模块13缓控释制剂.docx

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模块13缓控释制剂

药物制剂与项目实训教案

模块十三

缓释制剂、控释制剂

课时

2

适用岗位

缓释制剂、控释制剂生产岗位

教学要求

1.熟悉缓释制剂、控释制剂的定义、优点；

2.了解缓、控释制剂的制备技术

3.熟悉缓、控释常用载体

教学重点

1.教学重点：

缓、控释制剂的概念、特点

2.教学难点：

缓、控释制剂的制备技术

教学难点

1.教学难点：

缓、控释制剂的制备技术

教学方式

课堂理论教学、观看图片和视频；实训操作

教学时间

年月日

适用班级

教学内容：

第一节概述

一、有关缓释及控释制剂的概念

1、中国药典2000年版的定义

缓释制剂（sustainedreleasepreparations）：

指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。

控释制剂（controlledreleasepreparation）：

指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。

二、缓释制剂、控释制剂特点

1、不需要频繁给药，能在较长时间内维持体内的药物有效浓度。

2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。

3、某些有首过效应的药物，制成缓释、控释制剂，可能使生物利用度降低或升高。

三、通常不适合制成缓释、控释制剂的药物

1、半衰期很短（<1小时）或很长（>24小时）的药物不适合制成缓释、控释制剂。

一般半衰期为4-6小时。

2、一次剂量很大的药物。

3、溶解度太小，吸收无规则或吸收差或吸收受药物和机体生理条件影响的药物

4、能使血药出现峰谷现象的药物。

四、缓释、控释制剂的主要类型

1、骨架型缓释、控释制剂

2、膜控缓释、控释制剂

3、渗透泵控释制剂

4、多层缓释、控释片

5、注射缓释剂

6、植入型缓释、控释制剂

7、经皮给药系统

8、脉冲式释药系统或自调式释药系统

第二节缓释、控释制剂释药原理和方法

一、溶出原理

通过减少药物的溶解度、降低药物的溶出速度，达到药物缓慢释放，起到缓释作用。

方法：

1、药物包在溶蚀性骨架中

2、药物包于水溶性凝胶骨架中

3、制成溶解度小的盐或酯

4、与难溶性化合物生成难溶性盐

5、控制粒子大小

二、扩散原理

（一）释药机理（扩散为主）

1、水不溶性膜材料包衣的制剂：

符合Fick，s方程

dM/dT=ADK⊿C/L

dM/Dt为释放度，A面积，D扩散系数，K为药物在膜与囊芯之间的分配系数，L包衣层厚度，⊿C膜内外药物的浓度差。

2、包衣膜中含有部分水溶性聚合物

乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜具有此种性质。

原理：

微孔膜包衣片与胃肠液接触，致孔剂遇水部分溶解，形成微孔或弯曲小道，使衣膜具有通透性。

3、水不溶性骨架片：

骨架呈多孔型或无孔型

多孔型：

通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行。

影响释放因素：

药物的溶解度、骨架的孔隙率、孔径和孔的弯曲程度。

无孔型：

（二）缓释、控释制剂作用的方法

利用扩散原理达到缓释、作用的方法包括：

包缓释、控释衣：

将药物用缓释、控释材料包衣

制成微囊：

微囊膜为半透膜的渗透机理

不溶性骨架片；以不溶性的聚合物为骨架材料

增加黏度以减少扩散系数；延长药物作用时间。

制成植入剂；固体灭菌制剂

制成药树脂：

阳离子交换树脂与有机胺类药物的盐交换；或阴离子与有机羧酸盐或磺酸盐交换，即得。

制成乳剂：

制成水/油型乳剂。

