核查常见问题.docx

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核查常见问题

核查常见问题

•研究队伍－常见问题

•简历未及时更新

•研究者在项目中的具体工作与主要研究者的授权表记录不一致（签署知情同意书、药物保管与分发、数据输入等）

•对研究方案不熟悉

•缺少与试验项目相关的培训记录

•

•相关文件－主要问题

•方案缺少主要研究者签名或签名日期在项目启动后

•知情同意书用语不够通俗易懂

•伦理委员会对研究递交资料审查结果为“作必要修正后同意”，缺少最终“同意”的批示

•研究过程中发生方案或知情同意书的改变，仅有伦理委员会的接收备案文件，没有批件

•知情同意书－常见问题

•受试者仅签署姓名，没有注明签署日期

•受试者没有得到一份知情同意书

•知情同意书上缺少研究者联系信息

•受试者的法定代表人签署知情同意书时，仅签了受试者的姓名，未签本人姓名并注明与受试者的关系

•实施过程－常见问题

•受试者纳入偏离方案（不符合排入选标准）

•重大方案违背无后续改进措施

•实验室检查未做或缺项

•未在规定的访视窗口期完成访视

•研究过程中使用方案禁忌使用的合并用药或进行方案禁止的临床操作或检查

•给药间隔不符合方案规定或缺乏完整的试验药物给药记录

•疗效评价不当

•AE记录及SAE报告－常见问题

•未及时审阅实验室检查报告，没有研究者的签名和审阅日期

•对实验室检查异常值缺判断

•不良事件记录不详尽（程度、与研究药物的关系、处理及转归）

•不良事件或SAE与研究药物关系的判断不正确

•SAE未在规定时限内报告给相关的部门

•SAE报告过程没有相应的文件支持（传真报告、签收回执或邮件发送信息等）

•原始资料及CRF填写－常见问题

•原始数据记录或CRF填写反复修改，未注明修改的原因，研究者未签署姓名及日期

•CRF记录与原始记录不一致

•原始数据缺失（给药记录、采血记录、样本处理记录等）

•实验室检查不能溯源

•不能长久保留的原始数据没有复印保留（如热敏纸）

项目管理——过程管理

温馨提示

先知情，后试验，知情要规范

受试者筛选详细核对入排标准符合方案

及时填写受试者信息，完成试验用表格

入组、随访、出组检查要完善、不丢项

回访请勿超过访视规定窗口期

注意合并用药、禁止用药规定

不良事件要询问、跟踪，异常检查要复检

研究病历亲自填，记录须核对，修改须规范

▪稽查过程:

–文件稽查:

所有的临床试验文件和监查报告,研究方SOP

–试验现场的稽查:

原始文件、病例报告表、试验药品、知情同意书、人员和设备

–对监查人员报告的某些问题或其他理由进行的稽查,如方案依从性的稽查、不良事件的稽查、数据记录的稽查、知情同意过程、药物保存与发放及其相关记录等

–稽查次数:

根据一定时期试验项目数量、试验单位数量、稽查人员数量、可实施稽查时间而定;如果一个试验单位在以往的稽查中发现的问题比较多，可能会增加对该试验单位的稽查;一般可以1年1次或1年2次;可选在完成受试者入选20％或50％时（前期稽查）,也可项目完成准备递交资料时（后期稽查）

–提交书面稽查报告,提供建议

（一）临床试验相关委托书：

1、缺申办者对CRO的委托书；

2、缺申办者对试验药加工企业的委托协议/委托书；

3、缺申办者/CRO对监查员的委托书/监查员身份证复印件；

4、缺对新更换监查员的委托书/监查员身份证复印件；

5、缺申办者/CRO对试验机构的委托书；

6、缺相关公司对CRC的委托书/CRC身份证复印件。

（二）营业执照：

1、缺申办者/CRO营业执照；

2、副本中未见最新年检情况。

三）药品生产许可证：

1、缺申办者/试验药加工企业的生产许可证；

2、有效期过期。

（四）药品GMP证书：

1、缺试验药加工企业的GMP证书；

2、“认证范围”中的剂型与试验药的剂型不一致；

3、如确实无法提供与试验药的剂型一致的GMP证书，未见相关书面说明，如：

根据《药品注册管理办法》第三十五条：

“临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备。

制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。

申请人对临床试验用药物的质量负责。

”

