006）。

似乎可以说，负反馈机制的缺失在肿瘤细胞的这个信号通道和其他的信号通道都是广泛存在的，并且是这些肿瘤细胞取得独立增殖的重要手段。

更进一步，这种信号自衰减的反馈机制缺失，是导致肿瘤细胞对以有丝分裂为靶点的药物耐药性的重要原因。

过度的增值信号可以引发细胞衰老

早先的研究表明，癌基因及其蛋白产物增值信号的表达日益增加会导致相应的肿瘤细胞复制和肿瘤生长。

但是近来的研究却推翻了这一点，癌蛋白过度的信号表达，例如：

RAS、MYC和RAF将会刺激细胞发生促进平衡的应答反应，特别是细胞衰退和/或细胞凋亡（ColladoandSerrano,2010;Evanandd’AddadiFagagna,2009;Loweetal.,2004）。

举个例子，细胞经培养后表达高水平的RAS蛋白，它会进入非增值却仍然可生存的状态，也就是衰老阶段；相反，细胞表达低水平的这种蛋白却可以避免衰老并且实现增殖。

细胞衰老的形态学外观，包括了细胞质增大、缺乏增殖标记物，并且表达了衰老—引发了在小鼠过表达某种癌基因组织中的b-半乳糖苷酶钝化（ColladoandSerrano,2010;Evanandd’AddadiFagagna,2009）这种情况在人黑色素瘤中也很常见（MooiandPeeper,2006）。

这种表面上看起来自相矛盾的表象似乎反映出细胞一种固有的防御机制，那就是一旦某种信号过表达就把整个细胞终结。

因此，肿瘤细胞中致癌信号的强度，是能最大限度的引发有丝分裂，而又不至于诱发这种细胞抗增殖防御机制。

也有可能是另一种情况，那就是癌细胞可能适应了高水平的有丝分裂信号，它的办法就是不让引发衰老或者凋亡的细胞信号通道被激活。

避免生长抑制

癌细胞除了积极地寻求触发和维持增殖信号外，还必须规避强大的增值信号抑制机制。

许多这种抑制机制依靠的是肿瘤抑制基因。

现已发现有成打的肿瘤抑制因子分布在肿瘤不同的信号通道内，负责抑制细胞的异常生长和增殖，这些因子是通过它们对人或动物肿瘤细胞灭活的特点发现的；在小鼠试验中通过使小鼠得到或失去某种功能可以验证许多这种友善的肿瘤抑制因子的基因。

两种典型的肿瘤抑制基因编码了RB（视网膜母细胞瘤相关）和TP53蛋白。

它们在两种关键的互补性细胞调控信号回路中处于核心编码控制者的位置上。

它们决定细胞到底是增殖还是走向衰老和凋亡。

RB蛋白整合来自胞内和胞外的信号，作为回应，决定细胞是否进入生长分裂细胞周期（BurkhartandSage,2008;Deshpandeetal.,2005;SherrandMcCormick,2002）。

肿瘤细胞缺少了RB信号的控制作用就意味着缺少了细胞周期进程中的关键“守门员”，也就是说可以持续增殖。

RB蛋白转导那些主要起始于细胞外部的生长抑制信号，而TP53主要接受细胞内部的压力与异常感受器导入的信号。

如果基因组的破坏太强烈或者核苷酸池、促生长信号、葡萄糖、氧供的情况达不到标准，那么TP53可以停止细胞周期运行直到这些条件恢复正常。

可选择的另一条途径就是，如果警示信号显示细胞的某一子系统有压倒性的或无可挽回的毁坏，那么TP53可以引发凋亡。

要知道，活化的TP53蛋白具有非常复杂的多种功能，并且这些功能是由不同情况所决定的，这些情况包括细胞类型、基因组毁坏程度、细胞所感受到压力的严重程度与持久程度。

尽管这两种典型的增殖抑制因子—TP53和RB—在限制细胞增殖方面具有卓越的重要性，但是不同方面的证据显示它们也仅仅控制着一个具有功能冗余性的的巨大信号网络的一小部分。

