新版GMP实施中技术问题答疑500题0525490.docx
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新版GMP实施中技术问题答疑500题0525490
新版GMP实施中技术性问题答疑500题
1.除GMP中规定的定期再验证外，其余验证的再验证周期是否由企业结合实际情况而定？
如检查方法的再验证？
（TZ-38）
答：
是的，由企业根据自己的实际情况决定。
延长或缩短视设备、设施的维护状况而定。
3.冻干机未带蒸汽灭菌功能，能否增加过氧化氢发生器对接冻干机灭菌而达到新版GMP的要求？
（TZ-311）
答：
按质量风险管理的原则，凭数据说话，如能达到在线灭菌同样的要求，按规范通则311条，应是可以认可的。
5.请问对原有设备作改造，需要做设计确认吗？
只做风险分析够不够？
（TZ-138）
答：
请注意，不要将风险分析与设计确认分离开来讨论，因为GEP（优良工程设计规范）中，风险管理是它三个关键要素的第一要素，第二要素是费用控制，第三即是项目的管理。
设计确认必须通过风险分析，应将风险管理的理念融入现行质量体系中。
2012年3月26日，PICs分布了一个文件（PI038-1），它就特别强调将风险管理融入现行质量体系的理念。
再说你的问题，简言之，应做设计确认，然而，是否要请外部专家，还是由企业自己来定，这要根据实际情况确定。
如果你只是用一个新型的设备，例如用一个立式的安瓿洗瓶机，来替代老式的安瓿洗瓶机，这样的确认完全可以由企业自己根据供货商提供的信息完成。
7.清洗后容器应存放于干燥的区域，如何进行设计使存放的容器达到干燥的条件，同时便于操作？
（TZ-85）
答：
一般情况是将容器倒置，由于房间有通风，有换气次数，能凉干即可。
国外企业有的采用干燥箱，以定时吹热风的形式干燥。
当然也可采用带干燥程序的脉动真空柜，洗好后，基本不存放了，不必再过多考虑干燥区的地点及条件。
8.灭菌柜验证过程中，一定要求每个品种，每个规格都单独做验证吗？
（TZ-138）
答：
估计提问的人是想问：
产品灭菌工艺的验证，是否需要做每个品种，每个规格均为3批？
当你对不同灭菌柜的工作原理理解后，你就不会提出这样的问题。
对过热水喷淋灭菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小规格可能做三批，中间规格可能只做一批，然后作风险评估。
许多试验是用模拟品来做的，因为PQ已证实了温度场的分布，证明了设备的可靠性能，每个品种，每个规格都单独做三批验证是没有必要的。
蒸汽灭菌及SAM（蒸汽与空气混合物）的情况与此类似。
9.药厂所有的生产检验用设备，是否都需要做风险分析，如果在风险分析与验证（确认）之间建立关联？
（TZ-14）
答：
请注意对上一问题的答复。
我们需要通过学习，加深对我国规范中风险管理理念的理解。
PICs的PI038-1，可供参考。
10.无菌药品生产用管道安装需注意的方面?
（TZ-50）
答：
规范有原则要求，另可参照ASME（美国工程师协会）的技术标准实施。
11.水系统、空气净化系统的验证周期应如何掌握？
（TZ-138）
答：
水系统的初期验证一般为三周，由于季节变化可能影响水质，因此，在一年后，须对监测的结果进行回顾分析，如数据显示稳定可靠的结果，则验证合格。
准确地说，验证的周期为一年，尔后才是日常运行及监控阶段。
HVAC系统也有类似情况，但对初期验证是5天还是7天，视企业不同情况而定，不作规定。
季节的影响主要是温湿度，如产品有特殊工艺要求（如泡腾片生产的湿度通常要低于20%），HVAC应能保证生产工艺的正常运行，不给产品带来质量的风险。
12.物料取样可否使用洁净采样车？
无菌制剂所用物料与非无菌制剂物料可否共用一个取样间？
（TZ-62）
答：
如是非无菌药品，通常可用洁净采样车。
如是可最终灭菌产品的原辅料，可在C+A条件取样；无菌原料药的取样，应在B+A的条件下完成。
不同要求的取样间不应共同同一取样间。
15.按照2010版药典，新建项目厂房的PQ中，微生物及尘埃粒子的检测点及取样量如何确定?
