E抗原阴性慢乙肝随访和肝活检指征系统回顾译文终稿.docx
《E抗原阴性慢乙肝随访和肝活检指征系统回顾译文终稿.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《E抗原阴性慢乙肝随访和肝活检指征系统回顾译文终稿.docx（19页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
E抗原阴性慢乙肝随访和肝活检指征系统回顾译文终稿
ALT持续正常的HBeAg阴性慢性乙型肝炎病毒感染者的随访和肝活检指征：
一项系统回顾
Follow-upandindicationsforliverbiopsyinHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfectionwithpersistentlynormalALT:
Asystematicreview
GeorgeV.Papatheodoridis1,SpiliosManolakopoulos1,Yun-FanLiaw2,AnnaLok3
12ndDepartmentofInternalMedicine,AthensUniversityMedicalSchool,‘‘Hippokration’’GeneralHospitalofAthens,Greece
2LiverResearchUnit,ChangGungMemorialHospital,ChangGungUniversityCollegeofMedicine,Taipei,Taiwan
3DivisionofGastroenterologyandHepatology,UniversityofMichiganHealthSystem,AnnArbor,MI,USA
背景与目的：
如何根据ALT活性来合理地监测HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，一直存在争议。
现有指南主张对ALT持续正常且HBVDNA>2000IU/ml的HBeAg阴性患者进行肝活检。
本文对提供了组织学资料的、研究ALT持续正常（PNALT）的HBeAg阴性慢乙肝患者的论文作系统回顾，以了解这类人群中活动性肝病的流行率及其相关因素。
方法：
检索由作者定义ALT正常值的HBeAg阴性成人慢性乙型肝炎，具有组织学资料且随访时间至少1年的研究论文。
所有研究都使用了传统的ALT正常临界值。
PNALT被分别定义为“可接受”，即在6-12个月内不定期检测ALT水平3次或3次以上，或“好”，即定期检测ALT水平12个月及以上。
结果：
6项研究的335例患者符合我们的入选标准。
其中，4项研究的246例患者符合“可接受”或“好”的PNALT定义。
在这4项研究中，观察到10%的患者炎性坏死程度大于极微（多为轻度），8%的患者纤维化程度在轻微之上（7%为中度纤维化；1%为重度纤维化；无肝硬化）。
而在HBVDNA≤20,000IU/ml的患者中，有极微以上炎症坏死和轻度以上纤维化的患者比例分别是3%和5%。
结论：
严格标准的ALT持续正常、血清HBVDNA≤20,000IU/ml的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，在组织学上罕见活动性肝病。
此类患者可视为真正的非活动性HBV携带者，只需持续随访而无需肝活检或立即治疗。
前言
全球约4亿人为慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，病程变化范围很大，可持续数十年，但通常为终生感染。
感染后的结局可为无症状携带者，也可发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞肝癌（HCC）[1-4]。
慢性HBV感染者的自然史，根据乙型肝炎e抗原（HBeAg）状态、血清HBVDNA水平和ALT水平被划分为不同的阶段[1,2]。
