MF02001粉针剂工艺规程.docx
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MF02001粉针剂工艺规程
粉针剂工艺规程
珠海亿邦制药有限公司
粉针剂工艺规程
文件号:
MF-02-001
起草：
审核：
批准：
颁发部门：
质量管理部
文件复印号：
日期：
日期：
日期：
生效日期：
修订记录：
分发部门：
生产部、粉针车间、QA、QC
目录
1．工艺流程图及环境区域划分
2．生产处方及其依据
3．生产工艺及操作程序
4．设备一览表及主要设备生产能力
5．技经指标与消耗定额
6．劳动定员
7．技术安全、劳动保护和工艺卫生
8．物料平衡
题目：
粉针剂工艺规程
文件号：
MF-02-001Ⅲ
页数：
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1.粉针剂工艺流程图及环境区域划分
待分装
原料西林瓶胶塞
淋洗
超声波洗瓶
擦洗消毒
气水混洗
注射用水精洗
漂洗I
干燥灭菌
硅化
称量
冷却*
漂洗II
干燥灭菌
卸料*
分装*
灭菌
压盖
铝盖
贴签
目检
标签
装箱
装盒
入库
纸箱纸盒说明书
图例：
100000级区10000级区*局部百级
题目：
粉针剂工艺规程
文件号：
MF-02-001Ⅲ
页数：
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2.产品处方及其依据
2.1产品名称和产品代码：
注射xxxx（0.3、0.5g、0.6g、）
产品名称
规格
包装规格
产品代码
注射xxxx
0.25g
0.25g/瓶×10瓶/中盒×45中盒/箱
02-001
0.3g
0.3g/瓶×10瓶/中盒×45中盒/箱
02-008
0.3g/瓶×1瓶/小盒×400小盒/箱
0.4g
0.4g/瓶×10瓶/中盒×60中盒/箱
02-002
0.5g
0.5g/瓶×10瓶/中盒×45中盒/箱
02-009
0.6g
0.6g/瓶×10瓶/中盒×45中盒/箱
02-003
0.6g/瓶×1瓶/小盒×300小盒/箱
02-012
0.75g
0.75g/瓶×10瓶/中盒×30中盒/箱
02-010
0.75g/瓶×1瓶/小盒×300小盒/箱
0.9g
0.9g/瓶×10瓶/中盒×30中盒/箱
02-004
0.9g/瓶×1瓶/小盒×300小盒/箱
1.2g
1.2g/瓶×10瓶/中盒×30中盒/箱
02-011
2.2产品剂型、规格和批量
产品名称
剂型
规格
批量（万支）
注射xxxx
注射用无菌粉针剂
0.3g
18
0.4g
18
0.5g
18
0.6g
18
0.9g
10
1.2g
10
2.3所用原辅料清单
原辅料：
xxxx代码：
32-011
原辅料的用量折算：
实际投料量＝原料用量/[含量×（1—水份）]
xxxx（以xx计）250gxxxx（以xx计）300g
制成1000瓶制成1000瓶
xxxx（以xx计）400gxxxx（以xx计）500g
制成1000瓶制成1000瓶
xxxx（以xx计）600gxxxx（以xx计）750g
制成1000瓶制成1000瓶
xxxx（以xx计）900gxxxx（以xx计）1200g
制成1000瓶制成1000瓶
题目：
粉针剂工艺规程
文件号：
MF-02-001Ⅲ
页数：
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2.4注射xxxx各规格使用内包材与代码：
规格
西林瓶
代码
胶塞
代码
铝塑盖
代码
0.25g
7ml模制瓶
50-001
注射粉末用丁基橡胶塞
51-001
蓝色
51-011
0.3g
10ml模制瓶
50-002
浅绿色
51-016
0.4g
10ml模制瓶
蓝色
51-011
0.5g
12ml模制瓶