车间运行一年后，如何进行厂房PQ的再确认？
（TZ-140）
答：
在HVAC调试完成后，要验收是否达到设计标准，因此，应按GB50591-2010《洁净室施工及验收规范》要求验收。
厂房的洁净度测试是静态要求，悬浮粒子测试的取样点及取样量要按ISO14644-1的要求去做，因为ISO对洁净区的划分不考虑微生物，只考虑微粒。
但进入生产设备调试阶段时，则需按无菌药品附录要求测试浮游菌、沉降菌等指标，以便为日常生产制订监控计划奠定基础，这就是厂房PQ的实际内容。
日常生产的环境监测计划则需根据工艺的风险分析结果来定，其中微生物测试，可参见国标GB/T16292~16294-2010《医药工业洁净室/区悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》。
车间运行一年后，须对高效过滤器作检漏测试（检漏结果及措施应有记录），将测试结果以及所有环境监测的结果进行年度趋势分析，写成回顾性验证的报告，必要时，对环境监测计划进行调整。
如果厂房功能间没有调整/变更/大检修，就没有必要按厂房初始确认那样重新做系统的试验。
16.灭菌器（使用山东新华的设备）（器具灭菌、安瓿灭菌）的排水是否也是设有空气阻断？
（TZ-51、FL-29）
答：
这是新版GMP中的要求，以前的灭菌柜是否安装，要按规范的要求去检查。
17.洁净区水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水与下水连接前，有返水湾，这个返水湾里有水，能起到空气阻断的作用吗？
（TZ-51、FL-29）
答：
所谓的返水湾即是水封，只能用以隔离来自污水管中的臭气或其它发酵气体，无空气阻断的功能。
20.晚上生产结束后，空调系统应通过变频调节,系统维持适当压差梯度，请问A级形式的FFU是否可关闭？
（TZ-48）
答：
如HVAC系统设自动化变频控制，经验证后可采取这种方式。
另FFU即自循环风机，因只有自循环净化功能，而不影响风量平衡，在无操作人员从事产品生产时，应有可能关闭，总之，要根据风险评价结果来确定。
21.新版通则第84条，已清洁设备最长保存时限及设备生产结束至清洁前所允许最长间隔时限的确定如何验证?
（TZ-84）
答：
通常指微生物生物指标，通过不同时间取样，检查微生物生长的情况，应控制在相应洁净区关键表面的允许限度。
22.“维修间应当尽可能远离生产区。
存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。
”在一般区是否可设维修间？
（TZ-79）
答：
当然可以
23.“应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表”，请问如何确认量程和精度？
答:
根据你的工艺和系统的要求来定。
离此就无答案。
（TZ-75）
24.生产后立即对设备进行清洗、灭菌需不需要再做“设备生产结束至清洁前所允许的最长时间间隔验证”？
（TZ-84）
答：
一般也有这个要求，特别是对那些有利于微生物生长的品种，和极易在常温下变质而难清洁的品种，这类品种要尽快清洗。
