01回顾肠外肠内营养学历程推进证据支持的营养支持.docx
《01回顾肠外肠内营养学历程推进证据支持的营养支持.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《01回顾肠外肠内营养学历程推进证据支持的营养支持.docx（13页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
01回顾肠外肠内营养学历程推进证据支持的营养支持
第一章回顾肠外肠内营养学历程推进证据支持的营养支持
蒋朱明，江华，朱预，吴蔚然
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
学习目标:
1.掌握营养风险、营养风险筛查、营养评定、营养支持、肠外营养（PN）和肠内营养（EN）的定义
2.了解国际和国内肠外营养（PN）与肠内营养（EN）的发展历程
3.明确为什么早年PN/EN应用不存在适应证的问题（了解早年PN/EN几乎完全用于营养不良（营养不足）的患者）
4.了解为什么现在需要循证应用
5.“营养风险”结合临床制定营养支持计划
6.了解多学科的肠外肠内营养学发展的愿景
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
一、营养风险、营养风险筛查、营养评定、营养支持、肠外营养和肠内营养的定义
参考中华医学会肠外肠内营养学分会（CSPEN）《肠外肠内营养临床指南及操作规范（2006版）》和ESPEN教育委员会主编教材（第3版）的定义，营养风险（nutritionalrisk）是指“现存的或潜在的营养和代谢状况所导致的疾病或手术后出现相关的临床结局的机会”。
应特别指出的是，在这个定义中所强调的营养风险是指与营养因素有关的，出现临床结局改变的风险，而不是“出现营养不良的风险”。
因此，营养风险的概念是与临床结局密切相关的。
营养风险筛查（nutritionalriskscreening,NRS）是由ESPEN2002年发表的为医护人员实际应用的简便方法，用来判断患者是否需要营养支持。
有营养风险（NRS≥3分）或营养不良（营养不足）（BMI<18.5）的患者，应结合临床，制定营养支持方案。
营养评定（nutritionalassessment）是指临床营养专业人员通过膳食调查、人体组成测定、人体测量、生化检查、临床检查及复合营养评定等，对患者营养代谢和机体机能等进行检查和评估，用于对特殊患者制定营养支持计划，考虑适应证和可能的不良反应，并监测营养支持的疗效。
营养风险筛查与营养评定既有明显区别，又有联系。
营养风险筛查可以判断是否应该给予患者临床营养支持。
在计划临床营养支持的过程中，遇到疑问或困难，为制定个体化处方，应进行营养评定。
营养支持（nutritionsupport）是指经口、肠道或肠外途径为患者提供较全面的营养素。
目前临床上包括肠外营养（Parenteralnutrition,PN）和肠内营养（EnteralNutrition,EN）。
肠外营养（PN）是经静脉途径为无法或经胃肠道摄取和利用营养物不足的患者提供包括氨基酸、脂肪、碳水化合物、维生素及矿物质在内的营养素，以抑制催化代谢，促进合成代谢并维持结构蛋白的功能。
肠内营养（EN）是指经消化道途径给以营养素，根据组成不同分为整蛋白型EN和氨基酸型EN。
根据给于EN途径的不同，分为口服（OralNutritionSupplement,ONS）和管饲。
二、国际和国内肠外营养（PN）与肠内营养（EN）的发展历程
历史上，营养支持最先是基于解决外科患者的营养需求而发展起来的，故最初阶段有人称之为外科营养。
由于医疗上的扩展，经口服普通食物途径不能达到营养需要时，都在用肠外营养及肠内营养支持来提供维持生命所需的营养基质。
临床上有肠外营养及肠内营养的补充、支持和治疗的三个层面，大多数情况是属于营养支持，故目前国际上大多仍用营养支持组（室/中心）的名称。
