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抗肿瘤药相关知识讲义
抗肿瘤药注射剂相关知识讲义
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，是世界各国医学科学领域中的重大科研课题，目前尚无满意的防治措施。
治疗恶性肿瘤的方法仍为手术切除、放射治疗和化学治疗，后者仍为临床治疗的重要方法。
抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，因而应用过程中的不良反应广泛而严重。
另外，易产生耐药性也是治疗过程中的问题之一。
近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效有显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。
随着恶性肿瘤分子生物学研究的开展，如对生长因子（血小板衍生的生长因子）、生长抑制因子（干扰素）、原癌基因（C-ras、H-ras、myc、fos）以及癌促进因子（phorbol酯）等的研究，新的抗恶性肿瘤药物及基因疗法已开始出现。
第一节 抗恶性肿瘤药的作用及分类
抗恶性肿瘤药的主要作用是杀伤癌细胞，阻止其分裂繁殖。
兹先介绍其分类与细胞增殖动力学内容。
一、对生物大分子的作用及药物分类
（一）影响核酸（DNA，RNA）生物合成的药物
核酸是一切生物的重要生命物质，它控制着蛋白质的合成。
核酸的基本结构单位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶类前体和嘌呤前体及其合成物，所以这一类型作用的药物又可分为①阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶等。
②阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如6-巯嘌呤等。
③抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等。
④抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷。
⑤抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲。
（二）直接破坏DNA并阻止其复制的药物
有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。
（三）干扰转录过程阻止RNA合成的药物
有多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。
（四）影响蛋白质合成的药物
可分为①影响纺锤丝的形成纺锤丝是一种微管结构，由微管蛋白的亚单位聚合而成。
长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物。
②干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉酯碱。
③干扰氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶。
（五）影响激素平衡发挥抗癌作用的药物
有肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素等。
图49-1抗恶性肿瘤药的作用部位示意图
二、对细胞增殖动力学的影响
肿瘤组织主要由增殖细胞群和非增殖细胞（G0）群组成（见图49-2）前者可不断按指数分裂增殖，这部分细胞在肿瘤全部细胞群的比例称为生长比率（growthfraction,GF）。
增长迅速的肿瘤（如急性白血病等）GF值较大，接近1，对药物最敏感，药物疗效也好；增长慢的肿瘤（如多数实体瘤），GF值较小，0.5～0.01,对药物敏感性低，疗效较差。
同一种肿瘤早期的GF值较大，药物的疗效也较好。
图49-2细胞增殖周期及药物作用示意图
1．周期非特异性药物（cellcyclenon-specificdrugs）主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂。
它们对小鼠骨髓干细胞和淋巴肿瘤细胞的量效曲线都呈指数性，其中氮芥和丝裂霉素选择性低（杀伤两类细胞的曲线斜率很接近），而大多数其他烷化剂选择性较高（表现于对两类细胞的量效曲线的斜率相差较大，见图49-3A，B）。
图49-3各类抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线
2．周期特异性药物（cellcyclespecificdrugs）仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成的药对S期作用显著；长春碱等作用于M期。
这类药物对骨髓及瘤细胞的量效曲线也随剂量增大而下降，但达到一定剂量时即向水平方向转折，成为一个坪，即再增加剂量，不再有更多的细胞被杀死（见图49-3C）。
图49-4几种药物阻断DNA合成的作用环节
MTX=甲氨蝶呤；6-MP=6-颈嘌呤；5-FU=5-氟尿嘧啶；
HU=羟基脲；6-TG=6-硫鸟嘌呤；Ara-C=阿糖胞苷
第二节我公司抗肿瘤药简介：
1、重酒石酸长春瑞滨：
适 应 症：
用于治疗非小细胞肺癌、转移性乳腺癌以及难治性淋巴瘤、卵巢癌。
药理毒理：
长春瑞滨的抗肿瘤活性被认为主要通过干扰微管蛋白而抑制中期有丝分裂。
与其他长春花碱相似，长春瑞滨还可以干扰：
1）氨基酸、环AMP和谷胱甘肽的代谢；2）钙调素依赖性钙离子转运ATP酶活性；3）细胞呼吸；4）核酸和脂肪生物合成。
在小鼠完整晶胚培养中，长春瑞滨、长春新碱和长春碱在相同浓度（2uM）时抑制微管形成的微丝分裂，包括阻断细胞的中期分裂。