25.可采用哪些方法来确认每一包装内的原辅料正确无误？
（TZ-110）
答：
1、对每个包装内的样品进行鉴别试验（这是欧盟对无菌药品的要求），华瑞就是对每个包装做的。
欧盟取样规定的附件是区别对待的，非无菌药不一定要对每个包装作鉴别试验。
又如，美国人认可一个托盘的物品，可视作一个包装处理。
请见邓海根老师2008年编写的欧盟GMP指南中有关取样的附录。
2、实施条码系统，建立可靠的可追溯性系统
26.确认与验证的区别是什么？
新版GMP下达以后，是不是设备的称为确认，操作规程和工艺规程的称为验证？
（TZ-139）
答：
基本是这样。
但也不完全是，验证不局限于设备的检查。
如水系统的验证，HVAC的验证，它们不是一般工艺规程的内容。
27.如何做配制罐在生产不同品种清洁后上批残留药液对下批药液的影响的验证？
（TZ-143）
答：
这是由药效及副作用来定的。
为了简化，才设定了原则性标准。
PDA有一个专题技术报告，约70页。
28.车间稀配罐内部由于高温引起的腐蚀膜（内部变色）如何证明腐蚀膜脱落物是否对药液有影响的验证？
（TZ-83）
答：
国外有文献提到，方法是表面钝化，定期清洁；只要设备的材料比较好，一般可不必担心。
如316L几天就出了锈斑，那就是假货了。
材料问题不是简单的组成问题，与金属的结晶和表面处理关系很大，超出了企业的能力。
不过，目检能看出假货时，就要更换了。
29.如何理解独立复核？
（TZ-116）
答：
独立复核，是指另一个人来复核，但不一定重复称量。
30.新版GMP对水系统的要求，是否必须在贮罐安装在线TOC？
（TZ-100）
答：
新版无这类技术性要求。
TOC可以是在线的，也可离线测试。
测试应包括贮罐的出水、回水及每天最主要的用水点（主要用水点可定期测试）。
32.纯化水贮罐、纯化水使用回路怎样灭菌？
注射用水贮罐及其使用管路怎样处理？
（TZ-101）
答：
纯化水使用回路微生物的日常控制通常采用中压紫外灯，ISPE第4卷建议的照射剂量是22毫焦尔mj/cm2，企业一般可选30毫焦尔mj/cm2，中压紫外灯对微生物细胞的杀灭作用，包括蛋白质、脱氧核糖核酸和酶，它对一些254nm不敏感的菌也有很好杀菌效果，此外，它能破坏光活化酶，降低受伤微生物的光复合作用。
紫外的选择、管路变径及流速，均应在设计中解决，才能保证纯化水的水质。
纯化水贮罐通常采用巴氏消毒法，即用85℃的水循环1小时以上。
注射用水系统则采用纯蒸汽灭菌。
33.我公司新建GMP厂房内设有洁净电梯，经与厂家沟通，洁净电梯的厢体与井道间有约1cm的缝隙，井道中未经过滤的空气会进入洁净电梯内，如何实现厢体内的洁净度符合GMP的要求？
（TZ-38）
答：
现所提问题中提到设计的井道只有1cm的缝隙，这种可能性很小，请核实。
洁净电梯（通常是C级）是可以实现的，现将大体原理作一阐述：
电梯需设小风机，有高效过滤器并安装压差表，保持运行及电梯的洁净区状态；当电梯关闭时，电梯内达到设定洁净要求。
此同时，井道设有抽风，以保持井道的相对负压，当电梯门打开时，电梯就成了工艺走廊的组成部分。
34.水系统因停产关闭，再开启后应做哪些验证?