三、溶浊与扩散相结合原理

原理：

溶出控制型和扩散控制型

即药物既可从骨架中扩散，骨架本身又具有溶解过程。

即，外层表面的溶蚀-分散-溶出过程。

优点：

具有生物溶蚀性能，不能形成空骨架。

缺点：

溶蚀性骨架系统释药动力学很难控制。

四、渗透泵原理

利用片剂膜内外渗透压力差实现的。

五、离子交换作用原理

树脂+-药物-+X-树脂+-X+药物-

第三节缓释、控释制剂的设计

一、影响口服缓控释制剂设计的因素

（一）理化因素

1、剂量大小：

0.5-1.0g的单剂量是常规最大剂量

2、pKa、解离度和水溶性

3、分配系数：

大小影响能否通过渗透膜，分配系数高的药物脂溶性大，水溶性小。

4、稳定性：

受酸碱的水解和酶解作用。

（二）生物因素：

1、生物半衰期：

适宜的半衰期，过短剂量比较大不利于服用，过长本身具有药效持久的作用，不宜制成缓释制剂。

2、吸收：

释放速度比吸收速度慢。

3、代谢：

吸收前有代谢作用的药物知成缓释制剂，生物利用度湖一大大降低。

二、缓释、控释制剂的设计

（一）药物的选择

选择半衰期较短的药物（4-6小时）

心率失常药、降压药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗溃疡药等等

（二）设计要求

1、生物利用度：

要求一般应为普通制剂的80%-120%范围内。

2、峰浓度和谷浓度之比：

缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应等于或小于普通制剂。

平均滞留时间延长，Tmax应大于普通制剂。

3、缓释、控释制剂的剂量计算：

根据普通制剂进行换算；如普通制剂每日三次每次10mg。

则缓控制剂应24小时给药一次，剂量30mg。

4、缓释、控释制剂的辅料

1）阻滞剂或溶蚀性骨架材料：

疏水性的脂肪、蜡或酯类。

硬脂酸、蜂蜡等等。

2）骨架材料：

亲水性骨架材料：

羟丙甲纤维素等等

水不溶性骨架材料：

无毒聚氯乙烯、氯乙烯等等

3）缓释、控释包衣材料：

疏水性材料：

乙基纤维素、醋酸纤维素等等

肠溶性材料：

肠溶型Ⅱ号丙烯酸树脂等

4）增塑剂：

丙二醇等

5）致孔剂：

聚维酮等

第四节缓释、控释制剂的处方和制备工艺

一、骨架型缓释、控释制剂

指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其他形式的制剂。

（一）骨架型制剂的类型

按骨架材料分：

生物溶蚀性骨架制剂、亲水凝胶骨架制剂、不溶性骨架制剂和离子交换树脂骨架制剂。

按给药途径分：

口服、腔道、植入、口腔骨架型制剂

按制剂类型分：

骨架片、胃内滞留片等。

（二）骨架片处方和工艺

1、不溶性骨架片

不溶于水或水溶性很小的高分子聚合物或无毒塑料等。

制备方法：

1）直接粉末压片

2）湿法制粒压片

3）药物溶于含聚合物的有机溶剂中，蒸发成固体溶液后，在制粒、压片

2、凝胶骨架片

分为天然凝胶、纤维素衍生物、乙烯聚合物和丙烯酸树脂、非纤维素多糖四类。

制备工艺：

直接压片和湿法制粒压片

3、生物溶蚀性凝胶骨架片

将药物与蜡纸质、脂肪酸及其酯等物质混合制备的缓释片。

制备工艺有三种

1）溶剂蒸发技术:

将药物与辅料或分散体加入熔融的蜡质相中，然后将溶剂蒸发除去，干燥混合制成块，在制粒装胶囊或制成片剂。

2）熔融技术：

将药物与辅料直接加入熔融的蜡质相中，温度控制在90℃，冷却物料，在固化、粉碎过筛制成颗粒。

3）混合技术：

将药物与十六醇在60℃混合用玉米朊乙醇溶液制粒。

（三）缓释、控释颗粒压制片

缓释、控释颗粒压制片在胃中崩解后类似于胶囊剂，具有缓释胶囊的特点，兼有片剂的优点。

制备工艺三种：

1）制备具有不同释药速度的颗粒：

将三种不同释药速度的颗粒混合后，压片。

黏合剂有三种明胶、醋酸乙烯、虫胶。

2）微囊压制片:

