第十章新药设计与开发概论药物化学.docx
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第十章新药设计与开发概论药物化学
武汉工程大学zhangxiulan
10.1引言
Introduction
10.2先导化合物的产生
Leadcompounddiscovery10.3先导化合物的优化
Leadcompoundoptimization
武汉工程大学zhangxiulan
10.1引言
10.1.1新药研发
新药
新药研发过程
新药研发涉及学科新药研发特点
10.1.2药物分子设计MolecularDrugDesign
概念及内容
10.1.3先导化合物LeadCompound
武汉工程大学zhangxiulan
新
新
武汉工程大学zhangxiulan2、新药研发过程
（1、制定研究计划,设计实验方案并实施之,获得NCE
（2、临床前研究,获得IND（investigationalnewdrug
西药临床前22项（新药证书,25项中药临床前19项（新药证书,22项
武汉工程大学zhangxiulan
（3、临床试验（或临床验证,获得NDA（newdrugapproval
PhaseI:
20-30例健康受试者PhaseII:
不少于100例典型患者PhaseIII:
不少于300例患者
（4、上市后研究,临床药理
一类试生产期,PhaseIV:
>2000例
武汉工程大学zhangxiulan3、新药研发涉及学科分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学药物分析化学药理学毒理学药剂学
制药工艺学
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4、新药研发特点:
投周风利
竞争激烈
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药物作用的三个重要相
给药剂量剂型崩解药物溶出
可被吸收的药物
药物利用度
吸收、分布、代谢、排泄
可产生作用的药物生物利用度
药物与靶点相互作用
效应药剂相药代动力相药效相
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10.1.2药物分子设计
1、药物的基本属性（安全性、有效性、可控
性,在一定意义上,由药物的化学结构所决定。
2、药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段
通过科学的构思和理性的策略,构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。
武汉工程大学zhangxiulan
3、药物设计大致阶段
生物靶点的选择检测系统的确定先导化合物的发现先导化合物的优化
武汉工程大学zhangxiulan
4、药物分子设计由多学科相互穿插,交替进行
药物设计学
分子生物学结构生物学
基因组生物信息学
数学统计学
药物化学有机药物化学
计算机科学计算化学
分子药理学一般药理学
武汉工程大学zhangxiulan10.1.3先导化合物Leadcompound
又称原型物（Prototype,简称先导物（Lead,是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。
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Leadcompounds
A
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10.2先导化合物的产生
10.2.1天然生物活性物质
10.2.2以生物化学为基础发现先导物10.2.3基于临床副作用观察产生先导物10.2.4基于生物转化发现先导物
10.2.5药物合成的中间体作为先导物10.2.6组合化学的方法产生先导物
10.2.7基于生物大分子结构和作用机理设计先导物10.2.8反义核苷酸
10.2.9幸运及筛选发现的先导物
武汉工程大学zhangxiulan
10.2.1天然生物活性物质作为先导物
天
植物动物微生物海洋生物矿物
武汉工程大学zhangxiulan天
新颖的结构类型（分子多样性独特的药理活性
资源有限及地域性差异有效成分含量很低
大多数结构复杂,作用强度不同
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青蒿素
青蒿素Artemisinin黄花蒿
Artemisiaannula蒿甲醚Artemether
O
O
O
OOO
O
OOOCH3
生物利用度较低抗疟复发率高
青蒿素
蒿甲醚
疗效高,毒性低
武汉工程大学zhangxiulan喜
羟基喜树碱
Hydroxycamptothecin
喜树
Camptothecaacuminata拓扑替康TopotecanN
N
O
O
O
OH
HO
N
N
O
O
O
OH
HO
N（CH32
羟基喜树碱
水溶性较差,毒性大
拓扑替康
武汉工程大学zhangxiulan
紫紫杉醇Taxol
红豆杉Taxus紫杉特尔Taxotere
O
AcOHO
OCOC6H5
OH
O
AcOO
O
HN
OH
O
O
AcOHO
OCOC6H5
OH
O
HO
O
O
HN
OH
O
O
紫杉醇
紫杉特尔
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局
可卡因Cocaine南美洲古柯
ErythroxylumcocaLam
普鲁卡因Procaine
N
O
O
OO
H
H2N
O
O
N
可卡因
普鲁卡因
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抗生素类
天然抗生素微生物培养液
半合成抗生素
武汉工程大学zhangxiulan他
美伐他汀Mevastatin
洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin
氟伐他汀Fluvastatin
H
R3
O
O
O
HO
O
R2R1
HO
COOHOH
FN