50-003
紫色
51-017
0.6g
12ml模制瓶
蓝色
51-011
0.75g
20ml管制瓶
50-012
深绿色
51-015
0.9g
20ml管制瓶
蓝色
51-011
1.2g
23ml管制瓶
50-013
蓝色
51-011
2.5注射用xxxx规格与批准文号
产品名称
规格
批准文号
注射用xxxx
0.25g
国药准字H20050848
0.3g
国药准字H20067875
0.4g
国药准字H20050849
0.5g
国药准字H20067876
0.6g
国药准字H20050850
0.75g
国药准字H20067877
0.9g
国药准字H20050851
1.2g
国药准字H20067878
3.生产工艺及操作程序
3.1生产场所和设备
3.1.1主要操作间的位置和要求
主要操作间
位置
洁净级别
温度要求℃
湿度要求
洗瓶洗塞间
粉针车间
100,000级
18～26
65%以下
分装间
粉针车间
10,000级局部100级
18～26
50%以下
轧盖间
粉针车间
100,000级
18～26
65%以下
包装间
粉针车间
控制区
18～26
65%以下
题目：
粉针剂工艺规程
文件号：
MF-02-001Ⅲ
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3.1.2主工生产设备型号和编号
主要生产设备
位置
型号
编号
全自动胶塞清洗机
洗瓶洗塞间
CDDA-08
P－22－002
立式超声波洗瓶机
QCL60
P－22－003
隧道式层流灭菌烘箱
GMS-900
P－22－004
螺杆分装机
分装间
KFG120
P－22－008
螺杆分装机
KFG200DS
P－22－009
正压脉动臭氧灭菌柜
轧盖间
XBCY-X-C-1000
P－22－001
滚压式轧盖机
KGL250
P－22－010
不干胶贴标机
包装间
KK916
P－22－011
不干胶贴标机
KK916
P－22－023
3.2关键生产设备操作规程和清洁规程
主要生产设备
操作规程编号
操作规程名称
清洁规程编号
清洁规程名称
全自动胶塞清洗机
SOP-03-207
CDDA-08型全自动胶塞清洗机操作规程
SOP-03-237
CDDA-08型全自动超声波胶塞清洗机清洁操作规程
立式超声波洗瓶机
SOP-03-208
QCL60立式洗瓶机操作规程
SOP-03-238
QCL60立式洗瓶机清洁操作规程
隧道式层流灭菌烘箱
SOP-03-209
GMS-900隧道式层流灭菌烘箱操作规程
SOP-03-227
GMS－900型隧道式灭菌干燥机清洁操作规程
螺杆分装机
SOP-03-211
KFG-120型螺杆分装机标准操作规程
SOP-03-230
KFG西林瓶螺杆分装机清洁操作规程
正压脉动臭氧灭菌柜
SOP-03-216
正压脉动臭氧灭菌箱标准操作规程
SOP-03-232
正压脉动臭氧灭菌箱标准清洁规程
滚压式轧盖机
SOP-03-213
KGL滚压式西林瓶轧盖机操作规程
SOP-03-231
KGL西林瓶轧盖机清洁操作规程
不干胶贴标机
SOP-03-215
KK916不干胶自动印字贴标机
SOP-03-235
不干胶印字贴标机清洁标准操作规程
题目：
粉针剂工艺规程
文件号：
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3.3生产步骤
3.3.1原料的准备工作：
在无菌分装操作前一天，xxxx无菌原料经物料员凭批生产指令从仓库领取后，在缓冲间擦拭干净，由物料员和QA检查员依据领料核料单审核原料名称，规格，批号、重量，是否有检验合格证等，审核合格后，由车间生产人员用消毒液揩擦桶外壁后，放到物料传递间原料经净化后传入万级B区，第二天方可经传递窗紫外灯照射30分钟后传入万级A区。