长春新碱在浓度为5uM时对轴突微管具有解聚作用，而长春碱和长春瑞滨在30uM和40uM时才具有这种作用。
这些数据表明，长春瑞滨对有丝分裂中期的微管作用具有相对选择性。
2、注射用去甲斑蝥酸钠
适应症：
用于肝癌、食道癌、胃和贲门癌、肺癌等及白细胞低下症。
亦可作为癌瘤术前药或用于联合化疗中。
药理毒理：
本品体外试验，对肝癌、食管癌、喉癌、肺癌、宫颈癌等细胞株的形态或增殖有破坏或抑制作用。
体内试验，对小鼠艾氏腹水癌、肉瘤-180及肝癌实体型有一定的抑制效力，可提高腹水肝癌H22小鼠癌细胞线粒体的呼吸控制率及溶酶体酶活性，干扰癌细分裂，阻断于M期，并影响其周期运行速度。
本品可使癌细胞骨架破坏（微丝、微管），影响癌细胞超微结构，导致线粒体，微绒毛及质膜损伤等。
能抑制癌细胞DNA合成，但对正常骨髓细胞不抑制，并能升高白细胞。
3、紫杉醇注射液
适应症：
卵巢癌和乳腺癌及NSCLC的一线和二线治疗。
头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等。
药理毒理：
本品是新型抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。
体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。
4、注射用盐酸尼莫司汀
适应症：
用于缓解脑肿瘤，消化道癌、胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、肺癌，恶性淋巴瘤及慢性白血病的各种症状和体征。
药理毒理：
本品为亚硝脲类药物，具有烷化作用，能使DNA低分子化，抑制DNA和RNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用，并可透过血脑屏障。
第三节灭菌制剂与无菌制剂
概述
灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。
由于这类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态，因此，生产和贮存该类制剂时，对设备、人员及环境有特殊要求。
基本概念：
1．灭菌和灭菌法
（1）灭菌（sterilization）：
系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的手段。
（2）灭菌法（thetechniqueofsterilization）：
系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。
2．无菌和无菌操作法
（1）无菌（sterility）：
系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。
（2）无菌操作法（aseptictechnique）：
系指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。
3．防腐和消毒
（1）防腐（antisepsis）：
系指用物理或化学方法抑制微生物生长与繁殖的手段，亦称抑菌。
对微生物生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。
（2）消毒（disinfection）：
系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。
对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。
一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类
根据人体对环境微生物的耐受程度，《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为：
规定无菌制剂和非规定无菌制剂（即限菌制剂）。
限菌制剂是指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂，如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。
根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。
广义地讲，不论无菌和非无菌制剂都规定有染菌的限度，前者要求不得检出活菌，后者限制染菌的种类与数量。
1．定义
（1）灭菌制剂：
系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。
（2）无菌制剂：
系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。
2．种类 药物制剂中的规定无菌制剂包括：
注射用制剂，如注射剂、输液、注射粉针等；眼用制剂，如滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等；植入型制剂，如植入片等；创面用制剂，如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；手术用制剂，如止血海绵剂和骨蜡等。
二、灭菌与无菌技术
采用灭菌与无菌技术的主要目的是：
杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。
因此，研究、选择有效的灭菌方法，对保证产品质量具有重要意义。
药剂学中灭菌法可分为三大类：
即物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法。
本节将重点介绍物理灭菌法，并简单介绍其他灭菌法。
（一）物理灭菌技术