1976年日本学者Endo首先成功地从桔青霉菌中分离
出美伐他汀
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动
蛇毒Bungarotoxin,N2受体拮抗剂→肌松药蛇毒Batroxobin,溶血栓酶→抗栓药
鱼毒Tetrodotoxin,钠通道阻断剂→心血管药物蜂毒Apamin,钙通道阻断剂和钾通道开放剂→心血管药物
武汉工程大学zhangxiulan10.2.2以生物化学为基础发现先导物
从以
酶:
酶抑制剂
受体:
激动剂、拮抗剂离子通道:
阻断剂、开放剂核酸:
反义药物基
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1、从内源性活性物质发现先导物
---5-羟色胺受体激动剂NH
CH2CH2NR1R2
R
NH
CH2CH2N（CH32
H3CNHSO2CH2
脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5-HT1受体选择性而产生激动活性5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan用于治疗偏头痛
NH
CH2CH2NH2
HO
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---COX抑制剂
吲
NH
NH2
HO
NH
HO
NH2
OH
O
5-羟色胺Serotonin色胺酸Tryptophan
N
OH
O
O
O
Cl
吲哚美辛Indometacin
COX抑制剂,胃肠副作用与花生四烯酸构象比较建立COX活性部位模型武汉工程大学zhangxiulan
2、从酶作用发现先导物
---ACE抑制剂
A
将AngiotensinI从羧基端水解掉二肽,活化成AngiotensinII
将Bradykinin从羧基端水解掉二肽失活
天然ACE底物及一些肽类天然ACE抑制剂
每克分子ACE含有一克原子Zn++
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ACE的功能肽类抑制剂的结合模式
羧烷基脯氨酸
卡托普利
依那普利等
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布马立胺Burimamide口服无效
选择性拮抗剂
部分激动剂HN
N
HN
S
NHCH3HN
N
HN
SNH2
HNN
NH
NH2
S+HN
N
S
NH2NH
HN
N
S
NH2
NHHN
N
H
N
NH2
NH
HNN
NH2
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10.2.3基于临床副作用观察产生的先导物
β
RHCH3CH2CH3CH（CH32C（CH32CH2Ph
α−receptoractivity
β−receptoractivity
100200600.25
10010002000400065000
α−blocking
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异丙嗪的镇静作用
N
SCH2CH（CH3N+（CH33
N
SCH2CH2CH2N（CH32
Cl
N
SCH2CH（CH3N（CH32
Promethazine异丙嗪（抗过敏药
Chlorpromazine氯丙嗪（安定Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张
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格鲁米特的芳构酶抑制作用
NH
O
O
Glutethimide
格鲁米特（抗癫痫
NH
O
O
NH2
Aminoglutethimide氨鲁米特（抗雌激素
武汉工程大学zhangxiulan
10.2.4基于生物转化发现先导物
磺
百浪多息Prontosil
H2N
NNSO2NH2
NH2
磺胺Sulfonilamide
H2N
SO2NH2
磺酰胺类药物武汉工程大学zhangxiulan基于生物转化发现先导物
抗
氯胍Proguanil
Cl
NHCNHCNHCH（CH32
NHNH
环氯胍Cycloguanil
Cl
NNH2
N
NH2N
H3C
CH3
乙胺嘧啶Pyrimethamine
Cl
NH2
N
N
H2N
C2H5
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保泰松的代谢活化
N
N
O
O
CH2CH2CH2CH3
保泰松Phenylbutazone
N
N
O
O
CH2CH2CH2CH3
OH
羟布宗Oxyphenbutazone
促尿酸排泄
N
NOO
CH2CH2CHCH3
OH
N
NO
O
CH2CH2S
O
磺吡酮Sulfinpyrazone
（抗痛风药
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10.2.5药物合成的中间体作为先导物
H2N
SO2NH
S
N
N
磺胺噻二唑Sulfathiadiazole
H2N
CH
N
NHCNH2
S
缩氨硫脲Thiosemicarbazone
NCONHNH2
异烟肼Isoniazid
CH3CONHCHN
NHCNH2
S
阿密硫脲Amithiozone
NCONHNHCH（CH32
异丙烟肼Iproniazid
单氨氧化酶类抗抑郁药
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10.2.5组合化学Combinatorialchemistry
同与
武汉工程大学zhangxiulan10.2.6反义核苷酸
Antisenseoligonucleotides
能
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基
碱基配对是反义核酸作用的基础
武汉工程大学zhangxiulan反
制备方法简便、经济具有一定的稳定性
具有较强的细胞通透性
能在靶细胞内保持一定的浓度能与靶细胞内特定位点作用不与其他生物大分子反应