营养支持早已不再局限于外科，而是已经成为一门为多个学科组成的学科。
1、国际肠外营养的发展
肠外营养方面，1952年法国的外科医师RobertAubaniac首先采用锁骨下静脉插管到上腔静脉内进行输液，解决了用高渗糖的胃肠外营养的途径问题。
1959年美国哈佛医学院、布里根医院的FrancisMoore首先提出热量与氮的合适比值为628KJ（150Kcal）：
1的理论。
1961年瑞典的Karolinska医学院附属医院内科的ArvidWretlind首先制造及安全地应用静脉脂肪乳剂于临床。
1967-1968年，在美国费城医学院附属医院外科代谢实验室做研究工作的青年医师Dudrick与Wilmore在Vars与Rhoads指导下，用动物研究证明肠外营养与经口进天然食物同样使小狗生长发育。
1968年Wilmore与Dudrick报告婴儿临床应用的成功经验，证实了肠外营养的临床有效性，引起了全世界的重视。
1970-1974，美国的外科医师Scribner及法国的外科医师Solassol提出了“人工胃肠”（Artificialgut）概念。
1970后由美国向欧洲（ErikVinnars,PeterFuerst,PerterSoeters,MarinoisElia,YvonCarpentier等）、日本（Okada,Ogushi等）、大洋洲（Hill等）及中国等地区发展。
然而，随时间推移，人们也开始观察到不恰当应用营养支持导致不良后果。
1991年《新英格兰医学杂志（NewEnglandJournalofMedicine）》发表的随机对照研究发现，术前无营养不良的手术患者接受肠外营养其临床结局并无改善，甚至感染并发症的发生率更高。
该研究第一次对夸大营养支持临床有效性的传统观念提出了挑战。
这个研究的重要性在于明确的把营养支持适应症与营养评价联系起来。
该报告研究了无营养不良和有营养不良病人在围手术期给PN的效果。
观察是否能降低腹部或胸部手术病人的并发症。
纳入开腹或非心脏开胸手术的395例患者。
按总随机表分配患者在不同医院内进入肠外营养组或对照组（不给肠外营养）。
病人随访至术后90天。
结果发现，术后30天内，两组之间严重并发症发生率和90天内的死亡率都很相近。
但PN组较对照组并发感染的机会增加，而对照组非感染性并发症（如肠瘘）相对高些。
研究的一个重要发现是:
PN组中，营养评定（nutritionalassessment）接近正常或轻度营养不良病人术后感染率增加，未观察到PN有正面作用。
这清楚表明，PN对无明显营养不良的患者非但无益，反而可能有害。
对比之下，接受PN的有严重营养不良的病人非感染性并发症比对照组明显减少，却并无感染性并发症的增加。
研究者的结论是：
只应对有严重营养不良的病人应用PN支持。
这结论引起广泛重视，使肠外营养在美国的应用受到明显影响，自1991年以后，肠外营养的应用减少.其与肠内营养的临床应用比例到2001年为1（PN）:
10（EN）。
系统评价（systematicreview,SR）是用于评价临床证据的较好工具，随着循证医学（evidence-basedmedicine,EBM）的发展,SR被用于帮助解决临床的各种问题。
近年来，有数个有关PN应用问题的SR发表，2001年美国胃肠病学会（AmericanGastroenterologyAssociation,AGA）临床实践与实用经济学委员会发表于美国胃肠病杂志（Gastroenterology）的SR是其中较有普遍意义的一个[3]。
在此，我们以这个SR为例，介绍他们的研究方法和发现如下。
在进行系统评价之前，有关作者先制定了评价计划（Protocol）。
由于了解临床干预措施有效性的最好办法是进行随机对照研究（randomizedcontroltrails,RCTs），该评价的分析系基于RCT进行，且只关注具有临床指导意义的终点指标，如：