利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。
该技术包括干热灭菌、湿热灭菌、过滤灭菌法和射线灭菌。
1．干热灭菌法系指在干燥环境中进行灭菌的技术，其中包括火焰灭菌法和干热空气灭菌法。
（1）火焰灭菌法：
系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。
该法灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。
（2）干热空气灭菌法：
系指用高温干热空气灭菌的方法。
该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。
在干燥状态下，由于热穿透力较差，微生物的耐热性较强，必须长时间受高热作用才能达到灭菌的目的。
因此，干热空气灭菌法采用的温度一般比湿热灭菌法高。
为了确保灭菌效果，一般规定为：
135~145℃灭菌3~5h；160~170℃灭菌2~4h；180~200℃灭菌0.5~1h。
2．湿热灭菌法系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。
由于蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，因此该法的灭菌效率比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程中最常用的方法。
湿热灭菌法可分类为：
热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌法。
（1）热压灭菌法：
系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。
该法具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，适用于耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂，玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。
在一般情况下，热压灭菌法所需的温度（蒸气表压）与时间的关系为：
115℃（67kPa）、30min；121℃（97kPa）、20min；126℃（139kPa）、15min。
在特殊情况下，可通过实验确认合适的灭菌温度和时间。
影响湿热灭菌的主要因素有：
1）微生物的种类与数量：
微生物的种类不同，耐热、耐压性能存在很大差异，不同发育阶段对热、压的抵抗力不同，其耐热、压的次序为芽胞>繁殖体>衰老体。
微生物数量愈少，所需灭菌时间愈短。
2）蒸气性质：
蒸气有饱和蒸气、湿饱和蒸气和过热蒸气。
饱和蒸气热含量较高，热穿透力较大，灭菌效率高；湿饱和蒸气因含有水分，热含量较低，热穿透力较差，灭菌效率较低；过热蒸气温度高于饱和蒸气，但穿透力差，灭菌效率低，且易引起药品的不稳定性。
因此，热压灭菌应采用饱和蒸气。
3）药品性质和灭菌时间：
一般而言，灭菌温度愈高，灭菌时间愈长，药品被破坏的可能性愈大。
因此，在设计灭菌温度和灭菌时间时必须考虑药品的稳定性，即在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。
4）其他：
介质pH对微生物的生长和活力具有较大影响。
一般情况下，在中性环境微生物的耐热性最强，碱性环境次之，酸性环境则不利于微生物的生长和发育。
介质中的营养成分愈丰富（如含糖类、蛋白质等），微生物的抗热性愈强，应适当提高灭菌温度和延长灭菌时间。
（2）流通蒸气灭菌法：
系指在常压下，采用100℃流通蒸气加热杀灭微生物的方法。
灭菌时间通常为30~60min。
该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。
但不能保证杀灭所有的芽胞，是非可靠的灭菌法。
（3）煮沸灭菌法：
系指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。
煮沸时间通常为30~60min。
该法灭菌效果较差，常用于注射器、注射针等器皿的消毒。
必要时可加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。
（4）低温间歇灭菌法：
系指将待灭菌物置60~80℃的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽胞发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽胞。
该法适合于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。
其缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。
3．过滤灭菌法系指采用过滤法除去微生物的方法。
该法属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。
该法适合于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。
灭菌用过滤器应有较高的过滤效率，能有效地除尽物料中的微生物，滤材与滤液中的成分不发生相互交换，滤器易清洗，操作方便等。
为了有效地除尽微生物，滤器孔径必须小于芽胞体积（＞0.5μm）。
常用的除菌过滤器有：
0.22μm或0.3μm的微孔滤膜滤器和G6（号）垂熔玻璃滤器。
过滤灭菌应在无菌条件下进行操作，为了保证产品的无菌，必须对过滤过程进行无菌检测。
4．射线灭菌法 系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽胞的方法。
（1）辐射灭菌法：