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GTTCTAGGT
ACATGAC
AGATCCATGTACTG
mRNA
反义核酸
武汉工程大学zhangxiulan10.2.7幸运发现的先导物
抓
青霉素的发现顺铂的发现联苯双酯的发现
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10.2.8筛选发现先导物
随高虚
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10.3先导化合物的优化Leadoptimization
10.3.1先导物优化的一般方法10.3.2定量构效关系QSAR10.3.3Topliss决策法10.3.4前药的设计10.3.5软药
10.3.6抗体导向酶催化前药
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10.3.1先导物优化的一般方法
剖
类似物
同系物引入烯键合环和开环
大基团的引入、去除或置换改变基团的电性
生孪
武汉工程大学zhangxiulan剖裂物-简化复杂结构
O
HO
NH
OHCH3H
HA
BC
D
ED
C
BA
HO
NCH3H
HA
BDCH3
HO
NCH2CH=C（CH32HCH3
C
N
CH3O
OC2H5D
A
AN
CH3CH3
H3C
COCH2CH3
Morphine
Levorphanol
Pentazocine
PethidineMethadone
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剖裂物-简化复杂结构
O
ON
H3CO2CCH3
O
ONH
O
OH2N
N
Cocaine
Eucaine
Procaine
武汉工程大学zhangxiulan类似物-局部结构变化
同引合大改
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同系物变换
Homologyprinciple
A
同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律
递变gradation交替alternation翻转inversion
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Gradation顺序武汉工程大学zhangxiulan
活性递增
CH3
CH3
HNCO
N
R
102030405060708090100C1C2C3C4C5C6
H93
C4H9
49C3H734C2H523CH311HDurationofAnaesthesia（min
R武汉工程大学zhangxiulan
活性递增
50100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HOHCO2R
490
C7H15
410C6H13240C5H1198C4H924C3H712C2H58CH3解痉活性
RC7
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PAF-acether同系物的抗凝作用
O
O
OO-（CH2n-CH3
P
ON+
O-O
2004001200
60080014001000
5911151719
3Chainlength
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GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和
性
N
N
NH2
（CH2n-CO2H
102060
30407050n=2n=3n=5
n=4n=1武汉工程大学zhangxiulan
Alternation
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氨基喹啉类的抗疟活性
N
OCH3
NH-（CH2n-N（CH32
2040
6080100
457689
10%Effect
n
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Inversion
OH
HO
HN
OH
R
++
-
i-C4H9
++-C4H9
++-i-C3H7+-C3H7++C2H5-++CH3-++H血压降低
血压升高R
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引入烯键
插烯原理（Vinylogyprinciple:
插烯物A-（CH=CHn-B,A、B之间的电性可通过共轭双键传递。
可
O
CH2CHO
H3C
C
OCH
CH
OH
H3C
COOH
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引入烯键
在
插烯物与原药物相比,通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性。
插
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引入烯键N
NO
O
CH2CH2CH2CH3
保泰松PhenylbutazoneStyrylbutazone
N
NO
O
CH2CH2CH2CH3
作用相似,时间缩短
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合环和开环
合
药效不变药效增强药效降低产生新药效
活性构象的研究
改
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合环和开环
氧氟沙星Ofloxacin
培氟沙星Pefloxacin
N
O
COOH
F
N
N
H3C
O
CH3
N
O
COOH
F
N
N
H3C
作用增强
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大基团的引入、去除或置换