4、有效期过期。

（五）药检合格报告：

药检报告中的加工/生产批号与试验方案、药物交接单中描述不一致；

药检报告中的加工/生产企业名称与试验方案中描述不一致；

药检报告中的加工/生产批号与总结报告中描述不一致；

试验药药检报告中的规格与SFDA批件上不一致；

模拟剂检测报告中无加工批号；

缺对照药的《药品注册证书》、购买发票的复印件。

（六）SFDA药物临床试验批件：

1、SFDA《药物临床试验批件》中所述规格或试验药名称有误；

2、错别字。

特殊案例：

1类新药、双盲试验；

2009年批件：

吗啉硝唑注射液，规格：

5ml/50mg；

试验时：

吗啉硝唑氯化钠注射液，规格：

100ml/500mg；

2009年出具的药检报告采用新名称、新规格；

2011年批件：

吗啉硝唑氯化钠注射液，规格：

100ml/500mg；

新批件出具时部分试验机构已完成试验；申办者针对上述情况有书面说明。

（七）临床试验协议书：

1、签署页中缺签名/日期/盖章；

2、最后一方签署时间在伦理批件时间之前；

3、试验机构签署时间在伦理批件时间之前；

4、缺新增病例相关补充协议或说明。

（八）研究者手册：

1、封面显示的申办者名称与试验方案等其他试验文件不一致；

2、封面页未盖具申办者公章；

3、缺版本号。

（九）临床试验方案：

1、试验方案及其修正案中：

方案签字盖章页空白/签字盖章不全、日期不全；

2、方案的版本号与方案签字页中显示的版本号不一致；

3、方案签署日期在伦理批件日期之前；

4、如有增加中心，缺新增中心的方案签署情况；

5、缺版本号；

6、各版本试验方案不齐备；

7、存档的方案中有人工涂写、注解；

8、试验用药的加工/生产批号与药检报告不一致；

9、试验药名称与SFDA药物临床试验批件上不一致：

典型案例（前者为SFDA批件上的名称）：

二甲双胍格列吡嗪片（吡嗪双胍片）

米格列奈钙片（米格列奈片）

门冬胰岛素30注射液（双相门冬胰岛素剂型）

注射用厄他培南（厄他培南钠）

醋酸钾注射液（CK125注射液）

（十）伦理委员会批件（负责单位及分中心）：

1、IEC批准的文件版本号与机构存档的文件版本号不一致（如方案/CRF/ICF等）；

2、出席人数填写有误：

应到人数、实到人数、投票人数；

3、实到人数与投票人数不一致，未显示是否有回避人员；

4、研究者为IEC成员，仍参加投票；

5、审批结果为“修改后同意”，但未见“修改意见”；

6、缺IEC针对修改后的试验文件出具的审批件（含对首次、过程中修订）；

7、缺试验文件修改情况的清单；

8、对所审查的文件列举不全，如：

批准试验方案5.0及ICF5.0，但批件“报送材料”栏中仅列试验方案5.0；

9、缺IEC到会人员签字页；

（十）伦理委员会批件（续）

10、缺GCP遵循声明。

（职责、组成、程序、记录）；

11、先实施，后批准：

IEC批件时间在协议签署时间之后；在首例筛选时间之后；

12、试验方案中对各家机构承担的病例数有规定，实施中病例数调整后未报IEC备案；

13、研究者违背试验方案时未向IEC报告并取得回执：

（ICH-GCP,E9）

误纳；

不遵循方案要求使用试验用药；

使用禁用药；

受试者符合提前中止标准仍让其继续进行临床试验；

14、负责单位与分中心的伦理审批结果不一致：

典型案例：

某项目，IEC针对同一版本试验文件进行首次审查，负责单位意见为“修改后同意”，分中心意见为“同意”，此时负责单位尚未对修改后的试验文件出具批准件。