系指采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的γ射线杀灭微生物和芽胞的方法，辐射灭菌剂量一般为2.5×104Gy（戈瑞）。
该法《英国药典》和《日本药局方》已收载。
本法适合于热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。
其特点是：
不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高；但设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。
（2）微波灭菌法：
采用微波（频率为300MHz~300kMHz）照射产生的热能杀灭微生物和芽胞的方法。
该法适合液态和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。
其特点是：
微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速（一般为2~3min）、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长（可延长1/3以上）等特点。
微波灭菌机是利用微波的热效应和非热效应（生物效应）相结合实现灭菌目的的设备，热效应使微生物体内蛋白质变性而失活，非热效应干扰了微生物正常的新陈代谢，破坏微生物生长条件。
微波的生物效应使得该技术在低温（70~80℃）时即可杀灭微生物，而不影响药物的稳定性，对热压灭菌不稳定的药物制剂（如维生素C、阿司匹林等），采用微波灭菌则较稳定，降解产物减少。
（3）紫外线灭菌法：
系指用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽胞的方法。
用于紫外灭菌的波长一般为200~300nm，灭菌力最强的波长为254nm。
该方法属于表面灭菌。
紫外线不仅能使核酸蛋白变性，而且能使空气中氧气产生微量臭氧，而达到共同杀菌作用。
该法适合于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌；不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。
由于紫外线是以直线传播，可被不同的表面反射或吸收，穿透力微弱，普通玻璃即可吸收紫外线，因此装于容器中的药物不能用紫外线灭菌。
紫外线对人体有害，照射过久易发生结膜炎、红斑及皮肤烧灼等伤害，故一般在操作前开启1~2h，操作时关闭；必须在操作过程中照射时，对操作者的皮肤和眼睛应采用适当的防护措施。
（二）化学灭菌法
化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。
对微生物具有触杀作用的化学药品称杀菌剂，可分为气体灭菌剂和液体灭菌剂。
杀菌剂仅对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽胞。
化学杀菌剂的杀灭效果主要取决于微生物的种类与数量、物体表面光洁度或多孔性以及杀菌剂的性质等。
化学灭菌的目的在于减少微生物的数目，以控制一定的无菌状态。
1．气体灭菌法系指采用气态杀菌剂（如环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸蒸气等）进行灭菌的方法。
该法特别适合环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂，不适合对产品质量有损害的场合。
同时应注意残留的杀菌剂和与药物可能发生的相互作用。
2．药液灭菌法系指采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法。
该法常应用于其他灭菌法的辅助措施，适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒。
常用消毒液有：
75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%～0.2%苯扎溴铵（新洁尔灭）溶液、酚或煤酚皂溶液等。
（三）无菌操作法
无菌操作法系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。
该法适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。
按无菌操作法制备的产品，一般不再灭菌，但某些特殊（耐热）品种亦可进行再灭菌（如青霉素G等）。
最终采用灭菌的产品，其生产过程一般采用避菌操作（尽量避免微生物污染），如大部分注射剂的制备等。
1．无菌操作室的灭菌 常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作室环境进行灭菌。
（1）甲醛溶液加热熏蒸法：
该方法的灭菌较彻底，是常用的方法之一。
气体发生装置是采用蒸气加热夹层锅，使液态甲醛汽化成甲醛蒸气，经蒸气出口送入总进风道，由鼓风机吹入无菌室，连续3h后，关闭密熏12~24h，并应保持室内湿度>60%，温度>25℃，以免低温导致甲醛蒸气聚合而附着于冷表面，从而降低空气中甲醛浓度，影响灭菌效率。
密熏完毕后，将25%的氨水经加热，按一定流量送入无菌室内，以清除甲醛蒸气，然后开启排风设备，并通入无菌空气直至室内排尽甲醛。
（2）紫外线灭菌：
是无菌室灭菌的常规方法，该方法应用于间歇和连续操作过程中。
一般在每天工作前开启紫外灯1h左右，操作间歇中亦应开启0.5~1h，必要时可在操作过程中开启（应注意操作人员眼、皮肤等的保护）。
（3）液体灭菌：
是无菌室较常用的辅助灭菌方法，主要采用3%酚溶液、2%煤皂酚溶液、0.2%苯扎溴铵或75%乙醇喷洒或擦拭，用于无菌室的空间、墙壁、地面、用具等方面的灭菌。
