INDAPI部分研发流程.docx
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INDAPI部分研发流程
IND(API部分)研发流程
IND(API部分)研发流程
小试工艺研究
一.工艺路线的开发阶段
(一):
工艺路线的选择
质量源于设计,不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。
故在工艺路线开发阶段,需要对路线全面的工艺分析(反应条件是否苛刻,是否用到有毒物料)。
对不同的工艺路线,分析每个反应步骤的反应机理,后处理方案等,对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断。
综合分析,确定拟开发的工艺路线。
然后,根据注册申报指导原则要求,确定工艺路线的起始原料,并结合文献设计关键起始原料对API质量影响的控制策略。
(二):
工艺路线摸索(打通工艺阶段)
1:
反应设计
工欲善其事,必先利其器。
在开始工艺摸索之前,我们要比较全面的了解原料,试剂,溶剂,催化剂及各中间体的物理化学性质。
例如:
化合物的溶解度,为选择适宜的反应介提供了参考;根据化合物的化学性质,
段(制备HPLC),拿到样品,通过结构确证明确其结构,并推断其物理化学性质,找出与API之间的性质差异,为杂质控制提供思路和方案。
工艺杂质的来源及API质量风险评价
杂质来源
质量风险
杂质控制措施
a
未反应完或残留的原料中间体
高
反应优化、后处理优化、重结晶等
b
反应的副反应
高
反应优化、后处理优化、重结晶等
c
原料中间体中的杂质与另一原料中间体反应
较高
控制原料中间体中的参与反应的杂质
d
原料中间体中的杂质与另一原料中间体中的杂质反应
低
重结晶
e
原料中间体中的杂质未发生任何化学反应
低
重结晶
(1)打通工艺的样品与小试三批验证的样品相比:
由于工艺路线一般不存在重大的改变,因此样品的杂质谱应该基本一致,唯一的差别在于杂质水平的高低。
故个人认为,打通工艺的样品还可用于以下的研究。
[1]:
盐型的研究
[2]:
晶型的研究
对于me-too创新药来说,可根据阳性药的药理毒理文献资料,判断IND吸收过程的限速步骤。
难溶性药物的溶出是吸收过程中的决速步骤,因此API的晶型直接影响着药物的溶出和在生物体体内的吸收。
一般来说,API晶型的溶解度顺序是:
无定型>亚稳晶型>稳定晶型。
晶型研究的一般内容:
晶型的摸索→→
晶体的熔点、溶解度、粒度等;
晶型的稳定性研究,影响因素条件下,考察晶型的稳定性;
拟定晶型的转晶研究→→拟定动物试验、临床试验用或拟上市API晶型→→拟定晶型的工艺研究:
搅拌方法,静置、搅拌
结晶方式(自然、冷却、晶种)
干燥工艺(水份标准,结晶水的判断—TG、DSC、单晶培养,干燥方式,干燥温度)
制剂工艺模拟(研磨、湿法制粒、压片等)→→建立拟定晶型的质量标准(熔点、溶解性、粒度;IR、x-ray、DSC、TG)。
[3]:
影响因素预试验---降解杂质的研究
分析部门可用打通工艺的样品进行影响因素预试验。
在预试验的基础上,进一步完善分析方法;合成部开始降解杂质研究(降解杂质的结构确证、杂质标准品的制备)。
二.工艺路线的优化
工艺路线优化主要内容:
摸索路线的最佳工艺条件,关键工艺参数,关键工艺步骤以及关键工艺参数和关键工艺步骤对API的质量风险评估。
这部分研究包括:
1.在不产生杂质的条件下尽量合并反应步骤。
2.在不影响收率和质量的条件下尽量减少溶媒和其他辅助原料。
3.尽量避免采用无水、无氧、易爆炸、易中毒工艺。
4.尽量避免采用价格昂贵的原辅料,避免高污染的工艺。
5.尽量对原辅料回收套用。
6.对温度,压力,反应介质及其他参数挑战性试验。