原料传入万级A区后需对原料铝桶外壁用消毒液擦拭，做好状态标识摆放于后待用。
3.3.2胶塞的洗涤硅化灭菌与干燥
3.3.2.1胶塞洗涤前准备工作
1）根据指令领取胶塞并检查其是否有检验合格证，同时检查胶塞是否有破损,厚薄不均等现象，应拣出堆放在指定位置。
2）工作区及胶塞清洗机已清洁，不存在任何与现场操作无关的包装材料，残留物与记录，同时审查核对批生产记录及物料标签。
3）确认洗胶塞用注射用水的各项指标均合格，同时注射用水检查其可见异物应合格后方可用于胶塞洗涤。
4）胶塞完全吸入设备腔体后，检查胶塞机进料斗门和出料门是否关好。
4）打开注射用水、真空泵、蒸汽阀门、压缩空气阀门，检查各压力及真空度是否满足工艺要求。
要求注射用水压力≥0.2Mpa，压缩空气压力≥0.35Mpa。
3.3.2.2操作过程
3.3.2.2.1打开进料真空吸料阀，由真空控制器控制，将胶塞吸入清洗腔内，然后关闭进料口盖。
3.3.2.2.2选择好清洗程序后，采用自动程序控制操作。
3.3.2.3程序
（1）粗洗：
首先经过滤的注射用水进行喷淋粗洗3～5分钟，喷淋水直接由箱体底部排水阀排出。
然后进行混合漂洗15～20分钟即可，混洗后的水经排污阀排出。
（2）漂洗1：
粗洗后的胶塞经注射用水进行10～15分钟漂洗。
（3）中间控制：
漂洗1结束后从取样口取洗涤水检查可见异物应合格，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤至合格。
（4）硅化：
加硅油量为：
0～20ml/箱次。
硅化温度为≥80℃。
（5）漂洗2：
硅化后，排完腔体内的水后，再用注射用水漂洗10～15分钟。
题目：
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（6）中间控制：
漂洗2结束后从取样口取洗涤水检查可见异物，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤至合格。
（7）灭菌：
蒸汽湿热灭菌，温度大于121℃，时间大于15分钟,F0≥15
（8）真空干燥：
启动真空泵使真空压力不大于0.09Mpa抽真空，抽真空后，然后打开进气阀，这样反复操作直至腔室内温度达55℃方可停机。
（9）出料：
将洁净胶塞盛于洁净不锈钢桶内并贴上标签，标明品名、清洗编号、数量、卸料时间、有效期，并签名，灭菌后胶塞应在24小时内使用。
（10）打印：
自动打印记录并核对正确后，附于本批生产记录中。
3.3.2.4胶塞在使用前应检查其可见异物，合格后方可使用，QA取胶塞样品检测干燥失重，无菌。
3.3.3西林瓶的清洗和灭菌
3.3.3.1西林瓶洗涤前的准备工作
（1）工作区，西林瓶清洗机及隧道烘箱均已清洁，且生产现场不存在任何与操作无关的包装材料，残留物和记录，同时检查批生产记录及物料标签。
（2）确认洗瓶用注射用水的各项指标均合格，同时取注射用水，检查其可见异物应合格方可用于西林瓶洗涤。
（3）根据领料核料单核对西林瓶，并检查其是否有检验合格证，同时检查西林瓶有无下列缺陷，如裂缝、疵点、变形，高度和直径不一致或其它外形损坏等，将其拣出并堆放到指定地点。
（4）理瓶用不锈钢盘用纯化水洗刷干净烘干备用。
（5）打开纯化水，注射用水，压缩气阀门，检查各压力是否满足工艺要求：
纯化水压力≥0.2Mpa，注射用水压力≥0.2Mpa，压缩空气压力在≥0.2Mpa。
（6）开启隧道灭菌烘箱各风机及排风机，开启加热电源，使灭菌温度上升至250℃以上可开始走网带，待温度升至350℃以上方可开始进瓶（灭菌时间大于5分钟，固定网带运行频率37.5Hz，进瓶口压差不能大于250Pa，冷却段不能形成负压，加热段两段压差维持在±5Pa之间）。
3.3.3.2操作过程：
（1）理瓶：
将人工理好的西林瓶慢慢放入分瓶区。
（2）粗洗：
瓶子首先经超声波清洗，温度范围50℃～60℃.