（TZ-139）
答：
这要看停产期间系统的检修及其它变更情况，还要看这类变更对系统的影响，根据风险评估的结果做出判断。
重大变更需要验证。
WHO指南通则第2条中提到：
“….在安装、试车、验证和计划外维护、变更后，水系统应经过质量保证部（QA）批准方可使用。
按预先批准的计划进行预防性维护后，不必经批准即可使用”。
（参见WHO制药用水系统2007）
35.水系统确认过程中，对所有使用点进行了全项检测且结果稳定，那么日常监测时是否只需要监测内毒素、微生物（注射用水）或微生物（纯化水）？
（TZ-96）
答：
为了确保系统始终处于良好的受控状态，注射用水及纯化水均应定期全检，稳定的系统通常是一个月做一次全检。
对注射用水而言，除细菌内毒素、微生物外，此外，注射用水的电导，总有机碳在也应作为日常监测的项目。
这些项目是药典的规定，可将它们视作GMP的补充；对纯化水而言，日常监测只测试微生物指标。
36.大输液生产过程中，灌装开始时及灌装过程中出现的装量不合格的产品返回至稀配罐重新灌装，请问此操作是否允许作返工处理？
（TZ-312（十三）
答：
原则上，灌装开始时及灌装过程中出现的装量不合格的产品应作废品处理，不得返回稀配罐重新灌装，因为这个过程完全由人工完成，有导致额外微生物污染的风险。
38.小容量注射剂C级区清洗洁具是否可以使用饮用水初洗？
（TZ-311）
答：
为什么要饮用水洗？
须知，饮用水中杂质、微粒是很多的。
洗瓶通常是三水+三气，如设置适当的过滤，将水套用，最后一道淋洗水，经过滤后，供第二道用，第二道的水经过滤后供初洗用，因为注射用水是热的，清洗效果会比冷的水好一些。
当然，GMP并不规定技术手段，你用饮用水作初洗，经最终清洗后，达到了设定要求，也是允许的。
请见我国规范-2010通则第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。
39.按照98版GMP，设备再验证通过生产3批产品来校验设备。
在10版GMP提到，设备再验证可通过回顾历史，设备运行记录，检修记录，各仪表校验等。
这样的话，是否可以通过对设备的回顾历史记录进行设备再验证，就不再通过生产3批产品来校验？
（TZ7-144）
答：
通过生产3批产品来校验设备不是完整的提法。
工艺验证是有先决条件的，即所有设备按IQ、OQ及PQ方案进行，达到要求后，才能进行工艺验证，换言之，IQ、OQ及PQ是工艺验证的先决条件。
在正常运行后，如果生产线没有改造，工艺条件也没有变化，就不要再做初始形式工艺验证了，但要对产品的质量情况（包括各种偏差）作回顾分析，如处在受控状态，OK；如发现异常情况，则应找到原因，采取纠正措施，此时，有可能要作某种类型再验证。
另有一个问题要注意，说到工艺，就一定是指产品，这也是概念上的问题，配制、过滤、灌装、灭菌，这些均是工艺，你只是更换了灭菌柜的部件，不需要验证，只需要检查/确认；又如，你只是更换了滤芯，如果是同一型号和同一供应商，那也不必验证，只要做常规的完整性检查；更不必从头至尾做三批产品。
40.按照2010版GMP，内包材如安瓶，因成品已有留样是否可以不再留样？
（TZ-225）
答：
取成品留样即可，不考虑空安瓿瓶的留样。
41.制剂企业生产所用的原辅料留样是否要模拟上市包装？
（TZ-225）
答：
原辅料留样重点在原料，不是所有的辅料都要求留样，如酒精及调pH的酸碱，均无留样要求。
原辅料的留样所用包装材料，应不影响留样的代表性，可采用模拟上市包装，但模拟不是唯一的方式，例如有些企业的供需方之间有严格的技术协议，发货的同时，发单独的小样。
42.按照2010版GMP，仓库与留样室的温度监控是否需24小时连续监控？
（TZ-225）
答：
对常温仓库与留样而言，高温及高湿度季节时，对仓库与留样室有较大影响，其它季节，通常没有多大影响，没有必要强求全年连续监测。
