关于交换血型检验试剂的欧洲协议书.docx
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关于交换血型检验试剂的欧洲协议书
【法规名称】 关于交换血型检验试剂的欧洲协议书
【颁布部门】
【效力属性】 有效
【正 文】
关于交换血型检验试剂的欧洲协议书
签署本协议的欧洲议会各成员国－
考虑到用于确定血型的试剂来源是有限的，
认识到各成员国在必要时为了欧洲的稳定，在血型检验试剂采集事务上的互相支援是符合欧洲的最高利益的；
而只有当各成员国一起制定管理血型检验试剂的采集和使用并为其进口提供方便时，才有可能实现这种互相支援；
因此签署本协议如下：
第1条
本协议中“血型检验试剂”是指来自人体、动物和植物以及其他来源的，用于确定血型和血液互溶性的试剂。
每签约方在签署本协议，递交批准书或加入本协议时可以向欧洲议会秘书长递交关于限制人体试剂用于确认血型的声明。
此声明随时可以通过向秘书长递交通知的形式而取消。
第2条
在保证自己有足够储备的情况下，本协议成员国有义务向其他急需血型检验试剂的签约国提供试剂，收取收集、加工、运输及购买（如果需要购买的话）的成本费。
第3条
血型检验试剂由其它签约国提供的前提条件是接受人不得用于营利的目的。
它们只能用于医学目的，并且只能向签约国政府指定的团体提供。
第4条
协议签约国应保证本协议纪要中的规定得到执行。
同时应遵守它们承认或接受的所有国际法规。
每次血型检验试剂的运输必须附带一份证明文件，证明它们是根据本条约的条款制作的。
证明文件需依照本纪要的附件样本制作。
本纪要和它的附件是一个行政管理协议，由各签约国政府修正和补充。
第5条
协议签约国应采取必要措施，豁免由其它签约国所提供的血型检验试剂的所有进口关税。
它们应同时采取必要措施以使这些物体尽快经由最短路线送到该协议第3条所指的收受人处。
第6条
协议签约国应通过欧理会秘书长互相公布授权发布本协议第4条中所述的证明文件的团体名单。
同时他们必须公布授权分配进口血型检验试剂的团体名单。
这个名单应尽可能与欧洲交换药用人体物质协议的第6条所规定的团体名单相一致。
第7条
本协议书公布给欧理会所有成员国签署，它们可以通过
a、无需政府再批准或通过的签署；
b、还需经过政府批准或同意的签署、随后再由政府批准或同意两种方式之一而成为签约国。
批准或同意的证书存放于理事会秘书长处。
第8条
该协议在欧理会的三个签约国根据第7条规定无保留签署或批准和同意该协议日起的三个月后生效。
对于随后无保留签署或批准和同意该协议的任何一方的签约国，该协议在签署日或批准或同意提交日后的一个月生效。
第9条
本协议生效后，理事会秘书长可以邀请任何非签约国加入该协议。
该加入在加入批准书提交于理事会秘书长后一个月生效。
第10条
欧理会秘书长通知理事会的成员国和加入国：
a、该协议生效的日期和无保留签署、同意或批准该协议的成员国名单；
b、根据第9条提交的所有加入批准书；
c、根据第1条第2款的规定收到的所有声明和通知；
d、根据第11条收到的所有通知和其生效日期；
e、本纪要及其根据第4条第4款的附件的每个修正案。
第11条
本协议长期有效。
协议的任何成员国均可提前一年通知理事会秘书长退出该协议。
本协议由各签字国的全权代表于1962年5月14日在斯特拉斯堡以英文和法文两种语种签署。