举个例子，嵌合体小鼠体内都是缺乏RB基因的细胞，尽管我们期望失去RB蛋白将会使细胞持续发出进行分裂增殖的指令并且这些细胞会一代一代将这种异常传递下去，但是让人吃惊的是实际的结果是这只小鼠却没有细胞增殖方面的异常。

仅仅有一些RB异常的细胞群向肿瘤方向转化了。

相反，RB基因缺乏的细胞参与了整个嵌合体小鼠正常组织的形态组建，发生肿瘤化的的细胞群体仅仅是那些小鼠晚期的垂体细胞（LipinskiandJacks,1999）。

与之类似，TP53缺乏的小鼠生长得也挺正常，它们的的细胞和组织都维持着有序的动态的平衡，仅仅是在生命末期发生了白血病和肉瘤（GhebraniousandDonehower,1998）。

这两个实验表明，即使缺乏这两个控制细胞非正常复制的关键增殖抑制因子，仍然有冗余的机制来弥补这一漏洞。

接触抑制与侵袭的机制

四十年的研究显示，有赖于细胞与细胞之间在二维空间上的扩展分布和密集排列并紧密接触的形式，细胞的进一步增殖受到抑制，因此产生了有弹性的融合的细胞单层。

重要的是，自然界中的肿瘤细胞摒弃了这种接触抑制机制，这显示了接触抑制是一种运行于体内的维持正常组织稳态的体外替代机制，在肿瘤生成过程中这种机制被废除了。

直到最近，这种模式的生长控制机制的基础仍然不甚明朗。

现在，这种接触抑制机制总算有点眉目了。

第一种机制是一种NF2基因的产物，长久以来被证明是一种肿瘤抑制因子，因为它的缺乏会引发一种人纤维瘤。

Merlin蛋白，胞质NF2基因的产物，通过将细胞表面连接分子（e.g.,E-cadherin）与跨膜蛋白激酶受体（e.g.,theEGFreceptor）相连接的方式，控制着接触抑制。

这样做以后，梅林蛋白强化了钙粘蛋白介导的细胞与细胞之间的连接。

另外，通过螯合生长因子受体，梅林蛋白有效地限制了它们释放有丝分裂信号的能力（Curtoetal.,2007;Okadaetal.,2005）。

第二种接触抑制机制与LKB1上皮细胞极性蛋白有关，它组织了上皮细胞的结构并且帮助维持组织紧密性。

LKB1功能极其强大，举个例子，它甚至可以消除MYC致癌基因在静态上皮细胞将有丝分裂信号上调的强有力影响。

相反，当LKB1被压制，上皮结构的紧密型就会变的不稳定，上皮细胞就会容易发生受到MYC基因所诱导的形变。

TGF-b信号通道被破坏会促成恶变

TGF-b因其抗增殖功能而被广泛认知，它不仅仅是关闭了癌细胞的信号通路，现在已经发现了它对癌细胞侵袭功能有更多、更复杂的影响（Ikush-imaandMiyazono,2010;Massague´,2008;BierieandMoses,2006）。

在许多肿瘤的晚期阶段，TGF-b的功能现在已经被重新认知，并非表现为对细胞增殖的抑制，而是激活了一种叫做EMT（上皮间质转化）的程序，这直接引发了癌细胞高度恶变，我们后面会详细讨论这一问题。

抵抗细胞死亡

在过去20年中所进行的引人瞩目的研究表明，凋亡所引发的细胞程序性死亡被认为是肿瘤细胞必需逾越的屏障。

（AdamsandCory,2007;Loweetal.,2004:

EvanandLittlewood,1998）.信号通道控制下的凋亡程序揭示了，触发凋亡环节是癌细胞在癌症形成过程中或者在生理压力下的一种自然反应。

我们注意到，当癌细胞过度提高其信号水平，会导致凋亡诱导信号的不平衡，就像早先提到的那样，DNA因增殖信号水平过高而被破坏。

但是另一方面，凋亡程序也可以对高度恶变和对治疗处于抵抗状态的癌细胞产生保护作用。

（AdamsandCory,2007;Loweetal.,2004）.