死亡率、并发症发生率、住院时间和费用。
1974年起，Koretz就开始收集营养支持领域的RCT，累积的文献超过1000余篇。
在此基础上做了系统检索，包括手捡IndexMedicus、相关杂志及已鉴定论文的参考文献，机检Cochranelibrary（1999,3期）和EMBASE，此外尚对未发表文献做了索取。
评价计划规定：
只纳入严格施行随机的临床对照研究；研究组PN应含氮，非蛋白热卡至少为每日10kcal/kg；对照组除可自由饮水或给少量饮食外不给其他营养物，但可经静脉给5%葡萄糖（在新生儿试验可为10%葡萄糖）以维持体液平衡。
各研究至少报告一项终点指标。
检索和文献鉴定的结果发现，共109个研究可入选。
按营养干预的差别分为两个大组。
82个研究符合所有纳入标准，被用于肠外营养Meta-分析。
另27个报告的研究组所给非蛋白热卡小于每日10kcal/kg，被归入“蛋白节省治疗”（protein-sparingtherapy）Meta-分析。
研究者规定，每一Meta-分析至少包含3个RCT。
考虑到患者类型和研究设计的多样，因此除了对所有可用研究进行总Meta-分析（globalmeta-analysis）外，还按照各研究纳入的患者类型和研究设计做了亚组分析。
患者类型包括：
有无营养不良、围术期、肿瘤、肝脏疾病等，共15类，干预类型则包括是否在PN中应用脂肪乳、PN治疗时间等。
作者发现，总的来说PN对死亡率和总并发症发生率无影响。
但PN组感染并发症发生率明显高些，绝对危险差值（absoluteriskdifference）为+5%，PN每治疗20例患者即可导致1例额外的感染。
此外，几乎所有亚组分析均有阳性发现（给PN与感染增加有关）。
在无脂肪乳（脂肪供能<15%）PN的亚组分析中发现，治疗组感染率显著增高。
就使用PN导致感染来讲，风险最高的当属癌症后接受化疗的患者。
但单独分析围手术期患者和低出生体重婴儿，则PN并不使感染增加。
PN不能缩短住院时间。
由于很少有研究报告费用，因此未做经济学分析。
另外，虽然有关Meta-分析本身异质性（heterogeneity）问题在文中有所提及，但亦未做进一步分析。
“蛋白节省疗法（ProteinSparing）”的效果与PN基本相似，其死亡率、并发症发生率及住院时间与对照组无区别，但感染并发症的发生率也不增加。
亚组分析中，围术期研究共41个。
无论是PN还是蛋白节省治疗均对死亡率无影响。
但分析发现，与对照措施比较，PN有降低各种术后并发症的趋势。
纵然如此，这一不明显的益处必须结合治疗花费加以慎重考虑。
根据Meta-分析数据，假设要将总的并发症发生率减少6%，则需对16位以上的患者进行至少7天PN治疗才能防止1例并发症事件的发生。
所以，作者认为，只有当并发症本身的治疗费用十分昂贵时，使用PN才具有经济学价值。
前已述及，1991年VA研究发现，严重营养不良患者或可从围手术期PN中获益。
但由于AGA评价所纳入的大多数研究中患者并无严重营养不足，因此还无法证实或否定VA研究发现。
作者进一步关注了上消化道肿瘤手术患者应用PN的效果，对5个研究的合并发现，PN使绝对危险有降低趋势，尤其在主要并发症发生率方面（危险差值为18%），对5.5例患者进行至少7天的PN治疗就可阻止1例严重并发症发生。
表明PN临床有效的倾向性是存在的。
在对是否在PN中使用脂肪乳的1个亚组分析中，作者发现不用脂肪乳的PN与总并发症升高相关。
这结果与Heyland等1998年发表于美国医学会杂志（JAMA）的系统评价结论似有所不同[5]，其他的亚组分析表明，PN对改善肿瘤化疗、肝脏疾病、急性胰腺炎、烧伤、炎性肠病、肺部疾病及烧伤患者的预后均无明显益处，某些情况下甚至有害。
患有短肠综合症等不可逆胃肠功能衰竭的患者，家庭PN的有效性是肯定的。
采用完全不给营养支持的空白对照，PN和EN比较问题在AGA研究中没有做出结论。