引在
将稳定基团换以易变基团,可使作用限于局部或迅速代谢失活,减轻副作用引
武汉工程大学zhangxiulan
引入大基团往往造成生物活性很大变化
Propanthelinebromide溴丙胺太林
Acetylcholine
O
COOCH2CH2N+（C3H72CH3
CH3COOCH2CH2N+（CH33
Diphenhydramine苯海拉明
Histamine
CHOCH2CH2N（CH32
HN
N
NH2
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在易变结构附近引入障碍基团,可稳定易变部位
Oxacillin
Methicillin,
N
O
CH3
OCH3
OCH3
R=
N
S
CH3CH3COOH
HN
O
R
O
甲氧西林苯唑西林
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将稳定基团换以易变基团,可使作用限于局部或迅速代谢失活,减轻副作用
CH3
NHCOCH2N（C2H52COOCH3
CH3
NHCOCH2N（C2H52
ClTolicaine托利卡因Butanilicaine丁氯卡因
CH3
NHCOCH2N（C2H52CH3
Lidocaine利多卡因
中枢积蓄致惊
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引入极性或离子性基团,可限制药物分布
N
S
CH2CHN（CH32
CH3
N
SCH2CHN+（CH33
CH3
Promethazine异丙嗪
Thiazinamium噻丙胺
抗过敏支气管扩张
武汉工程大学zhangxiulan改变基团的电性
诱
由于元素电负性的不同,分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力
共
分子中存在的π-π共轭或p-π共轭,由于电子的离域化而导致电荷的流动
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诱导效应（+I/-I
负
正诱导效应的推电子性强弱顺序
-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-
武汉工程大学zhangxiulan共轭效应（+R/-R
同
同同
武汉工程大学zhangxiulan
生物电子等排Bioisosterism
19
原子总数相同,电子总数相同,电子的排列状态相同的分子或原子团,叫做电子等排体Isosteres,或译同电异素物
同电异素物的物理性质有惊人的相似之处
N2↔CO,N2O↔CO2,NO3-↔CO32-
武汉工程大学zhangxiulan生物电子等排Bioisosterism
1919
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氢化物置换规则
Hydridedisplacementtheory
从
假
武汉工程大学zhangxiulanHydridedisplacementtheory
CNOF
NeNa
CHNHOHFH-CH2NH2OH2FH2CH3NH3OH3CH4NH4
SiPS
ClAr
SiHPHSHClHSiH2PH2SH2
SiH3PH3
SiH4
武汉工程大学zhangxiulan
生物电子等排Bioisosterism
19
原子团中只有边界电子boundaryelectrons或外围
电子outerelectrons的数目是决定电子等排体的条件
用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系
武汉工程大学zhangxiulan生物电子等排Bioisosterism
50
武汉工程大学zhangxiulan
Friedman’sBioisosteres
I:
IIIIIV
V:
-CH=CH--S--O--NH-（inaromaticring
武汉工程大学zhangxiulan生物电子等排Bioisosterism
70
classicalisosteresnonclassicalisosteres
武汉工程大学zhangxiulan
classicalisosteres
1.Univalentatomsandgroups
a.CH3NH2OHF
b.ClPH2SH
c.Bri-Pr
d.It-Bu
2.Bivalentatomsandgroups
a.-CH2--NH--O--S--Se-
b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSR
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classicalisosteres
3.Trivalentatomsandgroups
a.-CH=-N=
b.-P=-As=
4.Tetravalentatoms
a.>C<>Si<
b.=C==N+==P+=
5.Ringequivalents
a.-CH=CH--S-
b.-CH=-N=
c.-O--S--CH2--NH-
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nonclassicalisosteres
1.Hydroxygroup
OHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH（CN2
2.Halogen
FCl
BrICF3
CNN（CN2
C（CN3
3.Ether
-O--S-
4.Carbonylgroup
CNN
C
NCCNCO
CCCNCN
SOS
OO
SO2NRCONR
CH
CN武汉工程大学zhangxiulan
nonclassicalisosteres
5.Carboxylicacidgroup
6.Thiourea
7.SpacergroupO
O
OH
NHNO
O
ONNOH
CH3
NOOH
N
NNNHCOOHSO2NHRSO3HPO（
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