凋亡机制由上游调控因子和下游效应因子共同构成。

（AdamsandCory,2007）。

调控因子也分为了两个主要的信号回路，一个主要是接受和执行细胞外的死亡诱导信号（外在凋亡程序，举个例子FAS配体和受体），另一个负责感受和整合发源于细胞内的信号（内程序）。

它们都最终导致激活了一种正常的蛋白酶前体（特别是半胱氨酸蛋白酶8和9），这些蛋白酶，包括负责执行凋亡程序的半胱氨酸效应因子，加速了蛋白质水解。

这些细胞随后就被相邻细胞和专门的巨噬细胞所拆分、消耗掉。

现在一般认为，内在细胞凋亡程序是防止肿瘤细胞形成的。

Bcl-2调控蛋白（Bcl-2调控蛋白是抗凋亡蛋白）家族中，起制衡作用的亲Bcl-2调控蛋白和抗凋亡蛋白负责控制在调控因子和效应因子之间传递信号的“凋亡扳机”（AdamsandCory,2007）.。

作为原型，Bcl-2和它的同系物（Bcl-xL,Bcl-w,Mcl-1,A1）是凋亡抑制剂，绑定并且压制了两种类凋亡蛋白（BaxandBak）；这两者是嵌入线粒体外膜上的。

当解除了抗凋亡同系物对它们的抑制作用，它们会破坏线粒体外膜的完整性，释放出类凋亡信号蛋白，其中最重要的要算是细胞色素C了。

释放出细胞色素C就会引发半胱氨酸酯酶的级联反应，这种蛋白水解最后造成了与细胞凋亡相关的多重细胞改变。

Bax和Bak分担了蛋白对蛋白的互动区域，也叫BH3决定域，具有抗凋亡功能的Bcl-2类似蛋白介导了它们的各种生理作用。

激活相关蛋白的亚家族，它们中的每一个都包含了一个单独的BH3区域，被耦合到各类感受细胞非正常状态的感受器上。

这些BH3特异性蛋白采取行动，干扰抗凋亡蛋白Bcl-2的作用，或者是直接激活前凋亡因子（AdamsandCory,2007;WillisandAdams,2005）。

尽管引发凋亡的细胞状况仍然没有被完全列举出来，但是一些异常的信号感受器在肿瘤发展进程中所盼演的角色已经被证实了（AdamsandCory,2007;Loweetal.,2004）。

最值得注意的，就是经由TP53发挥作用的DNA损坏感受器（JunttilaandEvan,2009）。

TP53通过下调Noxa和PumaBH3特异蛋白的表达来引发凋亡，以此来回应大量的DNA断裂和染色体不正常。

另外一种可能，就是不充分的生存因子信号（例如在淋巴细胞中不充分的白介素-3或上皮细胞中不充足的胰岛素样生长因子IGF1/2）可以通过一种叫做Bim的BH3特异蛋白引发凋亡。

然而，另一种引发细胞死亡的条件是某些癌蛋白所激活的高水平的信号表达。

例如MYC能引发细胞凋亡（部分经由Bim和其他的BH3特异蛋白），除非有抗凋亡因子抵消这一结果（JunttilaandEvan,2009;Loweetal.,2004）。