两种语种的文本具有同等效力。
正本存于欧洲议会档案处。
由秘书长向成员国和加入国递送经过公证的副本。
1.1关于交换药用人体物质的欧洲协议书的纪要
第一部分基本规定
A、标签
容器和注射器在运输前均需贴有根据本纪要附件2到10的样本制作、以英语和法语书写的标签。
B、包装和运输
纯人血应该装于可保持4－6摄氏度的容器中运输。
该条件在草案附件中不做要求。
C、药剂和器械
本纪要第二部分所述的药剂和器械应无菌、不可加热、无毒。
建议将注射用的器械和干药剂的溶剂运输装置和血样一起运输。
D、塑料输血仪器的毒性
输血仪器须符合本纪要附件11的规定。
第二部分特别规定
第1条 纯人血
纯人血是指从正常健康人体中提取后，又加有适当的抗凝血剂的血液。
不可从以下人体提取血液：
（a）已知患有或患过梅毒或肝炎的人；
（b）血液在梅毒传染化验中没有得到阴性结果的人；
（c）如经医学检验和对其病历的研究，无法排除其有可通过血液传输的疾病的人。
抽血应在无菌封闭系统下进行：
血液通过封闭的无菌的导管注入事先放有抗凝血剂的无菌容器中。
所使用的仪器必须是无热原质的。
抽血完成后，容器应立即密封并冷藏到4－6摄氏度。
此后只有在用血时才可以打开。
血液应收集到含有葡萄糖的柠檬酸盐溶液中。
血液中不能添加任何杀菌剂或细菌抑止物质。
每升纯粹人类血液中所添加的抗凝血剂溶液的体积不应超过220毫升，血红蛋白浓度应不低于每升97克。
血型
以ABO分类的血型可以根据事先知道的血球和血清来确定。
测定Rh－因子则需通过检验捐赠血液的新鲜样品来确定。
如果各国对血型的测定另有标准和规定，则需按照标准和规定执行。
只有当专门的检验证明确实不发现C，D，Du和E抗原时才允许标注Rh负。
所有其它血样必须标上Rh正。
根据本协议所交换的血液只能用作相应ABO型的接受者。
存储
纯人血应保存在密封无菌容器中以防止微生物侵入，并保持4－6摄氏度直到被利用；只有在必要的检验和运输时才允许比此略高的温度，且该高温时间不能超过30分钟，随后血液应立即以4－6摄氏度的温度冷藏。
标签
容器上的标签应给出（附件2）标签样本中的所有信息。
Rhesus型一栏应注明“正”或“负”，或以简写形式：
“POS”或“NEG”。
第1甲条人体血红细胞浓缩物
人体血红细胞浓缩物是指一个正常人的血液里大部分血浆被抽走后剩下的那部分。
它包括该血样中的大部分红血球；其它血球成份可能还存在，也可能被部分抽走。
浓缩物里的液体成份或者是由剩余的血浆、或由血浆被移走后所加入的等渗透压的人造水溶液组成。
红细胞的体积应为产品总体积的百分之六十五到七十五，但若用到更高的红细胞浓度，应在标签上注明大致的红细胞百分比体积（血球容积计）。
所有操作应在无菌条件下进行。
灌注应在无菌密闭系统下以压力进行。
不能加任何防腐剂和细菌抑止剂。
其血型和存贮和正常人血样相同。
标签
容器上的标签应给出（附件2）标签样本中的所有信息。
Rhesus型一栏应注明“正”或“负”，或以简写形式：
“POS”或“NEG”。
容器上的标签应给出（附件2甲）模型标签的所有信息。
Rhesus型应写成“正”或“负”，或以简写形式：
“POS”或“NEG”。
若添加了人造水溶液，标签上也应表明它的体积和成份。
第2条 人体干血浆