如果产品要求阴凉库或冷库，尤其是冷库或冷藏柜时，例如卵磷酯，通常要求在-20℃下保存，温度高了，对产品质量有影响，此条件下，应有适当措施，如温度报警，是否连续测试，无强制要求，这要根据产品及企业的实际情况来定。
参见美国药典《1079》章。
43.不同洁净区域内的洗手池、清洗槽、洗衣机、灭菌柜排放管路是否需要采取空气阻断以及采取何种方式？
（TZ-51、FL-29）
答：
洗衣机、洗手池通常可取阀门形式；除菌过滤器等的需要浸泡的清洗槽、灭菌柜应取空气阻断的方式。
这些完全是根据风险的大小来确定的，具体方法已在讲稿中以示例方式介绍了。
注意，对无SIP的设备而言，空气阻断是很极为容易实现的。
44.具有CIP、SIP功能，处于C级区用于配制各种药液的配液罐，相对应的区域包括C级区和D级区，其排放管路是否需要采取空气阻断？
以及采取何种方式？
（TZ-51、FL-29）
答：
应当采取空气阻断方式，具体方法已见邓海根老师专稿以示例方式介绍的方案。
45.具有CIP、SIP功能，处于D级区生产用罐，其排放管路是否需要采取空气阻断？
（TZ-51、FL-29）
答：
这些，均应从原理上去考虑。
污染及交叉污染不因为设备安装是否在D或C级而改变，建议采取空气阻断方式（具体方法同上）。
46.CIP设备碱液罐上的工业蒸汽上冷凝水排放管路是否需要采取空气阻断（其中普通排水和冷凝水排放管路是使用三通加阀门来控制（气动阀）？
（TZ-51、FL-29）
答：
与产品容器/储罐不直接或间接接触的设备（例如夹套），不需要考虑空气阻断，其它就需要根据风险情况来考虑。
例如，产品灭菌柜，容器已密封，水和蒸汽不直接接触产品，但由于产品有可能存在小的渗漏，一般仍采取空气阻断方式，这在欧美已是几十年前的共识。
47.空气阻断法能解决设备之间的窜气和回水问题，但如何解决回水及排水管道堵塞时，通过阻断位置的缺口漏水至工厂夹层的问题？
（TZ-51、FL-29）
答：
这是日常维护及预防性维修计划需要解决的内容，与空气阻断无直接相关性。
48.现有地漏在使用中需要注意什么？
（TZ-51、FL-29）
答：
请见邓海根老师的讲义，已比较明确。
特别要强调的是：
注意水封的清洁和维护，许多企业都不注意这个问题，新形式的水封大大改进，清洁和维护十分方便；另外，要避免双重水封，它很容易造成排水系统的堵塞，反而导致污染的风险。
49.连续生产周期、未清洁的放置时间、清洁后的保留时间分别用什么指标（标准）进行验证？
（TZ-84）
答：
按质量风险管理的原则来确定。
未清洁的放置时间、清洁后的保留时间的验证至少应包括一个项目“微生物”。
（TZ-84）
50.连续生产周期内的设备清洁应达到什么标准？
（TZ-84）
答：
题目太原则，按质量风险管理的原则来确定。
参见PDA技术报告TR29《清洁难验证》。
（TZ-84）
51.专用设备需要进行残留的验证吗？
如果需要，最大允许残留物量的标准是多少？
（TZ-84）
答：
根据风险来确定，如产品稳定，则基本不需要考虑残留，如产品易分解，则要根据副产物的毒性来考虑。
请参见：
PDA第29号技术报告《清洁验证》。
52.原辅料取样，在取样车内取是否允许？
（TZ-62）
答：
如是中草药或一般口服剂，OK，但仍应有适当的清洗间和缓冲道；如是无菌药品，应有适当的取样间。
53.设备上的非强检的仪表是否都要校准？
（TZ-91）
答：
企业的仪表通常分为A、B、C，显示性/指示性仪表不需要校准，只做功能检查，看功能是否正常，是否有损坏，无严格意义的精度要求，例如生产区的湿度和库房的温度，还有自来水的压力。
这类仪表也要定期检查，不叫校准，功能检查的周期可以比较长。
另二类仪表：
一类是强制校验；另一类是定期校验，均有精度要求。
参见ISO9001标准。
54.纯化水/注射水分配系统中回水安装流量计（或流速计）的必要性？
是否必须安装？
（TZ-99）
答：