在HBeAg阴性期，绝大多数患者处于非活动性、病毒低复制状态（非活动性HBV携带状态）。
非活动携带者的HBeAg阴性、ALT持久正常（PNAL）、血清HBVDNA水平很低或不可测、肝活检显示肝脏炎性坏死程度极微或无炎性坏死、肝纤维化程度通常为极微到轻微。
然而，部分HBeAg阴性患者会发展为免疫激活状态（HBeAg阴性慢性乙型肝炎），表现为持续或短暂的ALT升高以及高血清HBVDNA水平[1-3]。
理论上，从损伤肝细胞释放到血清的ALT水平可以反映肝损伤程度[5]。
然而，一些研究报告显示，HBeAg阴性且ALT正常的患者可有高水平的HBVDNA和显著的肝组织病理损害[6,7]。
由此引发了一些争论并带来临床上的困惑，对于HBeAg阴性患者的监测是否仅要检测ALT活性？
是否要肝活检？
治疗指征是什么[3]？
我们系统回顾了所有提供了肝脏组织学资料的HBeAg阴性PNALT患者，并着重分析了HBVDNA水平在20,000IU/ml以下的这部分人群，以了解在这些人群中活动性肝病的发生率以及其关联因素。
检索策略和筛选标准
检索2000年1月到2010年12月间Medline/Pubmed上的所有文献，关键词设定为“ALT正常”或“HBVDNA”和“携带者”。
另外，手工搜索有关的综述类论文和检索到的原著中引用的参考文献。
符合以下标准且以英文全文刊登的研究论文均被选入：
（1）HBeAg阴性成年慢性HBV感染者，PNALT标准由研究者自定义；
（2）最低平均或中位随访时间为1年；（3）同时有肝组织学、血清ALT水平和HBVDNA水平资料，病例数不少于20，ALT持续正常的HBeAg阴性患者。
排除标准为：
合并其他肝炎病毒和/或人类免疫缺陷病毒感染、其他原因的肝病、曾接受过抗病毒或免疫抑制治疗的患者。
文献检索工作由两位独立的研究者进行（GVP和SM，本文的前两位作者），并由他们决定论文是否符合入选和排除标准，二人筛选的论文列成清单以作一致性比较，他们用标准化的表格从所筛选的论文中萃取资料。
各自制备了资料归纳表格并据此作相互间的一致性比较。
对于有分歧的数据资料，二人通过会商原文来解决。
研究和患者特征
文献检索最初找到的1015篇原文中，只入选了5篇，1010篇被剔除（978篇是在阅读完摘要后、32篇是在阅读全文后被剔除）。
手工检索综述类论文引用的37篇参考文献原文，发现12篇可能有价值，其中有1篇完全符合入选标准，这样，共有6篇研究论文最终入选[7-12]。
6篇论文中包含了451例HBeAg阴性PNALT患者（每项研究的患者数在25到116例之间，但只有其中的335例患者进行了肝活检，每个研究中接受肝活检的病例数在25到95例之间）。
患者的平均或中位数年龄在34-43岁之间，大多数为男性。
各研究中的患者人种构成差异较大，有2项研究的患者由多个种族组成[8,10]，有2项研究仅包括白种人[11,12]，一项研究仅有日本人[9]，剩下的一项研究只有印度人[7]。
5项研究中几乎没有酗酒者[7,8,10-12]，一项研究中有16%的患者酗酒[9]（表1）。
各研究对酗酒的定义差异很大：
文献11定义为饮酒量>20克/天[11]；文献12定义为过去的一年里男女饮酒量分别>30克/天和>20克/天[12]；而文献10则把连续5年以上每天饮酒>50克作为酗酒的标准[10]；文献9定义为总饮酒量>500千克[9]；文献7和8未作定义[7,8]。
PNALT的定义
6项研究中PNALT的定义变化范围很大。
都使用了传统的正常上限值（4项研究的上限为40IU/L，1项为50IU/L，最后1项为未说明）。
肝活检前检测ALT的最少次数在2～5之间。
仅在一项研究中特别标明了最初检测ALT的频率[12]。
各研究中，肝活检前最短检测ALT的时间间隔在0到12个月不等。
1项研究是在随访开始时实施肝活检[11]；1项是在至少随访2个月之后[9]；2项在最短随访6个月后[8,10]；还有2项在至少随访12个月后实施肝活检[7,12]。