从以上证据，我们不难发现，不加选择的用PN将在并发症、费用等临床结局方面造成不良影响，因此，掌握好PN适应症就成为医生的责任。
但是，随着人们对生活质量和治疗舒适性要求的提高，使用PN还是EN不再成为仅由医生一方面决定的问题，患者的需求正日渐影响医生行为。
最近Scolapio等在美国肠外肠内营养杂志（JPEN）发表的一个大样本研究即揭示了这种有趣现象。
他们调查了101位住院肿瘤患者和98位门诊病人，通过使用一个包含12个问题的标准问卷测量病人对PN和管饲EN的偏好。
结果发现，患者普遍对管饲EN有不适感，希望使用PN的人明显较多。
回归分析发现，年龄和接受舒适度是影响患者选择的决定性因素：
年龄越大，患者越倾向于使用PN，对EN主观感受越差的患者也越倾向于PN。
本质上，Scolapio研究提出了一个有关需求对资源消耗推动作用的问题。
可见，只有综合考虑患者主观意愿和病情需要，制定个体化的营养支持方案，才能使临床营养支持达到尽善之境。
2、国际肠内营养的发展
在肠内营养方面，管饲食物与药物进入胃中的报告始于1790年，Hunter经鼻胃途径喂养吞咽肌麻痹的病人得到成功。
1901年Einhorn设计一种在管的远端附有金属小囊的十二指肠橡皮管，置于胃后，一但进入十二指肠即可喂养。
1957年Greenstein等为开发宇航员的肠内营养，研制一种化学成分明确的肠内营养（chemicallydefineddiet）或称要素肠内营养（elementaldiet,ED）。
因其成为不需消化即可吸收的单体物质（氨基酸，单糖，必需脂肪酸，矿物质及维生素）。
这种肠内营养可以维持大鼠的正常生长，生殖与授乳。
1965年Winitz等应用于正常人，可维持为期19周的身体组成与体重正常。
1973年Delany等介绍于腹部手术后作导管针空肠造口术（Needle-catheterjejunostomy,NCJ）。
1980年Hoover等证实术后早期空肠喂养的营养效益。
以水解蛋白为氮源基础的二肽、三肽、氨基酸所组成的肠内营养剂,也可经肠吸收。
以完全蛋白为氮源的肠内营养剂，需经消化过程后吸收。
但其渗透压较低，口感较好，已成为近代肠内营养的主要氮源。
至目前为止，肠内营养无论在理论与实际方面，仍在不断的发展与完善中，使不能或不愿正常摄食的病人可以得到适当的营养支持。
所以，临床医师应善于利用现代的肠内营养技术，遵守“当胃肠道有功能时，应采用肠内营养”的原则，以维持或改善病人的营养状态，有利于病人的治疗与康复。
3、国内肠外肠内营养的发展
（1）肠外营养
曾宪九在1962年开始对外科患者的总体液、细胞外液、血浆容量红细胞容量、氮平衡和锁骨下静脉插管技术进行了研究。
曾宪九及其同事和吴肇光及其同事在1965年试探应用国产水解蛋白和葡萄糖的静脉营养于重症肠梗阻及肠瘘患者。
1971年北京在引进氨基酸、维生素等营养基质的基础上，参考了Dudrick、Wilmore的文献，比较正规的将静脉营养技术用于临床。
当年，静脉营养技术用来治疗一位子宫穿孔、肠瘘合并腹膜炎的危重病人。
经手术引流及六周有氮平衡监测的静脉营养支持，肠瘘愈合，患者康复。
这是我国最早的比较正规的肠外营养支持的成功经验之一。
1974年引进了以复合氨基酸为氮源的要素营养（VivonexS），观察到良好的效果，为国内以后的肠内营养发展奠定了基础。
在学术交流方面，1974年北京已有比较详细的介绍静脉营养的文章（蒋朱明,曾宪九,朱预.中心静脉插管、静脉高营养.见:
首都医院主编.水与电解质平衡.第二版.北京:
人民卫生出版社,1974:
469-489）
1978年，裘法祖主持的第九届全国外科年会上，有了曾宪九领导的肠外营养为主题的大会报告（蒋朱明,朱预，张思源,等.中华医学会第九届全国外科年会论文集，北京,1978）。
1979年,有了第一篇国际收录的以肠外营养和肠内要素营养为主题的论文（蒋朱明,朱预，张思源，曾宪九.静脉营养与要素饮食应用于肠瘘治疗.中华外科杂志,1979，17：