采用乙基纤维素为载体进行微囊化，制备微囊，在压成片剂

3）将药物制备成小丸：

将药物与淀粉、糊精或微纤维素滚成小丸，在用乙基纤维素水分散包衣。

（四）胃内滞留片

1、胃内滞留片的释药原理

指由药物、一种或多种亲水胶体及辅料组成，能滞留在胃液中延长药物释放时间，改善药物吸收的骨架片剂。

特点：

1）片剂接触胃液后，体温条件下能水化成凝胶屏障，并膨胀。

2）漂浮辅料的比重小于1，使片剂在胃内滞留时间较长；3）主药的性质用量、赋形剂的选择都能符合胃内滞留片要求的体内外释药特性。

原理：

亲水胶体的水化作用使片剂在表面形成水不透性胶体屏障膜，控制了漂浮片内药物与溶剂的扩散速度。

2、胃内滞留片药物的要求

药物剂量范围小

在酸性条件下稳定，且易于溶解吸收的药物；

胃酸分泌抑制剂

胃部治疗药物

在小肠上部特定部位最佳吸收药物。

3、骨架材料和辅料

1）亲水凝胶：

羟丙甲纤维素、羟丙纤维素等

2）其他辅料：

提高滞留能力添加疏水性密度较小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类等

3）聚丙烯酸树脂等

4、制备工艺

全粉末直接压片法和干法制粒。

（五）生物黏附片

指有生物黏附性的能黏附于黏膜并释放药物以达到治疗目的的片状制剂。

1、生物黏附片简介：

增强药物与黏膜接触的紧密性及持续性，有利于药物的吸收；利于控制药物吸收的速率及吸收量；口腔、鼻腔等局部给药可避免首过效应。

2、黏附材料：

聚羧乙烯透明质酸等等

3、生物黏附片处方举例

二、膜控型缓释、控释制剂

主要适用水溶性药物，通过包衣膜达到缓、控释目的。

包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂或分散介质组成，根据膜的性质和需要可加入致孔剂、着色剂、抗粘剂和遮光剂等。

（一）、微孔膜包衣片

通常用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等作为包衣材料，包衣液中加入少量水溶性物质，如十二烷基硫酸钠、糖和盐作致孔剂，也可加入不溶性粉末，如滑石粉、二氧化硅等。

（二）膜控释小片

将药物与辅料按常规方法制粒，压成小片（minitablet），其直径约2~3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。

流化床包衣法包衣

将20片包衣小片装入一只硬胶囊内即得。

（三）肠溶膜控释片

膜材料：

羟丙基纤维素酞酸酯（HPMCP）、EC等。

（四）膜控释小丸

由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。

丸芯含药物和稀释剂、粘合剂等辅料，包衣膜有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。

三、渗透泵片

（一）渗透泵片类型和控释原理

渗透泵片有单室和双室渗透泵片。

双室渗透泵片适用于制备水溶性过大或难溶于水的药物的渗透泵片。

1、单室泵型片剂:

由固体片芯、半渗透膜和释药小孔构成。

2、双室泵型片剂：

由柔性聚合物膜隔成两室。

一室放药物，一室放膨胀剂或盐类物质。

片外包半透膜，并打一激光小孔。

（二）渗透泵片的处方组成

渗透泵片由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。

半透膜材料：

醋酸纤维素（CA）、乙基纤维素等。

渗透压活性物质：

乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。

推动剂：

聚羟甲基丙烯酸烷基酯（分子量3万~5万）、PVP（分子量1万~36万）等。

（三）影响渗透泵片释药的因素

1）通过半透膜包衣的渗透压差

室内的渗透压至少要比膜外胃肠液渗透压大4倍才能保证释药的均匀恒定

2）包衣膜对水的渗透性3）调节释药孔的大小或个数

四、植入型给药新剂型

（一）概述（特点）

优点1）可完全避免肝脏的首过效应，提高生物利用度

2）作用时间长，不用频繁给药

3）应用控释给药方式，给药剂量比较低，血药水平比较稳定

4）植入药物后，刺激性、疼痛较小。

缺点：

植入时需要一个小的创口，用特殊的注射器将植入剂推入，药效终结时必须取出。

（二）种类及制备

按释药机制可分为膜通透控释型、骨架扩散控释型、骨架溶蚀控释型、渗透压驱动释放型及蒸汽压驱动释放型。

1、管型给药系统

主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。

（二）种类及制备

2、生物降解给药系统：

一乳酸和乙醇酸共聚物为载体制成，为小球形，直径1.55mm。

。

3、骨架给药系统：

药物与硅橡胶后，加少量催化剂混匀放模子中静置过夜，制成小丸或小棒状植入剂。

4、静脉输注泵型给药系统：

植入输注泵：

一定温度下密闭容器中的低沸点液体及其蒸汽，平衡后，蒸汽压随温度（体温较高）的升高而升高。

渗透压微泵：

有半透膜和两室和贮药室的导药小孔组成

五、脉冲给药系统

（一）口服脉冲给药系统

1、渗透泵定时释药系统

渗透泵定时释药系统是利用渗透泵技术制备的定时释药制剂。

如美国上市产品Covera-HS，其主药是盐酸维拉帕米，片芯药物层选用聚氧乙烯（分子量30万）、PVP-K29-32等作促渗剂；渗透物质层则包括聚氧乙烯（分子量700万）、氯化钠、HPMC-E5等；外层包衣用酸酸纤维素、HPMC和PEG-3350；用激光在靠近药物层的半透膜上打释药小孔。