经过第一年随访之后，各研究中检测ALT水平的频率差异不大（3项研究中每6个月检测一次[8,11,12]，1项研究中每1～3个月一次[9]，另2项未说明[7,10]）。
但是各研究的总随访周期差别甚大，短者仅2个月，长者>48个月（表2）。
本回顾中界定各研究中PNALT定义的质量如下：
如果PNALT的定义基于至少2次ALT检测结果，视为“差”；在6～12个月内不定期检测ALT至少3次者视为“可接受”；若随访超过12个月、至少间隔2个月定期检测一次、至少检测3次ALT者为“好”。
血清HBVDNA水平
在3项研究中[7,10-12]，毎位患者通常在基线时检测血清HBVDNA水平一次；其他3项研究每个患者检测超过一次[8,9,11]。
本系统回顾中只将在时间上距肝活检最近一次的血清HBVDNA水平检测结果纳入分析。
4项研究[8,9,11,12]采用了AmplicorPCR检测技术检测血清HBVDNA水平，最低检测下限为40～80IU/ml；另2项研究[7,10]采用了多个定量检测技术，检测灵敏度也差异甚大。
1项研究中[10]患者的血清HBVDNA水平大于2000IU/ml；另一项研究中的HBVDNA水平在2000～20000IU/ml之间[12]；其他4项研究[7-9,11]患者的血清HBVDNA的水平差异较大。
5项研究[7-9,11,12]血清HBVDNA中位水平在260到5084IU/ml之间；另一项研究[10]仅报告了血清HBVDNA水平的均数，为39905IU/ml。
血清HBVDNA最高水平从3800到大于300,000,000IU/ml不等。
2项研究中无一例血清HBVDNA水平均超过20,000IU/ml（分别为：
0/95、0/35）[11,12]，在1项研究中有2%（2/85）[8]、另2项研究中[7,9]有29～50%（28/95和29/58）的患者血清HBVDNA水平大于20,000IU/ml。
肝组织学
3项研究仅由一位病理学家评估肝活检组织[8,11,12]；2项研究中由两位病理学家评估[7,9]；另1项研究未说明[10]。
3项研究中提供了病理医生盲法读片的信息，即他们不了解患者的临床和实验室资料[7,11,12]。
患者初访到肝活检的间隔时间在0～12个月不等。
各研究采用了不同的肝脏炎症分级和纤维化分期系统（表3）。
5项研究报告了肝脏炎症分级和纤维化分期的均值或中位值均在极微和轻度之间[7,8,10-12]。
然而，有活动性肝损害的那一部分患者的肝损害程度差异较大[7-9,11,12]。
来自欧洲国家的3项研究中[8,11,12]，99.5%（187/188）的患者有极微（总分为18分的Ishak评分得4分，或总分为4分的Scheuer分级为0级），仅1名患者（0.5%）有轻度炎症坏死（Ishak评分为5分），而无或轻度纤维化者为96%（177/188）（Ishak6期评分系统为0-1/2，或Scheuer4期评分法为0-1期），而中度和中度以上纤维化者仅4%（11/188）（Ishak6期评分系统≥2/3）。
中度或中度以上（atleastmoderate）纤维化的诊断标准，在1项研究中定义为Ishak评分≥2期[12]，另1项研究中为≥3期[8]。
188例患者中仅5例（3%）纤维化分期≥3（4例为3期，1例为4期，无肝硬化），且多伴极微炎症坏死（Ishak评分18分为1-4分）[8,11,12]。
该3项研究的PNALT定义分类属于“良好”（n=2）[11,12]或“可接受”（n=1）[8]。
第一年随访后每6个月检测一次ALT，研究对象主要是但不完全是白种人。
99%的患者（186/188）血清HBVDNA水平低于20,000IU/ml。
与上述研究相比，来自于亚洲的两项研究（1项来自日本[9]，另1项来自印度[7]），报告的轻度及以上炎性坏死者比例（总分18分的Knodell或Desmet评分系统组织学活动评分HAI≥4分）分别为81%（77/95）和40%（23/58）,中度及以上纤维化（≥2期）的患者分别为35%（33/95）和14%（8/58）。
