新GMP有关厂房与设施设备确认与验证.docx
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新GMP有关厂房与设施设备确认与验证
新版GMP有关厂房与设施、设备、确认与验证的知识
和GMP认证检查过程中常见缺陷
厂房与设施、设备
第三十八条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。
第三十九条 应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。
第四十条 企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。
第四十一条 应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。
应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。
第四十二条 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。
第四十三条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。
应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。
第四十四条 应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。
生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。
第四十五条 应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。
第二节 生产区
第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：
（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；
（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。
青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；
（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；
（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；
（五）用于上述第
（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；
（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。
第四十七条 生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。
第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。
洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。
必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。
口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。
第四十九条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。
第五十条 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。
第五十一条 排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。
应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。
第五十二条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。
第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。
第五十四条 用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。
如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。
第五十五条 生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。
第五十六条 生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。
第三节仓储区
第五十七条 仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。
第五十八条 仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。
仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。
第五十九条 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。
第六十条 接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。
接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。
第六十一条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。
不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。
如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。
第六十二条 通常应当有单独的物料取样区。
取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。
如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。
第四节 质量控制区
第六十三条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。
生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。
第六十四条 实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。
第六十五条 必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。
第六十六条 处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。
第六十七条 实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。
第五节 辅助区
第六十八条 休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。
第六十九条 更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。
盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。
第七十条 维修间应当尽可能远离生产区。
存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。
第五章 设 备
第一节 原 则
第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。
第七十二条 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。
第七十三条 应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。
第二节 设计和安装
第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。
与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。
第七十五条 应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。
第七十六条 应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。
第七十七条 设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。
第七十八条 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。
第三节 维护和维修
第七十九条 设备的维护和维修不得影响产品质量。
第八十条 应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。
第八十一条 经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。
第四节 使用和清洁
第八十二条 主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。
第八十三条 生产设备应当在确认的参数范围内使用。
第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。
生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。
必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。
第八十五条 已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。
第八十六条 用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。
第八十七条 生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。
第八十八条 不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。
第八十九条 主要固定管道应当标明内容物名称和流向。
第五节 校 准
第九十条 应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。
校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。
第九十一条 应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。
第九十二条 应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。
校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。
第九十三条 衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。
第九十四条 不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。
第九十五条 在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。
校准和检查应当有相应的记录。
第六节 制药用水
第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。
制药用水至少应当采用饮用水。
第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。
水处理设备的运行不得超出其设计能力。
第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。
第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。
纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。
第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。
发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。