2．无菌操作无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜是无菌操作的主要场所，无菌操作所用的一切物品、器具及环境，均需按前述灭菌法灭菌，如安瓿应150~180℃、2~3h干热灭菌，橡皮塞应121℃、1h热压灭菌等。
操作人员进入无菌操作室前更换已灭菌的工作服和清洁的鞋子，不得外露头发和内衣，以免污染。
小量无菌制剂的制备，普遍采用层流洁净工作台进行无菌操作，该设备具有良好的无菌环境，使用方便，效果可靠。
无菌操作柜目前常用于试制阶段。
（四）灭菌参数（F值和F0值）
研究发现在一般灭菌条件下，产品中还有存在极微量微生物的可能性，而现行的无菌检验方法往往难以检出被检品中的极微量微生物。
为了保证产品的无菌，有必要对灭菌方法的可靠性进行验证，F与F0值即可作为验证灭菌可靠性的参数。
1．D值在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10％）所需的灭菌时间。
杀灭微生物符合一级动力学过程，即：
（3-1）
或，
（3-2）
式中，Nt—灭菌时间为t时残存的微生物数；N0—原有微生物数；k—灭菌常数。
（3-3）
由此可知，D值即为降低被灭菌物品中微生物数至原来的1/10或降低一个对数单位（如lg100降低至lg10）所需的时间，即lgN0-lgNt＝lg100-lg10＝1时的t值。
在一定灭菌条件下，不同微生物具有不同的D值；同一微生物在不同灭菌条件下，D值亦不相同（如含嗜热脂肪芽胞杆菌的5%葡萄糖水溶液，121℃蒸气灭菌的D值为2.4min，105℃的D值为87.8min）。
因此，D值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。
2．Z值降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。
（3-4）
即，
（3-5）
设Z=10℃，T1=110℃，T2=121℃。
按3-4式计算可得：
D2=0.079D1。
即110℃灭菌1min与121℃灭菌0.079min的灭菌效果相当。
3．F值在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（equivalenttime）。
F值常用于干热灭菌，以min为单位，其数学表达式为：
（3-6）
4．F0值在一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。
F0值目前仅限于热压灭菌。
物理F0值的数学表达式为：
（3-7）
根据3-6式，在灭菌过程中，仅需记录被灭菌物的温度与时间，即可计算F0值。
由于F0值是将不同灭菌温度计算到相当于121℃热压灭菌时的灭菌效力，故F0值可作为灭菌过程的比较参数，对灭菌过程的设计及验证灭菌效果极为有用。
鉴于F0值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一，该数值更为精确、实用。
生物F0值的数学表达式为：
（3-8）
即生物F0值可看作D121℃与微生物数目的对数降低值的乘积。
式中Nt为灭菌后预计达到的微生物残存数，即染菌度概率（probabilityofnonsterility），当Nt达到10-6时（原有菌数的百万分之一），可认为灭菌效果较可靠。
因此，生物F0值可认为是以相当于121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间。
影响F0值的因素主要有：
（1）容器大小、形状及热穿透性等。
（2）灭菌产品溶液性质、充填量等。
（3）容器在灭菌器内的数量及分布等。
该项因素在生产过程中影响最大，故必须注意灭菌器内各层、四角、中间位置热分布是否均匀，并根据实际测定数据，进行合理排布。
测定F0值时应注意的问题：
①选择灵敏度高，重现性好，使用精密度为0.1℃的热电偶，并对其进行校证；②灭菌时应将热电偶的探针置于被测样品的内部，经灭菌器通向灭菌柜外的温度记录仪（一般附有F0显示器）；③对灭菌工艺和灭菌器进行验证，灭菌器内热分布应均匀，重现性好。
为了确保灭菌效果，应严格控制原辅料质量和环境条件，尽量减少微生物的污染，采取各种有效措施使每一容器的含菌数控制在一定水平以下（一般含菌数为10以下，即logNt＜1）；计算、设置F0值时，应适当考虑增加安全系数，一般增加理论值的50%，即规定F0值为8min，实际操作应控制在12min。
三、空气净化技术
（一）概述
空气净化系指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。
根据不同行业的要求和洁净标准，可分为工业净化和生物净化。
空气净化技术系指为达到某种净化要求所采用的净化方法。
工业净化系指除去空气中悬浮的尘埃粒子，以创造洁净的空气环境，如电子工业等。
在某些特殊环境中，可能还有除臭、增加空气负离子等要求。
生物净化系指不仅除去空气中悬浮的尘埃粒子，而且要求除去微生物等以创造洁净的空气环境。
如制药工业、生物学实验室、医院手术室等均需要生物洁净。
空气净化技术是一项综合性技术，该技术不仅着重采用合理的空气净化方法，而且必须对建筑、设备、工艺等采用相应的措施和严格的维护管理。
本节重点介绍空气净化技术。
（二）洁净室空气净化标准
1．含尘浓度即单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。
2．净化方法常见的可分为三大类：
（1）一般净化：
以温度、湿度为主要指标的空气调节，可采用初效过滤器。
（2）中等净化：
除对温度、湿度有要求外，对含尘量和尘埃粒子也有一定指标（如允许含尘量为0.15~
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