（3）精洗：
用压缩空气将瓶内、外壁水吹干，用循环水进行西林瓶内、外壁的清洗，再用压缩空气将西林瓶内、外壁水吹干，然后用注射用水进行两次瓶内壁冲洗，再用洁净压缩空气把西林瓶内外壁上的水吹净。
（4）检查：
操作过程中，一定要控制以下项目
—―检查各喷水、气的喷针管有无阻塞情况，如有及时用1mm钢针通透。
—―检查西林瓶内外所有冲洗部件是否正常。
—―检查纯化水和注射用水的过滤器应符合要求。
—―检查注射用水冲瓶时的温度和压力。
—―检查压缩空气的压力和过滤器。
（5）洗瓶中间控制：
在洗瓶开始时，取洗净后10个西林瓶目检洁净度符合要求，要求每班检查两次，并将检查结果记录于批生产记录中。
（6）灭菌洗净的西林瓶在层流保护下送至隧道灭菌烘箱进行干燥灭菌，灭菌温度≥350℃,灭菌时间5分钟以上，灭菌完毕后出瓶，要求出瓶温度≤45℃。
（7）查看：
灭菌过程中不断查看
—―预热段，灭菌段，冷却段的温度是否正常。
—―各段过滤器的性能，风速和风压有无变化。
3.3.4铝盖的准备
3.3.4.1铝盖的准备工作
（1）工作区已清洁，不存在任何与现场操作无关的包装材料，残留物与记录，同时审查该批生产记录及物料标签。
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（2）根据批生产指令领取铝盖，并检查其是否有检验合格证，包装完整,在十万级环境下,检查铝盖，将已变形，破损，边缘不齐等铝盖拣出存放在指定地点。
（3）将铝塑盖放于臭氧灭菌柜中，开启臭氧灭菌柜70分钟。
灭菌结束后将铝盖放入带盖容器中，贴上标签，标明品名，灭菌日期，有效期待用。
3.3.5工器具的灭菌消毒处理
3.3.5.1分装机零部件的处理
（1）分装机的可拆卸且可干热灭菌的零部件用注射用水清洗干净后，放入对开门百级层流灭菌烘箱干热灭菌,温度180oC以上保持2小时,取出备用。
（2）分装机可拆卸不可热压灭菌的零部件用注射用水冲洗干净后，用75％乙醇擦洗浸泡消毒处理。
题目：
粉针剂工艺规程
文件号：
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（3）设备不可拆卸的表面部分每天用75%消毒液进行擦试消毒处理。
（4）其它不可干热灭菌的工器具在脉动真空灭菌柜中121℃灭菌30分钟,后转入无菌室.
3.3.5.2进无菌室的维修工具零件不能干热灭菌的,必须经消毒液消毒或紫外照射30min以上方可进无菌室。
3.5.3纸张、眼镜经紫外照射30min以上方可进入无菌室。
3.3.6人员进出无菌室的程序
3.3.6.1进入万级区的工作人员，必须在洁净区内更衣室，脱去外衣及自已工作鞋,手清洁消毒。
3.3.6.2穿上缓冲区拖鞋，进入无菌更内衣间，穿上无菌内衣，帽子并进行手消毒。
3.3.6.3更换万级A区工作鞋，进入无菌更外衣间，穿上无菌外衣及口罩、手套后，重新手消毒，通过缓冲进入无菌室。
3.3.6.4出无菌室程序与之相反,每班更换新无菌服。
3.3.6.5无菌内衣及无菌外衣必须每班清洗灭菌。
灭菌用脉动真空灭菌柜121℃30min灭菌后放在工衣存放间，无菌服如发现破损，则剔除，不可再用。
3.3.6.6口罩为防尘可灭菌口罩，口罩应覆盖整个鼻部和嘴巴，每次进入无菌室更换一次。
3.3.6.7手套为乳胶的防静电手套。
在操作期间发现手套损坏应立即丢弃，将手消毒后再重新换取新的乳胶手套，在无菌室内30分钟手消毒一次。
3.3.6.8要时常检查并保持个人卫生。
—―保持手的卫生，经常修剪指甲，不应有可见创口，如有，用创可贴覆盖住创口或感
染处。
—―不准染指甲和使用其它可散发粒子的化妆品。
—―应经常保持整体卫生，头发应经常洗涤。