一项来自美国的含有72%亚洲人种的研究[10]，虽然其进展期肝损害所占比例不能确定，但病理结果显示既有轻度以上的炎症坏死，也有进展期肝纤维化，甚至有肝硬化。
除患者来源外，欧洲的3项研究与其他3项研究之间还有其他重要区别。
来自日本的研究[9]，其报告的活动性肝损害比率最高，但肝活检前的PNALT定义标准最差（ALT水平<50IU/L，检测两次或两次以上，间隔时间≥2个月），肝活检后严密随访，显示55%（52/95）的患者出现ALT异常。
事实上，该研究中52%（49/95）的患者曾有过ALT升高史（n=41），以及超声或血液检测证实的进展期肝病史（n=8），因此并不符合非活动性HBV携带者的标准定义。
另外，该研究报告的酗酒比率（16%）也是最高的[9]，且有29%的患者基线HBVDNA>20,000IU/ml，但却没有提供与病毒水平相应的组织学资料。
来自印度的研究[7]，其PNALT定义属于“可接受”（ALT水平<40IU/L，12个月内检测3次及以上，但未确定检测间期），没有明确限定肝活检后的ALT随访。
另外，该研究中患者基线血清HBVDNA>20,000IU/ml的比例最高（29/58，50%），且基线血清HBVDNA<2000IU/ml者很少（9/58，16%）。
病毒血症水平与活动性组织学损伤显著相关：
在HBVDNA>20,000IU/ml的患者中59%（17/29）有轻度及轻度以上的炎性坏死，而HBVDNA水平2000到20,000IU/ml之间者的这个比例仅15%（3/20）（p=0.003）[7]。
来自美国研究，不仅PNALT定义属于“差”，也缺乏肝活检后的ALT随访。
另外，有临床肝硬化证据的患者被纳入[10]。
尤其需要重视的是，该研究仅纳入了基线HBVDNA水平>2000IU/ml的患者[10]。
若把分析条件限定在血清HBVDNA≤20,000IU/ml、PNALT定义属于“好”和“可接受”的四个研究中[7,8,11,12]的215例患者，极轻度以上（多为轻度）的炎症坏死比例仅有7例（3%），轻度以上肝纤维化者10例（5%）（中度纤维化9例；重度纤维化1例；无肝硬化）。
所有轻度以上纤维化的患者表现为极微的炎性坏死。
血清HBVDNA水平在2000～20,000IU/ml之间的73例中，极微以上炎性坏死和轻度以上纤维化者分别为5例（7%）和7例（10%）。
而在血清HBVDNA水平<2000IU/ml的142例患者中，比例分别为2例（1.4%）和1例（0.7%）。
讨论
本系统回顾旨在了解显著肝组织学病理改变在ALT持续正常HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者中的流行率。
结果显示该流行率在不同研究中的差异很大，主要与PNALT定义的质量和血清HBVDNA水平有关，也因此出现了这样的结果：
在PAALT定义为“好”或“可接受”的四项研究中[7,8,11,12]，轻度及以上炎性反应和中度及以上纤维化的比例分别是10%和8%，而在另一个PNALT定义标准为“差”的研究中[9]，这两个比例则分别高达81%和35%。
尽管目前尚无PNALT的最理想定义，但根据HBV慢性感染者病情易波动的特征，在确定HBeAg阴性患者是否的确符合PNALT之前，在随访后的第一年时间内，有必要间隔3～4个月测定ALT水平，并获得4～5次ALT检测数据。
严格定义的ALT持续正常的HBeAg阴性患者在第一年随访期间仅有轻度肝组织学损伤这一发现[12,13]，佐证了初始至少随访一年的必要性。
鉴于基线ALT正常的HBeAg阴性患者在一年随访期内发生ALT异常的比例高达15～20%[12,14]，而随访3年后降低[9,14,15]，因此在最初的1-3年内增加ALT监测频度，对于确定患者是否为真正的PNALT至关重要。
除了ALT监测频率和持续随访时间外，PNALT的定义应包含规范的ALT正常值上限（ULN）标准。