第七章 确认与验证
第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。
第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：
（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；
（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；
（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；
（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；
（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。
生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。
第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。
必要时，还应当经药品监督管理部门批准。
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。
清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。
首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。
关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。
第一百四十五条 企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。
第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。
第一百四十七条 应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。
确认或验证方案应当明确职责。
第一百四十八条 确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。
确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。
确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。
第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。
基本要求：
符合药品生产要求；环境最大限度降低污染风险；整洁的生产环境；对厂房适当维护；
有适当的照明、温湿度和通风；防止昆虫或其他动物进入；防止未经批准人员进入；保存竣工图纸。
其中空气净化系统关注：
设计能力与生产区域相匹配；净化级别与生产品种/剂型相适宜；
注意应设置独立空调净化系统的要求；气流组织和流向；回风及排风的区域或房间；
需要进行排风处理的区域或房间；新风口、排风口的位置及防止回风口倒灌的措施；
净化的效果是否达到设计要求；系统清洁消毒方法和措施。
常见缺陷：
布局原则不合理；人流和物流走向不合理；设备维修或生产运转时对生产区污染；
设计施工质量粗糙;生产辅助间不齐全;
取样间的净化级别与物料生产环境级别不一致;五防措施不到位;产尘或污染大的房间排风等处理不当;验证资料收集不齐全。
0801企业的生产环境应整洁；厂区地面、路面及运输等不应对药品生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得互相妨碍。
缺陷举例：
锅炉房的煤场未固定区域，易导致粉尘飞扬。
生产区位于主导风的下风侧。
阴沟未密闭或加防护网。
0901厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局。
缺陷举例：
设备安装空间的洁净级别不符。
一更无空调系统送风。
0902同一厂房内的生产操作和相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。
缺陷举例：
把房间设计成为人员、物料进出的通道。
洁净区内物料通道与污物出口未分开。
1001厂房应有防止昆虫和其它动物进入的有效设施。
缺陷举例：
灭蝇灯挂的位置不合适。
排风扇等无纱窗或百叶等防昆虫设施。
1101洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。
缺陷举例：
部分排水、排气（汽）管道未密封，也未采取液封等装置。
洁净区各种管道与内表面交接部位未密封。
1102洁净室（区）的墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。
缺陷举例：
部分砖混结构的旧厂房将墙壁与地面的交界处改造成弧形，但重新出现了两个边角死角，更易造成尘粒的累积。
1103中药生产的非洁净厂房地面、墙壁、天棚等内表面应平整，易于清洁，不易脱落，无霉迹。
缺陷举例：
提取、浓缩等内表面因排潮不良产生霉迹。
1201生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，避免差错和交叉污染。
缺陷举例：
生产批量与实际生产操作间的面积不匹配。
1202中药材炮制中的蒸、炒、炙、煅等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施。
缺陷举例：
拣选无除尘，蒸煮无排湿等。
1203中药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的排风和防止污染及交叉污染等设施。
缺陷举例：
无排风设施。
1204净选药材的厂房应设拣选工作台，工作台表面应平整、不易产生脱落物。
1205净选药材的厂房应有必要的通风除尘设施。
缺陷举例：
净选的厂房无排风扇或排风扇未安装沙网或百叶。
采用未经处理的木制拣选台。
1207贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间用于存放物料、中间产品、待验品和成品，避免差错和交叉污染。
缺陷举例：
物料两个或多个批号混放，特别是外购的原辅料、包装材料。
*1209中药材的库房应分别设置原料库与净料库，毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜。
贵细药材由企业自定。
净药材，是指拣选后的药材，还是清洗后的药材？
应该是准备投料的药材。
1301洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施应易于清洁。
缺陷举例：
管道为铁质未进行防锈处理。
灯具与顶棚交接处存在缝隙。
空调回风口为固定方式，不易拆卸，无法清洗。
电线套管为螺纹式。
*1501进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。
1502洁净室（区）空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。
洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。
百级洁净区的尘埃粒子数、沉降菌的铺碟数与其他区域不同，企业往往忽视。
1504洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。
缺陷举例：
可循环使用的净化空气在回到空调系统前的处理方法未经过验证。
*1505产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。
缺陷举例：
直排的房间无防倒灌装置。
1506空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。
缺陷举例：
洁净度发生偏移时，未对空调系统进行系统评估；未对产品进行风险评估。
日常监测频次、记录与文件规定不符合；测试参数无示意图；参数测试布点与GB不一致等。
消毒剂周期的制定与验证确认的周期不吻合。
清洁剂残留未进行验证。
*1601洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。
要举一反三，洁净区与非洁净区相通为违反该条款。
1602空气洁净度等级不同的相邻房间（区域）之间或规定保持相对负压的相邻房间（区域）之间的静压差应符合规定，应有指示压差的装置，并记录压差。
缺陷举例：
压差指示装置安装位置不正确，高低端错接。
所选用的压差指示装置的量程偏大或者偏小，无法准确指示静压差。
压差指示装置安装位置不对，没有气流关系的位置也安装了压差指示装置。
静压差不符合规定。
有些静压差过高，说明回风有问题。
1603空气洁净度等级相同的区域内，产尘量大的操作室应保持相对负压。
缺陷举例：
缺少压差指示装置，或压差低于5Pa。
2401厂房必要时应有防尘及捕尘设施。
7002生产中应有防止尘埃产生和扩散的措施。
捕尘、直排、相对负压。
部分企业在产尘量大的房间设有捕尘设施，但没有送回风系统，在停止捕尘时，房间成为死角。
注意现场操作人员的动作易产生尘埃。
1605用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗应能密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）管理。
要达到密闭、通风要求，生产车间的安装应和洁净厂房一样，只是没有过滤器和温湿度控制。
1701洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。
无特殊要求时，温度应控制在18－26℃，相对湿度应控制在45%－65%。
*1801洁净室（区）的水池、地漏不得对药品产生污染，100级洁净室（区）内不得设置地漏。
缺陷举例：
有的企业洗衣间在洗衣时将地漏盖打开排水。
1901不同空气洁净度级别的洁净室（区）之间的人员和物料出入，应有防止交叉污染的措施。
*190210,000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越空气洁净度较低级别区域。
缺陷举例：
穿越的时候无相应的缓冲设施或缓冲间。
*1903洁净室（区）与非洁净室（区）之间应设置缓冲设施，洁净室（区）人流、物流走向应合理。
缓冲设施的使用要正确。
物料进入通过传递窗往往不能有效地防止污染。
用验证的方法清洁物料。
非无菌进入无菌更应重视。
2301中药材的前处理、提取、浓缩和动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作应与其制剂生产严格分开。
缺陷举例：
在同一建筑内，且人流、物流未完全分开。
前处理生产的除湿设施的出口在制剂生产空调系统的新风口附近。
前处理生产与制剂生产的地下部分管道（排污、冷凝水等）未完全分开。
2402中药材的筛选、切制、粉碎等生产操作的厂房应安装捕尘设施。
2501与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。
缺陷举例：
使用点未安装终端过滤装置；过滤器的材质不符。
2601仓储区应保持清洁和干燥，应安装照明和通风设施。
仓储区的温度、湿度控制应符合储存要求，按规定定期监测。
缺陷举例：
无除湿设施或未及时开启。
未设置需进行微生物检验物料取样的取样间或取样车。
2602如仓储区设物料取样室，取样环境的空气洁净级别应与生产要求一致。
如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。
缺陷举例：
未对取样环境进行定期检测和验证。
*2701根据药品生产工艺要求，洁净室（区）内设置的称量室或备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，应有捕尘和防止交叉污染的措施。
有的企业认为称量间不利用回风可以代替捕尘设施，有些有捕尘设施但达不到效果。
缺陷举例：
回风全排无过滤设施和防倒灌措施。
称量室或备料室无压力差指示装置，不呈负压或负压未达到5Pa。
2801质量管理部门根据需要设置的实验室、中药标本室、留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开。
生产车间设置的中间产品检验室，往往与质量管理部门的实验室相混淆。
有些企业是质量管理部门管理的，有些是生产车间管理的。
2802生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定等应分室进行。
缺陷举例：
不少企业QC无菌检查室和微生物限度
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