7.结晶工艺的优化。
在工艺优化阶段后期,确定各步反应的工艺步骤和工艺条件,并在确定的工艺步骤和工艺参数下,小试生产一批。
分析部门可用改进后的分析方法对小试样品预全检;如有超标项目,分析原因,追溯工艺进一步优化,直到合格样品。
合成部门用合格的样品制备精制对照品。
另外还需完成中间体对照品(结构确证图谱),杂质标准品(工艺杂质、降解杂质)。
合成部门将中间体对照品、杂质标准品、API精制对照品提供给分析部门,然后分析部门开始准备API质量研究。
三.小试工艺验证
工艺优化完成之后,进入小试工艺验证阶段。
分析部门对原辅料、中间体及中间体控制的分析方法进行初步验证,并起草中间体质量控制标准(试行);分析部门对API分析方法进行初步验证,并起草成品的质量标准(试行);分析部门对三批小试实施全检,并开具检验报告单。
制剂部门,开始制剂工艺小试研究。
中试工艺研究
一.中试工艺研究
1.中试研究准备阶段
(1)合成部
起草,中试生产工艺规程(试行)、岗位操作规程(试行)、批生产记录(试行)和中试设备清洁方案(试行)。
(2)分析部
起草批检验记录(试行)。
2.中试研究实施阶段
中试车间连续生产1-3批次,分析部验证并修订原辅料、中间体及中间体控制的质量标准(试行);修订成品质量标准(试行);修订批检验记录;初步进行稳定性研究,确定包装材料和包装规格。
二.中试工艺验证
1.中试验证准备阶段
(1)合成部
起草中试工艺验证方案,工艺规程,岗位操作SOP,岗位操作记录,批生产记录及批包装记录。
联合设备部起草洁净区的空气净化系统验证方案,工艺用水系统验证方案和生产设备验证方案。
中试车间实施生产设备清洁验证,制定生产设备清洁操作规程。
(2)分析部
分析部实施生产设备清洁检测方法学验证,起草正式稳定性试验方案。
2.中试验证实施阶段
中试验证三批,分析部对成品全检,开始正式稳定性试验考察,制剂部门开始制剂中试研究工作。
IND(API部分)研发流程图
小
试
工
艺
研
究
阶
段
流程
研究工作
合成
分析
工
艺
路
线
开
发
工艺路线选择
↓
↓
↓
↓
工艺路线摸索
↓
↓
↓
↓
样品
工艺路线研究(包括工艺杂质的研究)
盐型研究
晶型研究
起始原料的方法学研究
分析方法的开发
影响因素预试验---降解杂质的研究
小
试
工
艺
优
化
↓
↓
↓
↓
工艺优化
↓
↓
↓
↓
样品
工艺步骤,工艺参数优化,完成质量风险评估
工艺杂质的分离制备(工艺杂质标准品)
降解杂质的分离制备(降解杂质标准品)
中间体对照品
API精制对照品
准备开始质量研究
小
试
工
艺
验证
↓
↓
↓
↓
三批小试验证
↓
↓
↓
↓
样品
实施三批小试验证
分析方法学验证
原辅料,中间体,中间体控制,成品质量的初步验证
起草质量标准(试行)
三批小试全检
中
试
工
艺
研
究
阶
段
流程
研究工作
合成
分析
中试工艺研究
↓
↓
↓
↓
中试工艺研究准备
↓
↓
↓
↓
中试研究实施
↓
↓
↓
↓
样品
起草工艺规程(试行),岗位操作规程(试行),批生产记录(试行)
11中试生产1-3批
9起草批检验记录
10验证并修订原辅料,中间体及中间体控制的质量标准(试行)
11验证修订成品质量标准
12初步稳定性试验
13确定包材和包装规格
中
试
工
艺
验证
↓
↓
↓
↓
中试验证准备
↓
↓
↓
↓
三批中试验证
↓
↓
↓
↓
样品
12修订工艺规程(试行),岗位操作规程(试行),批生产记录(试行),并起草批包装记录
13洁净区的空气净化验证方案,工艺用水验证方案,生产设备验证
14清洁验证,设备清洁操作规程
15实施三批中试验证
14设备清洁检测方法学验证
15起草正式稳定性试验方案
16成品全检
17稳定性试验放样