—―在进入万级区域，在开始操作前，在上厕所以后，在工作时手套损坏或被弄脏后必须彻底洗手和消毒。
3.3.6.9进入万级区的人员
—―不戴手表及饰品
—―不能饮饮料，吃食物，吸烟和随地吐痰
—―不得将与生产无关的物品放在洁净区内
—―不得在室内打闹。
题目：
粉针剂工艺规程
文件号：
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3.3.7无菌分装
3.3.7.1无菌分装前的准备工作
（1）检查无菌室温湿度，风压并做记录，若不正常应立即通知车间主任和QA并及时处理，待正常后方可通知分装岗位开机。
（2）原料药粉经传递窗紫外照射后，用75％酒精将原料粉容器表面擦洗一遍。
（3）使用前核对原料批号，重量，并核对标准装量的计算的准确性。
（4）生产前核对清场合格证，合格经QA批准后方可生产。
（5）在进行正式分装前，分别检查胶塞，西林瓶的可见异物及外观，合格后方可使用。
（6）确认百级层流罩、自动除湿机已开启，设备运行正常。
（7）检查真空及压缩空气指示应正常。
（8）投料前必须空负荷运行数分钟，有异常情况立即报告。
（9）将原料药加入料桶内，向分装机振荡器内加入胶塞。
3.3.7.2无菌分装程序
（1）按下主电机驱动按钮，观察各运动部位转动情况是否正常，充填轮与装粉箱之间有无漏粉，并及时给予调整。
（2）调试装量，调整好装量后，每台机器抽取每个分装头各5瓶，检查装量情况，调试合格后方可正式生产。
（3）西林瓶灭菌后由隧道烘箱出口至转盘，目视检查将污瓶破瓶捡出，倒瓶用镊子扶正。
（4）西林瓶在百级层流的保护下直接用于药粉的分装，分装后压塞，操作人员发现落塞用镊子人工补齐。
（5）装量差异检查，每隔30分钟取5瓶进行检查，装量应在合格范围。
如发现有飘移，在线微调，如检查超过标准装量范围，通知现场QA，对前一阶段产品进行调查。
如发现不合格的应将前10分钟的瓶子全部退回按规定处理。
（6）在分装过程，发现分装后的产品是有落塞和装量不合格等现象，及时挑出，作为不合格品处理。
（7）分装期间，操作人员要求每30分钟用75%酒精手消毒一次。
（8）装量的计算，标准装量
0.25g（0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、0.9g、1.2g）粉针剂产品＝0.25g（0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、0.9g、1.2g）/[含量×（1—水份）]
题目：
粉针剂工艺规程
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装量差异控制规定：
品种
标准装量
装量差异
内控标准
注射xxxx
标准装量＜0.5g
±7％
±6.5％
注射xxxx
标准装量≥0.5g
±5％
±4.5％
3.3.7.3无菌分装异常情况的处理
（1）分装间压差下跌或层流罩不工作时，要停止分装作业，并同时将分装设备停下，不要开层流罩和通往低级别区的门，并减少室内人员行动，如在5分钟之内会恢复正常运行则原地等候
并在恢复正常后继续分装作业。
（2）如停机5-30分钟，操作人员应小心地将层流罩门关上并轻轻离开分装间，故障排除后，先开启层流并运行15分钟后，再分装。
分装前，将生产线以酒精仔细消毒，并将分装线上没塞上胶塞的瓶子及在胶塞振荡器内胶塞全部取走另作处理。
（3）故障在1小时内不能排除，则不允许重新分装，故障排除后，需按照有关规程重新清洁和灭菌。
3.3.8轧盖、灯检
3.3.8.1已灌粉盖塞的合格的中间产品随网带传出无菌间，在轧盖间轧盖，要求轧盖要平滑，无皱褶、无缺口，并用三手指直立捻不松动为合格，若发现轧口松动、歪盖、破盖应立即停机调整。