（十一）研究者履历及相关文件：

1、研究者履历存档不全，存档数量与实际参与试验的研究者数量不符；

2、职责授权不全或未及时更新（如增加研究者或药物管理员）；

3、职责授权表内容与实际操作者情况有出入；

4、职责授权不恰当，如：

不符合研究者资格者（如研究生）参加临床试验或签署试验文件（如ICF、CRF）；

5、授权情况不确切，不能体现研究者具体履行哪些职责；

6、授权表中研究者姓名有误。

典型案例：

某项目，签署ICF的研究者共10名，授权分工表显示仅对其中5名研究者授权，启动培训记录表显示其中有6名研究者参加过培训。

某项目，授权分工表有14名研究者（含医护），但未对每个人的职责进行具体授权。

某项目，试验用药发放回收表显示6名护士参与发药，但授权分工表中仅对护士长授权。

（十二）试验用药与试验相关文件、物资的运货交接单：

1、内容记录不全，如：

规格、批号、效期；内容修改不规范、修改后未签名/日期；

2、试验用药规格/批号与试验方案/SFDA批件不一致；

3、随机号段/药物总量填写与实际不符；

4、未填写至最小包装剂量；如：

每大盒含2小盒，每小盒含10袋，每袋含3片；

5、缺交接时间；

6、缺应急信件或随机信封交接；

7、试验相关物资交接不全；

8、先斩后奏：

先交接，后签约；

先筛选，后交接；

9、新批号/新增病例试验用药的交接：

无交接单及交接说明。

（十三）知情同意书：

1、内容设计欠规范，如：

未充分体现常见不良反应；

对与试验相关损害的处理描述不当或不到位：

医疗费用、补偿等（上消化道出血止血药试验中输血的补偿；避孕药试验中意外受孕的补偿等）；

未体现受试者是否已获得正式签署后的知情同意书副本；

缺版本号。

2、漏签日期、联系方式；

3、未取得知情同意便进行与研究相关的程序，如先进行筛选期实验室检查或其他评估（量表）；

4、未被授权而进行知情同意；非受试者本人签署时，缺相关受试者授权委托书；

5、受试者与研究者签名/日期笔迹相同；或多名受试者签名/日期笔迹相同；

6、未将知情同意书副本交受试者，正副本均存档；

7、存档的知情同意书缺知情告知页；

8、缺筛选失败病例的知情同意书；

9、知情同意书保存不全，遗失，无合理解释；

10、实际使用的版本与伦理委员会批准的版本不一致；

11、再次知情同意的遗漏或不及时。

典型案例：

受试者为文盲，按手印代替签字，研究者代签日期，未见第三方见证人签字及日期。

受试者为文盲，签字栏为家属签字，未见相应授权委托书。

某研究者签署的ICF，可见几个不同笔迹（由不同的研究生代签）。

某项目，近一半的ICF研究者未签署日期。

（十四）病例报告表：

1、实际使用的版本与伦理委员会批准的版本不一致；

2、设计内容与方案有出入，如：

试验题目、入选条件、评价指标、不良事件表中关于AE与试验药关系的五级判断、流程图等；

3、未严格按CRF《填写要求》填写/修改数据；

4、记录不及时，研究者漏签名/日期；

5、受试者姓名拼音缩写未按《填写说明》要求填写；

6、CRF的记录数据与原始数据不符，且无合理说明；

7、铅笔填写CRF；超时填写CRF；

8、PI未仔细核查CRF，被签字。

9、机构留存CRF的第三联，大多数数据显示不清，难以顺利检查、核对；

（十四）病例报告表：

（续）

10、违背试验方案进行研究相关程序，如：

误纳；

访视超窗；

合并使用禁用药；

11、实验室检查指标检查不全，无说明；

12、不良事件记录、处理不规范：

对AE随访、处理不及时（含异常实验室检查值）；

未报