一些研究者建议选用更低的临界值作为正常上限，而非目前大多数实验室采用的传统ALT正常上限值（40IU/L左右）。
上述建议源自意大利献血员单次ALT水平检测的研究[16]、韩国人寿保险做的关于正常ALT与肝脏相关死亡率关系的研究[17]，以及慢性HBV感染者血清HBVDNA高水平增加肝病相关并发症的研究[6,18]。
然而，也有一些研究结果显示，基于多次检测ALT并采用传统ALT上限临界值确定PNALT的HBeAg阴性慢性HBV感染者，无论ALT水平处于上限以下的较高值还是较低值，不仅肝脏组织的损伤程度相似，而且理想的长期临床结局也相似[7,12,15,19,20]。
因此，根据现有研究资料，不主张对HBeAg阴性慢性HBV感染者降低ALT正常上限值。
ALT持续正常的HBeAg阴性慢乙肝患者很少出现严重肝组织学损伤。
在PNALT定义为“好”和“可接受”的4项研究中[7,8,11,12]，HBVDNA≤20,000IU/ml的215例患者，仅有3%肝组织学表现为炎症活动度在极微以上（多为轻度），仅有5%为轻度以上的肝纤维化伴极微炎症反应（中度纤维化为4.5%，重度纤维化为0.5%，肝硬化为0%）。
HBVDNA水平在2000～20,000IU/ml之间的患者中，发生轻度炎症和中度纤维化的比率分别为7%和10%；而在HBVDNA小于2000IU/ml的人群中，发生这两种肝组织学改变的比例分别是1.4%和1%。
另外，有分别来自意大利[13]、台湾[19]和美国[21]的3项研究，显示了在HBVDNA≤20,000IU/ml、符合“好”的PNALT定义的HBeAg阴性患者，具有类似的轻度组织学异常。
该3项研究因实施肝活检的病例数太少而未被收录到本系统分析中。
特别值得一提的是，在意大利的研究中，ALT持续正常、HBeAg阴性且HBVDNA始终<20,000IU/ml以及至少1次HBVDNA>2000IU/ml（为时一年每月检测一次ALT和HBVDNA）的10例患者，表现为极微炎症和无或轻度纤维化（Ishak评分系统炎症反应为3-4/18,纤维化分期为0-1/6）[13]。
而来自台湾的研究显示，9例ALT持续正常和HBVDNA持续<20,000IU/ml的HBeAg阴性患者（每6个月检测一次ALT，每2年检测一次HBVDNA，随访时间≥10年），均为极微炎症反应，其中5例为轻度纤维化（Ishak评分系统炎症反应为0-3/18分，纤维化分期为0-2/6）[19]。
这些资料表明，严格定义下的PNALT且HBVDNA≤20,000IU/ml的HBeAg阴性携带者，在肝脏组织学上罕见显著的病理改变。
所以，此类患者是真正意义上的非活动性HBV携带者，既不要肝活检也无需立即治疗，但需要继续随访（图1）。
不可忽视，在PNALT且HBVDNA在2000～20，000IU/ml间的HBeAg阴性患者中，中度纤维化的流行率高达10%。
可是这类患者的炎症坏死程度仅为极微，抗病毒治疗后能否获益尚不清楚。
既然不推荐给所有患者做肝活检，我们就需要进一步研究出能够替代肝脏组织学显著病理改变的替代因素（如年龄、HBVDNA的连续监测或HBV前核心/核心启动子变异），这样会更有针对性地筛选患者进行肝活检。
或者，可以用非创伤性诊断法，比如一组血清标志物或肝脏硬度检测以评估肝脏纤维化程度。
瞬时弹性成像技术已用于慢性丙型肝炎[22]和慢性乙性肝炎[23-25]患者肝纤维化的检测。
据报道，在慢性乙型肝炎，甚至在ALT暂时正常的患者[23]，可以满意地预测严重肝纤维化的肝硬度临界值为9-10kPa[23,24]。
在ALT持续正常、肝纤维化或肝硬化流行率很低的HBeAg阴性患者，瞬时弹性成像技术的预测价值较小，但又因为这类人群ALT不高，或者很少出现ALT陡然升高[26]，所以干扰硬度检测准确度的一些混杂因素减少，使得肝脏硬度检测成为监测这类患者疾病进展的理想手段。
某些观点主张对HBVDNA>2000IU/ml的HBeAg阴性患者，无论ALT水平如何都需要开始抗病毒治疗，其原因除了考虑这类患者可能有严重肝损害外，还顾及这些患者发生不良结局的风险性增大。