干燥的人体血浆是通过干燥离心分离或沉淀人体血样后浮在表面的液体而得。
在制备过程中不能添加防腐剂、细菌抑止剂或其它物质。
干燥的人体血浆通过冻干或其它避免蛋白质的变性方法获得。
干燥血浆易溶于与原来制备它的母液等量的水中。
由此得到的溶液其蛋白质浓度应不小于每升45克，并且不应有血球溶解的迹象。
血凝素滴定浓度不应大于1：
32。
由一个或两个捐赠血样制备的干血浆
经检验含有同族溶血（用新鲜血清样品来确定）或免疫血凝素等危险成分的献血者应被排除。
如果该血浆未能在抽血后48小时内混合及冷冻收集，则需从每个包装单元至少抽取10毫升样品作试验以注明其无菌。
用两个人以上的血样制备的干血浆
为避免因血浆中病菌繁殖引起的污染，含有病菌的个人捐赠不能采用。
从每个捐献的血样至少要抽取10毫升样品作试验以注明其无菌。
为减少传递肝炎血清的危险，用于制备血浆的血样应不多于12个，或通过其它可以减少危险的方法来制备。
干血浆在水中的可溶性
在血浆样品加入与原制备血浆时的母液等体积的水；在15－20摄氏度下，10分钟内所有的物质应完全溶解于水。
纯度检验
将一定量的血浆溶于和其制备母液等量的水中，对所得的溶液进行下列检验：
（1）用特定抗血清进行沉淀实验，结果只允许含有人体血浆蛋白质；
（2）在1毫升的溶液中加入适量的凝血酶或氯化钙应有凝结物产生。
此过程可在37摄氏度的血液加热炉中进行，以使凝聚加速。
干燥过程中质量损失
在压强不超过0.02mm汞柱的条件下，用五磷化物连续干燥24小时。
干血浆损失的质量应不超过其重量的0.5%。
无菌性
最后产品必须用适当的病菌培养方法检验证明是无菌的。
存储
人体干血浆应以密封无菌容器保存在氮气或无空气的环境中。
绝对避免与任何微生物的接触，可能避免与排除水蒸气的接触，在20摄氏度以下避光保存。
标签
容器上的标签应提供所有（附件3）标签样本规定的信息。
第3条 人体血清蛋白和人体血浆蛋白片断
人体血清蛋白和人体血浆蛋白片断是占纯人体血浆中总蛋白质量的百分之六十左右的蛋白成分标本。
所采用的制备方法应保证其产品能够达到下列要求：
不管最终产品应该是液体还是干品，所得的标本中要加入适量的稳定剂，然后在液体状态在其最终盛放的容器中以60±0.5摄氏度加热10个小时，以使其中的肝炎诱发因子失去作用。
在制备过程中不得加入任何灭菌或细菌抑止物质。
人类血清蛋白的制备中，不少于百分之九十五质量的蛋白应是血清蛋白。
在人类血浆蛋白片断的制备中，不少于百分之八十五质量的蛋白应是血清蛋白。
在两种制备中，每克产品中只允许不超过10毫克的免疫血球蛋白G产生。
最终产品冷干后，每克产品中应至少有950毫克的蛋白。
人类血浆蛋白片断制备成溶液时，每升产品应至少含有45到50克的总蛋白浓度。
人类血清蛋白制备成溶液时，每升产品应含有不少于45克的总蛋白浓度。
干燥产品的溶解
加入规定标准体积的水，干燥制备品应完全溶解。
稳定性
分别在加热处理前后对溶液的粘度和混杂度进行测量并作超高速分离和电泳的测试，不应发现有明显的蛋白变性迹象。
溶液在加热到57摄氏度后，并在该温度下在混和器中搅拌六个小时，应无可见颗粒。
纯度鉴别
（i）用特定抗血清进行沉淀实验，两种制备品应都显示只含有人类血浆蛋白质