2、包衣脉冲系统

（1）膜包衣定时爆破系统：

定时爆破系统（time-controlledexplosionsystem）是利用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。

膜包衣技术：

薄膜包衣片：

可采用普通片包衣技术制成，如硫酸沙丁胺醇定时释药系统。

（2）压制包衣技术

压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型。

半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂。

溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙基纤维素，如HPMCE-5、HPMCE-3、HPMCE-50等。

膨胀型脉冲压制包衣片选用的材料是有高粘度的HPMC、羟乙基纤维素HEC等，但采用HPMCK4M或K100M作包衣材料的压制片开始释药至释药完全需要的时间较长，呈零级释放过程，以HEC作包衣材料的压制片开始释药后能迅速释放完全。

3、凝胶塞控制给药的脉冲系统

由水不溶性胶囊身、贮药器、亲水凝胶塞和亲水性膜组成。

溶出过程：

水溶性膜接触到胃液后溶解，然后亲水凝胶塞吸水膨胀一段时间后脱离胶囊身，此时药物从胶囊中释放出来。

（二）结肠靶向的脉冲给药系统

结肠定位释药系统（简称OCDDS）是指用适当方法，使药物口服后避免在胃，十二指肠，空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。

方法：

1）在普通脉冲释放制剂外包肠溶衣

2）以肠溶性包衣材料本身作为脉冲制剂的外层包衣材料。

（三）注射剂型的脉冲给药系统

通过外加或埋植的程序泵，连接智能注射器，实现程序化给药，或按需给药的一种给药系统

（四）埋植剂型（P259）

1、溶蚀性脉冲给药系统2、自调脉冲给药系统

（五）脉冲经皮给药系统

（六）磁性控制的脉冲给药

（七）超声波控制的脉冲给药

第五节缓释、控释制剂体内、体外评价

在缓释制剂的评价中，一个基本的问题就是，要保证所实施研究的剂型安全有效。

在提供有关剂型释放特征的重要信息时，虽然体外研究对于监控药物产品的稳定性及生产过程的控制是非常有用的。

但是只有通过观察药物体内药效动力学或药代动力学，才可以正确评价其安全性和有效性。

而且，当药物或活性代谢物的血浆浓度和临床反应（治疗作用和不良反应）之间的关系已经明确时，就有可能仅利用血药浓度资料来作为将缓释制剂代替速释制剂的基础。

一、体外释放度试验

（一）释放度试验方法

1）转瓶法：

将六只圆筒状瓶固定在可旋转的支架上瓶子浸在37的水浴中，筒状瓶内径25mm，长100mm，瓶口用聚丙烯塞，适用于小丸类型制剂

2）流室法：

由流室、泵、释放介质贮存器与水浴组成。

药片等供试品放在流室内，由泵输进介质中，使药物的释放液流出后测定浓度，泵的流速为4.8ml/min和16ml/min

（二）释放度试验的介质、试验安排与测定标准

1、释放介质及pH

人工胃液、人工肠液、0.1mol/ml盐酸溶液、pH6.8或pH3-8的磷酸盐缓冲液。

2、取样点的设计与测定标准

取样点的设计释药的全过程的时间不应低于给药时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。

3、药物释放试验模型

此3点可用于表示体外释放度，释药数据可用3种常用的数学模型拟合，即零级方程、一级方程和Higuchi方程

二、体内生物利用度研究

生物利用度是指药物吸收进入人体血液循环的速度和程度，是药物制剂质量的重要指标。

生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。

1、研究对象：

正常、健康的自愿受试者，年龄18-40岁男性，体重为标准体重。

体检前停药，试验期间禁忌烟酒。

2、试验制剂与标准参比制剂

选用经批准的同类上市产品或质量好得市售速释制剂。

3、分析方法的指标与要求

选择专属性强、准确性高、精密、灵敏的分析方法

4、单剂量给药计划

单次给药（双周期交叉）试验的目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓、控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并确认受试制剂的缓释，控释药物动力学特征。

5、单剂量试验结果处理

6、多剂量给药计划

多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓度和波动情况。

7、多剂量试验结果处理

8、结果统计分析

三、体内外相关性

反映整个体外释放曲线与血药浓度时间曲线之间的关系。