40-43，[PubMed]ID:
121800）。
1979年起，上海，南京、天津、武汉等先后有了肠外营养应用和研究报告，包括：
王学文.静脉高营养的几个代谢问题（综述），1977，见华瑞公司临床营养论文集2007印刷，1页
吴肇汉,吴肇光.外科危重病人应用静脉营养疗法的一些体会.上海医学,1979；2:
19-22
邹忠寿,黎介寿,顾寿年.静脉高价营养疗法在儿外科的应用，1979，见华瑞公司临床营养论文集2007印刷，11页
黎介寿等.营养不良病人手术前后的营养支持.中华实验外科杂志.1983;5:
227-30
邓诗淋等.烧伤病人静脉营养中应用T-11氨基酸.中华外科杂志,1983;21:
555-558
70年代起，国产中心静脉导管和输液泵的制作有了尝试。
国产氨基酸注射液的仿制研究和临床研究也有报告，推动了氨基酸营养注射液的国产化。
80年起，研究应用EVA材料的3升袋的全营养液混合技术（totalnutritientadministration,TNA），应用扫描电镜观察了脂肪乳剂的稳定性，肯定了在EVA袋内可保存6天而维持正常的脂肪颗粒。
上海在3升袋国产化方面做了较多的研究工作，在欧洲报告了他们的经验。
在肠瘘的医疗和研究领域，南京黎介寿及其同事在发病机理、手术干预、营养支持等方面进行了大量的工作，肠外瘘治疗效果领先，荣获国家科学大会奖，疗效超过国际文献报告（黎介寿、韩建明.肠外瘘661例临床分析.普外临床,1994.9:
171-174）。
自1980年起，认识到营养支持应与胃肠道功能及粘膜屏障保持联系。
1986年后国内有了对生长激素、长链脂肪、中长链脂肪、谷氨酰胺双肽、肠粘膜屏障的保护、肠功能衰竭的诊断与治疗等研究，逐步与国际有关领域接轨。
其中，在外科年鉴（AnnalsofSurgery）1989年发表的<生长激素手术后应用改进肠外营养的代谢效应>的随机、对照、双盲研究，当时是属于国际领先项目。
作为一项临床研究工作，已经有SCI记录的175次被引用（中国引用两次外，是被美国、欧洲和日本引用）。
是2002年度国家科技进步二等奖的重要组成部分（蒋朱明，何桂珍，张思源，等.AnnalsofSurgery1989;219:
513-524）。
南京和上海在短肠综合征的临床研究方面取得进展，提高了疗效，在国内领先，在国际上报告。
90年代后，国内对经外周中心静脉插管（PICC）和对PEG/PEJ均有研究和应用。
（2）肠内营养
在肠内营养支持方面，北京从1973年引进和应用肠内营养制剂VivonexS以后，各种不同用途的肠内营养制剂（如：
VivonexTEN，Vital,Ensure,青岛要素营养，Hepatic-Aid,Elental，Peptide-2000，Fresubin等）也先后进入我国市场。
肠内营养用于临床有一定难度，如需要优质导管、输液泵等，而且不同病人对肠内营养的耐受性不同，个体差异较大，与肠外营养有所不同。
我国属于发展中国家，医药科学技术基础较弱。
七十年代初，复合氨基酸输液、脂肪乳剂、胃肠外用维生素、优质复合微量元素及肠内营养制剂等均要依赖进口。
七十年代末改革开放后，医药科学技术逐年提高，到1990年前后，标准肠外营养支持的全部药物国内已经能制造。
虽然目前胃肠外、内营养支持的费用仍相对偏高一些,但1991年以来，临床营养支持已开始普及到一些中小城市医院，并挽救了无数重症肠功能衰竭的伤病员，取得了良好的社会效益。
但2000年后，肠外营养肠内营养的使用率有了较快速的提升，2005年的使用肠外营养的患者大约160万例，使用肠内营养16万例，PN/EN比为10:
1。
2007年大约240万例患者接受肠外营养，年增长率约25%；大约30万例患者接受肠内营养，年增长率约44%；PN/EN比为8:
1（来源：
IMS数据库资料。
按全国药品PNEN用药推算总量、6天量为一例）。
如何合理规范应用已经是现实问题。