（ii）通过自由悬浮微粒在适当的条件下的电泳试验，应显示正常人类血浆的清蛋白成份中有活动性的蛋白成分，在人体血清蛋白试剂中应占蛋白质质量的百分之九十五以上，或在人体血浆蛋白片断的试剂中应占蛋白质质量的百分之八十五以上。
钠含量和钠浓度
缺盐的人类血清蛋白中钠含量应不超过0.61毫摩尔钠/每克血清蛋白。
在其它人类血清蛋白和血浆蛋白片断的准备中，每升溶液或由此制得的干燥制品中不应超过0.15毫摩尔的钠浓度。
钾浓度
人类血浆蛋白片断的钾浓度在每升溶液或由此制得的干燥制品中不应超过2毫摩尔。
酸度
在15到25摄氏度下，用浓度为0.15毫摩尔/升的氯化钾溶液，将试剂稀释成10克蛋白质/升的浓度，测得的PH值应为6.8±0.2。
干燥中的质量损失
用五磷化物在不超过0.02mm汞柱的压强下连续干燥24小时，干燥的人类血浆丢失的质量应不超过其重量的百分之0.5。
无菌
最后产品须以适当病菌学方法检验证明是无菌的。
存储
干燥的人类血清蛋白应以密封容器保存在氮气中或是无空气环境中。
绝对避免与微生物接触，尽可能地排除与水蒸气接触，在20摄氏度以下避光保存。
人类血清蛋白和人类血小板应保存在无菌密封容器中，绝对避免与微生物接触，尽可能地排除与水蒸气接触，在4－6摄氏度下避光保存。
标签
容器上的标签应严格按照（附件4）标签样本制作。
对于溶液，制备品的日期是最终盛放容器的加热处理日期。
第4条 正常人体免疫球蛋白
正常人体免疫球蛋白是从含有正常成人抗体的人体血液中制备的血清蛋白的制备品之一。
它从至少一千人以上的捐赠者的液体人类血浆混合物中制备。
所采用的制备方法必须保证其最终产品能够达到以下要求并避免肝炎病菌的传染。
另外制备过程应保证原始材料所含的抗体在最终产品中还有足够的浓度。
如果最终产品的抗体至少对一个病菌和一个细菌毒素进行了滴定试验，则此制备方法即可满足各方面的要求。
所选抗体应为那些有已知滴定方法的抗体。
制备过程中不能有抗菌剂和细菌抑止剂的添加；但在最终过程可以加入适量的防腐剂和稳定剂以保证最终产品的无菌和稳定。
最终制品是每升含有100到170克免疫球蛋白的溶液。
纯度鉴别
（i）用特定抗血清进行沉降实验，应显示只含有人体血浆蛋白质。
（ii）通过自由悬浮微粒在适当的条件下的电泳试验，应显示正常人类血浆的清蛋白成份中有活动性的免疫球蛋白Gamma的成分应占蛋白质质量的百分之九十以上，
稳定性
最终液体在37摄氏度下放置7天，应没有可见的沉淀或混浊的迹象。
同时建议用离心分离法来探测产品退化成较小分子量成份的程度。
该方法应经国家监控机构核准。
酸度
在15到25摄氏度下，用浓度为0.15毫摩尔/升的氯化钾溶液，将制备品稀释成浓度为10克蛋白质/升的浓度，其PH值应为6.8±0.4。
无菌性
最终产品须以适当的细菌学方法检验证明为无菌。
存储
人类免疫球蛋白溶液应保存在无菌的密封容器中，避免和微生物接触，并在4到6摄氏度下避光保存。
标签
容器上的标签应根据（附件5）标签样本的规定制作。
制备品的日期是装入最后容器的日期。
第5条 人类特种免疫球蛋白
人体特种免疫球蛋白含有抵抗某种病毒或细菌的抗体。
它从一定数目的捐赠者血样中抽取制备。
这里的规定适用于以下人体特种免疫球蛋白：
－人体抗破伤风免疫球蛋白
－人体抗牛痘免疫球蛋白
还可以制作其它人体特种免疫球蛋白；如果有相应的国际标准，则它们应根据该标准进行检验，并将其有效率用国际单位标出。