基于人群的大样本REVEAL研究为持这些观点者或担忧提供了依据，即HBVDNA>2000IU/ml的HBeAg阴性携带者，排除ALT因素之后，发生肝硬化、HCC和肝病相关死亡的风险均增加[27]。
然而，REVEAL研究中的大多数结果分析都基于ALT和HBVDNA的基线水平，或基线与10年左右随访后的配对数值。
因此，这些资料并不能普遍适用于ALT持续正常的HBeAg阴性患者的情况。
事实也是如此，来自台湾的另一项长期研究显示，ALT持续正常且HBVDNA大于20,000IU/ml的HBeAg阴性患者随访10年以上，并无疾病进展[19]。
对ALT持续正常、HBVDNA>2000IU/ml的患者，主张立即治疗的另一方面的原因是，这类患者通常不愿意接受定期随访，很可能会错过启动治疗的最佳时机。
然而，同样是这类患者有可能因为依从性很差，而不能坚持长期乃至终身抗病毒治疗。
临床上，慢性乙型肝炎患者对核苷（酸）类似物的依从性不良，是导致抗病毒治疗应答不佳的重要原因，他们不仅不能获得预防疾病进展的期望疗效，相反地还会引发抗病毒药物耐药的危险[28]。
总结和推荐
本研究发现，病例数量合适且具有肝组织学资料的有关ALT持续正常HBeAg阴性携带者的研究论文不多。
已有数据显示，严格PNALT定义的患者尤其是在HBVDNA<2000IU/ml的患者，很少有显著的肝组织学病理改变，即使是HBVDNA水平在2000到20,000IU/ml之间的HBeAg阴性携带者，如果符合严格定义下的PNALT者，显著组织学肝病改变的情况也不常见。
这些研究资料不主张对那些HBVDNA水平在2000到20,000IU/ml之间的HBeAg阴性PNALT患者实施常规肝活检和抗病毒治疗，我们建议对其终生监测，尤其是前三年的监测频率要更高一些。
基线高病毒血症患者后续病情恶化的危险性高[14,29]。
因此给这些患者做肝纤维化无创检查是有益的。
尽管大多数肝硬度检测的合适临界值尚有待进一步评估，然而一旦出现ALT异常、HBVDNA水平升高超过了20,000IU/m，采用较高可信度的肝硬度检测值超过9kPa时，建议肝活检。
（图1）。
要点
●目前的指南推荐对ALT正常且HBVDNA>2000IU/ml的HBeAg阴性患者进行肝活检。
●现有资料显示，严格标准的PNALT（第一年随访期间每3～4月检测一次ALT）且血清HBVDNA≤20,000IU/ml的HBeAg阴性患者很少有显著的肝组织学病理改变。
●长期保持ALT正常的HBeAg阴性患者，即使血清HBVDNA水平在2000～20,000IU/ml之间，也可视为非活动性HBV携带者。
对这类患者既不需要肝活检也无需立即治疗，而需继续随访。
表1：
具有肝组织学数据ALT持续正常HBeAg阴性慢性HBV感染者的主要特征
作者，年份[参考文献]
研究设计
主要研究问题
患者数
年龄*（年）
性别
男/女
种族
白人/亚洲/黑人
酗酒例数
Martinot-Peignouxetal.,2002[8]
RE-PR
队列
HBVDNA水平及其变化与肝组织学的关系
85（58#）
34±11
46/39
45/12/28
0
Ikedaetal.,2006
[9]
RE队列
ALT正常HBeAg阴性患者进展期肝病的比率
95
39（18-67）
75/20
日本：
95
15
Laietal.,2007
[10]
RE队列
PNALT且HBVDNA>10,000拷贝/ml的患者发生显著组织学变化的比率
25
43
10/15
2/18/4
1
Kumaretal.,2008
[7]
PR队列
HBVDNA临界值作为肝组织学的预测因素的PNALT患者的组织学损伤
116（58#）
35±15
79/37
印度：
116
0
Zacharakisetal.,2008
[11]
PR队列
HBVDNA水平在慢性HBV感染者长期结局中的作用
95
36（20-45）
未提供
95/0/0
0
Papatheodoridiset
升级会员 