三、证据支持的营养支持
营养筛查方法有多种，如SGA（SubjectiveGlobeAssessment，主观全面评定，DetskyASetal.JPEN,1987）、MNA（老年）（MiniNutritionalAssessment，微型营养评定，GuigozYetal.Facts&Researchingerontology,1994）和MUST（社区）（MalnutritionUniversalScreeningTools，营养不良通用筛查工具，MalnutritionAdvisoryGroup.2000,UK）等，我们推荐营养风险筛查（NRS2002）。
2002年，以Kondrup为首的欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）工作小组根据近20年来在国际发表的128个RCT进行的系统评价，发展出了营养风险筛（NutritionRiskScreening,NRS2002）工具。
这是国际上第一个采用循证医学方法开发的营养评估工具。
经Kondrup同意，在此引用下图。
它是对整个营养风险研究和营养支持的高度概括，是阐释了“是否有效的相对性”。
图题：
此图通过对128个RCT系统评价绘制。
横轴：
以疾病为亚组，将RCT按照其患者是否达到营养风险的标准（NRS评分≥3分）分类。
纵轴：
RCT个数，灰色柱：
营养支持有效；黑色柱：
营养支持无效。
若将PN或EN应用于具有营养风险（NRS评分≥3分）的患者，有良性临床结局（并发症发生率降低、住院时间减少等）的RCT多于有不良临床结局者。
而在没有营养风险（NRS评分<3分）的患者，结果则相反。
这充分表明，不能笼统地认为给营养支持对全部患者都是有帮助的。
中华医学会肠外肠内营养学分会2005－2006年在中国部分大城市医院中开展基于NRS方法的临床大规模流行病学调查，发现NRS方法适合于中国住院患者的营养筛查。
第二阶段（中小医院）在进行，计划大于16000例。
第一阶段研究发现，NRS2002方法的可行性好。
内外系统六个科总的营养风险发生率35.6%，普外患者营养不良（不足）发生率10.1%，消化内科患者营养不良（不足）发生率12.4%，需要用的患者32.7%用了营养支持，不需要用的患者15.3%也用了营养支持，PN:
EN比平均6:
1。
在大城市大医院内科／神经科等应用明显不够（蒋朱明,陈伟，江华，等.ClinicalNutrition,Suppl2,2007.摘要）。
四、多学科的肠外肠内营养学的愿景
1、证据支持的肠外肠内营养支持（循证和结合临床）：
营养支持小组（NST）团队贯彻，节省费用（减少并发症），使患者受益。
2.采用新技术、应用新产品、提高“结局”改善率
3.更多的医师培训，解读/定期修订指南和规范
4.更多的患者教育。
可以预期，随着临床有效的新技术/新方法的研究证据的不断更新，肠外肠内营养支持的临床实践也将获得越来越坚实的让患者受益的基础。
参考文献
1.中华医学会肠外肠内营养学分会临床诊疗指南肠外肠内营养学分册，人民卫生出版社北京2007-8
2.TheVeteransAffairsTotalParenteralNutritionCooperationStudyGroup.Perioperativetotalparenteralnutritioninsurgicalpatients.N.Engl.J.Med.,1991,325:
525
3.KoretzRL,LipmanTO,KleinS.AGAtechnicalreviewonparenteralnutrition.Gastroenterology,2001,121:
970-1001
4.KleinS,KinneyJ,JeejeebhoyK,etal.Nutritionsupportinclinicalpractice:
reviewofpub
升级会员 