每毫升人体抗牛痘免疫球蛋白中应含有至少500国际单位的牛痘抗体，以通过（chorio-allantoider）薄膜上中和试验或组织培养方法测定。
每毫升人体抗破伤风免疫球蛋白中应含有至少50国际单位的破伤风抗体，以动物中和试验测定。
人体特种免疫球蛋白还应符合第四部分“关于正常人体免疫球蛋白”规定的条件。
根据不同抗体，最终溶液的免疫球蛋白浓度可在每升100到170克之间变动。
标签
容器上的标签根据（附件5）的标签样本制作。
另外标签上应根据相应的国际标准或参考标本以国际单位标出其有效率。
第6条 干燥的人体纤维蛋白原
干燥的人体纤维蛋白原，从液体人体血浆中的可溶成份加入凝血酶后会变成纤维蛋白的制备品。
所采用的制备方法必须保证其最终产品能够符合下面规定的要求并最大限度地减小血清肝炎的传染。
在纤维蛋白原的制备中用到的血浆应来自尽量少的捐赠者。
制备中不能添加任何抗菌剂和细菌抑止剂。
最终产品将冷冻干燥。
可溶性
加入推荐量的水后干燥制备品应完全溶解。
还原后的溶液在60分钟内不应产生任何沉淀。
纯度检验
（i）加入特定抗血清进行沉淀测试，应显示只含人体血浆蛋白。
（ii）新鲜还原的溶液应具有加入凝血酶会凝结的性质。
当凝血酶加入与新鲜人类正常血浆同样浓度的干燥人类纤维蛋白原的溶液时，发生凝结所需的时间应超过新鲜正常血浆加入凝血酶后发生凝结所需时间的两倍。
（iii）可凝结的蛋白。
用凝血酶可凝结的蛋白应不少于总蛋白的百分之五十。
干燥中的质量损失
当用五氧化磷在不超过0.02毫米汞柱的压强下干燥24小时，制备品的丢失质量应不超过其质量的0.5%。
无菌性
最终制备品在还原后必须通过适当的细菌学方法检验证明是无菌的。
储存
人体纤维蛋白原须放于无菌密封容器中在氮气或无空气环境，避菌、避潮、避光，在规定的温度下保存。
标签
容器的标签应按照（附件6）标签样本制作填写。
制备日期是冻干前最后制成溶液的日期。
第7条 干燥或冷冻的人体凝血因子VⅢ
（I）对捐赠者的要求
捐献者应符合人体干血浆制备所要求的身体健康，无任何可传染疾病。
（II）对制备产品的要求
无菌和无毒。
最终制备品应无菌和无热源质。
在塑料袋中急速冷冻，产品应不含有冷冻混和物中的有机溶剂或其它外来物质。
在整个解冻过程中将产品的塑料袋放在第二个不渗透的袋中，可以保护杂质透过塑料袋进入产品中。
将每个塑料袋放入保护盒子中，可以减小冷冻期间塑料袋破裂的危险。
可溶性
加入适当量的溶剂，在37摄氏度下，干燥制品应在30分钟内完全溶解。
溶解液中允许存在小而易分离的纤维蛋白凝絮。
稳定性
制备品溶解后保持在20摄氏度三小时，应无任何沉淀的迹象。
含量
还原制备品应含有规定最低量的VⅢ因子，一个单位须有相应于1毫升正常人体新鲜血浆的平均含量。
含量按照国家权威机构规定的方法测定。
不应有无规抗体存在，若制备品是用于AB－O血型的患者，抗A和抗B型抗体的滴定浓度应该不超过1：
32。
鉴别
用特定的抗血清进行的沉淀测试应表明产品只含有人类血浆蛋白。
干燥中的质量损失
用五氧化磷在不超过0.02毫米汞柱压强下干燥24小时，冷干制备品的丢失质量应不超过1.5%。
储存
深冻状态的人体因子VⅢ应在负30摄氏度的环境，冷干状态的人体因子VⅢ在5摄氏度环境下避光保存。
干燥制备品应放在密封无菌容器中置于氮气或无空气环境，避免接触微生物、避潮。