肿瘤细胞有多种多样的限制、规避凋亡的策略。

最常见的就是让TP53丧失功能，这样就可以把凋亡诱导通路中最重要的毁坏感受器清除了。

肿瘤细胞也可以通过提高抗凋亡因子的表达（Bcl-2,Bcl-xL），或者提高生存信号的表达（例如IGF1/2）来获得同样的结果。

这些生存信号可以下调前凋亡因子或破坏外部配体诱发的死亡信号通路。

抗凋亡机制的多样性可以充分反映出肿瘤细胞在恶变过程中，所遇到的凋亡诱导信号的多样性。

凋亡的机制与程序，以及肿瘤细胞抗凋亡的策略，在上一个十年刚开始的时候被大量的揭示出来。

从那时起，最值得我们注意的概念性进展包含了其他形式的程序性细胞死亡，这就拓宽了我们对“程序性死亡是肿瘤形成的障碍”这一重要概念的理解。

自噬即帮助肿瘤细胞生存又引发肿瘤细胞死亡

自噬代表了一种重要的细胞生理反应，与凋亡一样，通常在细胞营养缺乏处于严重压力状态的时候就会诱发。

自噬的程序使细胞能破坏自己的细胞器，例如核糖体和线粒体。

这样，这些降解产物就会被作为能量代谢和合成的原料重新利用。

细胞内的囊泡也叫做自噬体，会把细胞器包裹起来，与溶酶体相混合，这样降解就发生了。

这样一来，低分子的代谢产物就会被处于压力、营养缺乏状态下的肿瘤细胞所利用。

与凋亡一样，自噬的机制中也包含了调节器和效应器（LevineandKroemer,2008;

Mizushima,2007）。

效应器包含了那些形成自噬体以及溶酶体的蛋白。

就像我们所知的那样，最近的研究发现细胞的凋亡、自噬、稳态之间的信号通路相互交联。

举个例子，这种信号通道包含了PI3K-AKT-mTOR信号通路，这个信号通路是由生存信号维持的。

当生存信号不充足的时候，这条信号通道就下调，从而导致自噬，并且/或者引发凋亡（LevineandKroemer,2008;SinhaandLevine,2008;Mathewetal.,2007）。

另外一种交联体现在Beclin-1蛋白中的两种内在程序上（LevineandKroemer,2008;SinhaandLevine,2008;Mizushima,2007）。

Beclin-1蛋白是凋亡蛋白家族BH3特异蛋白亚家族的一个成员，它的BH3区域允许它绑定Bcl-2/Bcl-xL蛋白。

具有压力感受器耦合功能的BH3蛋白可以将与Bcl-2/Bcl-xL紧密连接的Beclin-1蛋白置换出来，这样就可以触发自噬，这与它们释放前凋亡因子Bax和Bak从而引发凋亡很相似。

故，压力转导BH3蛋白（如Bid,Bad,Puma等）可以引发凋亡和/或自噬，这取决于细胞的生理状态。

Beclin-1等位基因被灭活或其他自噬机制的组成原件被破坏的小鼠属于癌症易发群体（WhiteandDiPaola,2009:

LevineandKroemer,2008）。

这种结果显示，自噬是肿瘤生成的一个屏障，这种机制并不依赖于凋亡，当然，有可能根凋亡有协作关系。

相应的，自噬似乎就是肿瘤在生成过程中需要克服的另一个障碍（WhiteandDiPaola,2009）。

然而，在某种程度上又存在矛盾。

营养缺乏、放射治疗以及特定的细胞毒药物可以引发自噬水平的上升，这样从对肿瘤细胞保护的角度来讲，这种损害比严厉的死亡压力要好（WhiteandDiPaola,2009;Apeletal.,2009;AmaravadiandThompson,2007;Mathewetal.,2007）。

另外，严重压力状态下的肿瘤细胞经自噬收缩，进入一个可逆的休眠状态（Whiteand

DiPaola,2009;Luetal.,2008）。

这种对生存压力的响应最终可以使肿瘤在随后的肿瘤治疗进程中重新生长出来，度过强效抗肿瘤药带给它们的生存压力。

随后，通过对TGF-b信号的分析（TGF-b