3.3.8.2逐瓶灯检轧好盖的中间产品，将不合格品挑出，每1小时将灯检情况记录于批生产记录中，在灯检岗位必须查出破瓶、轧坏、异物、色点、松口、量差等不合品。
3.3.9包装
3.3.9.1在包装前的准备工作
（1）在包装线上必须清场合格，并有QA签字方可包装。
（3）如果是同批号内指令改变时，产品可保存在室内。
（3）未用过的已打上上一批号的印刷包装标准，需按指令销毁。
（4）倒空收集废外包装物的器皿。
（5）按领料单领取包装材料。
题目：
粉针剂工艺规程
文件号：
MF-02-001Ⅲ
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3.3.9.2包装操作
（1）贴签：
将标签装上机，调整高度，开始贴签，将第一张已打码合格的并经班组长及QA核对签名的标签贴于本记录背面。
如有倒瓶，将倒瓶扶正，使之进入贴签进料输送带上进行贴签。
在贴签过程中，随时检查贴签质量，标签是否平整，批号是否正确、清晰。
（2）装小盒（或中盒）。
小盒（或中盒）打印：
按批包装指令在小盒（或中盒）上打印产品批号、生产日期和有效期至，并将第一个打码合格并经班长、QA核对签名的小盒（或中盒）附于批记录中。
然后在每个小盒（或中盒）上手工盖箱号。
装塑托时需装好说明书，装中盒时应贴好封口签
（3）装大箱，打包，单支包装产品需先过塑后装箱，打包。
大箱打印：
按批包装指令在包材打印记录上打印产品批号、生产日期、有效期至。
将包材打印记录交班组长及QA核对签名，附于批生产记录，并正式打印大箱。
（4）将大箱用胶带封底后放上垫板。
胶带长度为每边5～10cm（不得盖住打印内容）
（5）装大箱：
将包装好的中盒放于大箱内，不得倒置，放入核对正确的产品合格证一张。
包装完毕，将包装记录附入本批批记录中。
（6）包装检查：
包装质检员对已装箱的每箱产品按要求进行检查。
检查完一箱，在产品合格证上签名。
全部检查完毕，将包装检查记录附入本批批记录中。
（7）封箱：
用胶带对检查合格后的产品封箱，胶带长度为每边5～10cm（不得盖住打印内容）
（8）打包：
平行打包两条打包带，打包带距边10～15cm，松紧适宜，按顺序码放于托盘上，批号朝外。
（9）入库待检：
填写成品完工单和请验单，成品入库待检。
注：
对于部分产品，在装盒后，还需进行塑封，然后再装箱。
题目：
粉针剂工艺规程
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3.4中间控制方法及质量标准
3.4.1粉针线生产质量控制要点
工序
监控点
监控项目
检查频次
检查人
备注
车间
洁净区
沉降菌
每次大消后
QA
静态
尘埃粒子
每次大消后
QA
静态
水站
纯化水
电导、PH
1次/2小时
操作工
注射用水
电异、PH、氯化物
1次/2小时
操作工
灭菌
工具、工衣
温度、压力、时间
1次/柜
操作工
洗瓶
洗净瓶
洁净度
2次/班
操作工
自然光目检
洗塞
洗塞
可见异物
1次/批
操作工
自然光目检
分装
分装间
沉降菌
每班
QA
动态
操作人微生物
每班
QA
动态
设备表面沉降菌
每班
QA
动态
灭菌后瓶子
干燥失重、无菌
1次/班
QC
可见异物
4次/班
QA
灭菌后胶塞
干燥失重、可见异物、无菌
1次/批
QA、QC
分装后半成品
装量
1次/30分钟
操作工
2小时/次
QA
可见异物
1次/班
QC
轧盖
轧盖
外观、异物、紧密度
2次/班
操作工
灯检
外观、异物、紧密度
每
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