在深冻状态的制备品储存期应不超过六个月，干燥态制备品不超过一年，除非重新测量其最小有效成分含量。
（Ⅲ）标签
制备品的标签应按照（附录7）的样本制作和填写。
第8条 干燥的人体凝血因子IX
（1）对捐献者的要求
捐献者应符合制备干人体干血浆的身体健康要求，特别是无任何可传染疾病。
（2）对浓缩物的要求
无菌和无毒性
最终产品，经适当方法检测后应无菌，无热源质，无不适的血管压抑或呼吸反应。
应在狗或猫身上测试对有无血管压抑的作用。
可溶性
37摄氏度下，加入适量溶剂，10分钟内，制备品应完全溶解。
凝血酶活性和不允许存在的自由凝血酶。
正常血浆在37摄氏度和加入同样容积的不同还原产品的溶液时测定的再次凝固时间应不少于40秒。
还原产物加入等容积的浓度为每升3克的纤维蛋白元，在37摄氏度下，六小时内不应有凝聚。
含量
还原产品应含有规定的最低数量的IX因子，其一个单位的含量相当于一毫升正常新鲜血浆，含量的测定按照国家权威机构指定的方法进行。
产量和In-Vivo的稳定度
制备方法应能保证，在没有特殊抑止剂和基本条件下对不同的病人在不同的部位以每千克体重五十单位的剂量在15分钟内进行快速静脉推进，应能达到平均每升血浆有不少于三百单位的上升，24小时后，每升平均血浆仍持续有不少于60单位的上升。
纯度鉴别
用特殊免疫血清进行的沉淀测试应显示产品中只含有人体血浆蛋白。
干燥中的质量损失
用五氧化磷在不超过0.02毫米汞柱的压强下干燥24小时，产品的重量丢失不超过1.5%。
储存
制备品应在5摄氏度下干燥储存。
储存期限应不超过两年，除非重新测定其含量。
（3）标签
制备品的标签应根据（附录8）的样本制作和填写。
附录：
塑料血液传输仪器的无毒性
一、化学方法检验
此检验手段应用于塑料血液传输仪器。
仪器分成两大类：
1、收集、分离、储存血液和血液制品的塑料容器；
2、从人体抽取和向人体输入血液的塑料仪器。
测试前应将先材料经过与仪器最后无菌处理同样的方法进行消毒处理。
这些物质包括：
1、制作容器所采用的塑料原料；
2、容器中用到的胶管；
3、抽血、输血的仪器。
在容器灌装抗凝剂溶液前应对容器进行检验。
若对装满抗凝剂溶液的容器进行测试，当评估容器测试结果时，则在评估检验结果时要考虑第三段中对抗凝剂溶液本身的极限值。
输血仪器的制造商必须向主管卫生部门提供：
生产该仪器所使用的塑料原材料和其它材料的详细成分，各成分的来源和它们的制造方法（或者是该物质的代号），仪器的制造细节，添加剂和黏合剂的种类，以及灭菌方法。
没有预先向主管卫生部门提出并经其同意，前述过程不得有任何改动。
制造仪器时所采用的原材料的各个部分均须标上货物分区号，制造商须将此分区号、由此批原材料所制造的所有仪器的产品代号以及所有检验结果登记备案。
在制造过程的每个阶段均须采取各种可实行的预防措施来降低病毒的污染。
A、萃取物和空白对比样品的制备
（a）下面描述的测试要求1250平方厘米的塑料（一个塑料样品两面的总表面积为625平方厘米）。
将样品（无任何印刷和标度）切成不超过10平方厘米的碎片。
对管型材料的长度用厘米按如下方法计算：
其中：
D1：
内层直径
D2：
外层直径
将管型
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