质量源于设计，在水系统设计时，当主要用水点全部打开时，回水速度应有1.0米/秒至1.5米/秒的流速，在PQ时，应对此通过试验确认。
没有强求安装流量计/流速计。
55.有没有好的防止昆虫、小动物进入厂房的设施？
（TZ-43）
答：
强化密封措施，特别是库房，另外，务必有适当的类似气锁的缓冲道，还有灭虫灯等，有的企业将办公室设在靠库房的外侧，强化了对库房的保护屏障，这种思路是可取的。
现一般企业采用的简单闸板，效果并不理想。
56.是否所有设备都要做DQ，包括标准的核心生产设备？
如果需要，请问至少要求设备制造商提供哪些文件？
由于保密原因，部分制造商不愿提供核心机密的文件。
（TZ-71）
答：
企业只需要设备能生产出符合要求的产品，无权索取设备制造厂的专利或关键技术数据。
因此，DQ的目标应集中在产品和工艺的符合性上，不是设备的运行参数。
在编写URS时，切忌不要盲目将不同企业的URS随意合并，也不要将供货商认为技术保密的内容作为URS的内容来处理，这样会使本来简单的问题搞得十分烦琐，将GMP随意扩大到了设备的技术标准是完全没有必要的，设备技术标准应由GB、及ASME和BPE等国际标准管辖，它不是GMP的范围。
这种概念上的混淆应当避免。
另设备应有FAT（设备在供货商的测试），通过FAT，企业的风险就大大降低了。
这是目前企业应努力的方向。
57.增加批量投产，经验证其原工艺参数均适用，必须另制定一个新的工艺规程吗？
（TZ-140（五）
答：
文件的制订应从实际出发，讲究实用性。
如处方及工艺参数均无变化，只是批次量可能不同，那么，在工艺规程中，只需要列一个不同批次量的投料用量表，原材料，辅料及包装材料的标准没有必要再重复打印一遍。
批生产记录应按不同的批次量制订，避免差错。
另一种办法是有一个基准的工艺规程，批次量不同时，原材料，辅料及包装材料的标准只采用代码（背景是质量标准），避免文件过多重迭。
具体方法，由企业根据本企业的情况处理。
58.待包产品以及包装材料的物料平衡是否一定要达到100%（因计数器与供应物料的计数难免有偏差）？
（TZ-187、215）
答：
不必要，因为它以防止混批为目标，一旦出现混批物料平衡就会出现明显的不平衡数据。
物料平衡中最关键是标签的简称，而不是无标识空瓶子，它在清洗前、后的平衡没有实际意义。
59.URS在认证中是否一定要，没有做URS的需要补充？
（TZ-3）
答：
URS是设计和改造的前提，已投放运行的多年老设备，没有必要再去写URS。
60.纯化水系统再验证期间，能否向生产车间输送纯化水？
需要做哪些保障措施？
（TZ-139）
答：
纯化水系统再验证可采用回顾性再验证的方式，回顾性再验证期间不影响正常使用，除非系统有重要变更。
应有纯化水系统日常监控计划，包括项目、取样点、频率、警戒限度和纠偏限度等。
检测中发现问题，要按CAPA的原则处理。
61.进行哪些质量活动需运用质量风险管理？
（TZ-13）
答：
所有活动均应有风险管理的思维方式。
在实施质量风险管理时，风险有三种不同的情况：
不符合法规要求的，不允许有；风险及后果清楚的，可根据经验做出决策；心中无数的（有什么风险，发生频率及后果均不知道），则应建立风险管理小组，完成风险评估。
62.无菌制剂的物料取样可否改成C+A？
（（TZ-62）
答：
问题还不够明确。
应是：
不可最终灭菌产品物料无菌检查用样品，能否在C+A完成？
回答是否定的，因为这种条件下出现假阳性的概率增大，而C+A不符合无菌操作的条件，因此，它可以成为复检的理由，从而使无菌检查失去意义。
63.已上药典的检验方法需要验证吗？
（TZ-139）
答：
药典的规定的检验方法是成熟的方法，检验方法本身不需要验证。
要做的是操作人员的培训和资质确认，如是仪器分析，仪器要校准。
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