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腺苷A2A受体机体免疫调剂的重要分子

腺苷A2A受体：

机体免疫调剂的重要分子

【摘要】腺苷A2A受体是目前已知的四种腺苷受体（A一、A2A、A2B和A3）之一，其在免疫细胞上呈高水平表达，活化后可通过对免疫细胞功能的调控而紧密参与炎性反映、免疫耐受等免疫调剂。

但在不同的病理条件下，A2A受体活化的免疫调剂作用方向不同、产生的效应不同。

因此，对该受体产生不同免疫调剂作用缘故及机制进行深切的研究，以有效发挥其爱惜作用，而幸免损伤效应，将为在临床疾病的免疫医治中合理利用A2A受体调剂剂奠定基础。

【关键词】腺苷;A2A受体;免疫调剂

　　Abstract:

AdenosineA2Areceptorisoneofthefourknownadenosinereceptors（A1,A2A,A2BandA3）,whichishighlyexpressedonthereceptorscanmodulatealotofimmuneresponses,suchasinflammationandimmunetolerance,byregulatingthefunctionsofindifferentpathologicalconditions,activationofA2Areceptorsexertsdifferenteffectsand,itisnecessarytoillustratethemechanismofthecompleximmunoregulationroleofA2Areceptorstoeducetheirbeneficialeffectswhileavoidingtheirdeleteriousactivities,whichmaylaythefoundationforimmunologicaltreatmentforclinicaldiseasesbyregulatingA2Areceptors.

　　Keywords：

adenosine;A2Areceptor;immunoregulation

　　免疫调剂是机体维持内环境稳固、抵御外来有害刺激的重要手腕。

腺苷，作为机体的一种重要递质及调质，在代谢障碍及细胞损伤时会大幅升高，激活腺苷受体而发挥生物学效应，参与机体的免疫调剂。

近来研究说明，在缺血低氧、炎症、创伤、移植等诸多病理进程中，腺苷A2A受体的激活能够发挥重要的免疫调剂作用，这可能与A2A受体在T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞上表达水平较高有关[1-4]。

明确A2A受体的分子结构特点、组织细胞散布、信号转导途径，专门是在不同疾病或损伤模型中其活化后是不是对这些免疫细胞的功能产生调控和如何调控，可能是阐释腺苷通过免疫调剂发挥生物学效应的关键，因此，本文就A2A受体及其在机体免疫调剂中的作用和机制作一综述。

　　1A2A受体在组织及细胞中的散布

　　腺苷A2A受体是目前已知的四种腺苷受体（A一、A2A、A2B和A3）之一，属G蛋白偶联受体家族，要紧与Gs和Gα蛋白偶联[5]。

其在机体散布较为普遍，在中枢神经系统要紧表达于纹状体，在外周，心、肝、肺、肾等组织也均有A2A受体的表达[5]。

而在细胞上，A2A受体除表达于γ氨基酸（GABA）能神经元、多巴胺能神经元、外周组织实质细胞外，其在多种免疫细胞上[如：

T细胞及B细胞、中性粒细胞、小胶质细胞、单核巨噬细胞、血小板、内皮细胞、成纤维细胞、自然杀伤细胞（NK）细胞及自然杀伤T细胞（NKT）细胞等]也呈高水平表达[4]。

这无疑为A2A受体活化在多种病理进程中发挥免疫调剂作用提供了可能性和细胞基础。

　　2A2A受体活化后的要紧信号通路

　　A2A受体激活后的信号通路包括G蛋白依托的和非依托的两类信号途径。

G蛋白依托的信号途径又分为cAMP依托的和非cAMP依托的信号途径。

cAMP依托途径是指A2AR激活后，通过偶联的Gs蛋白活化，增进腺苷酸环化酶活化，加速ATP转化为cAMP的反映;cAMP的升高进一步激活蛋白激酶A（PKA）途径，使cAMP反映元件结合蛋白（CREB）磷酸化。

磷酸化的CREB具有了转录因子活性，其不但能够与靶基因启动子区域cAMP反映元件（CRE）结合，启动下游基因的转录，而且能够竞争通常NFкB的p65亚基与CREB结合蛋白CBP结合和抑制NFкB的转录。

因此，这一途径专门大程度上介导了A2A受体活化后的对细胞因子释放及炎性反映的抑制[6]。

除此之外，A2A受体还通过非cAMP依托的信号通路发挥作用，如其通过蛋白激酶C（PKC）途径诱导巨噬细胞产生低氧诱导因子1（hypoxiainduciblefactor1）及N型钙离子通道增进乙酰胆碱释放，抑制由钾离子促发的GABA释放等[6]。

　　而最近研究发觉A2A受体C结尾存在约120个氨基酸的高度保守序列，其介导的A2A受体活化后的信号通路可能并非依托于偶联G蛋白的激活。

这些氨基酸要紧通过与以下4种调剂蛋白结合而发挥作用：

α肌动蛋白、Translin相关蛋白、泛素化酶Usp4和ARF6的核酸互换因子（ARNO）。

其中，α肌动蛋白与受体的脱敏有关;泛素化酶Usp4可维持A2A受体的去泛素化形态，从而维持其在细胞表面的表达;TRAX与A2A受体结合后可抑制细胞增殖而调剂神经生长因子诱导的PC12细胞分化;ARNO与A2A受体的彼此作用那么可能介导了A2A受体活化后MAPK途径的激活[6，7]。

　　3A2A受体在机体免疫调剂中的作用

　　炎性反映

　　组织损伤与修复组织损伤后，机体免疫功能会发生相应改变。

损伤较轻的，机体通过适度炎症反映产生爱惜和修复作用;而损伤程度较重的那么会产生免疫反映低下与过度炎症反映并存的免疫功能紊乱。

损伤组织由于缺血低氧致使ATP崩解，释放大量腺苷，内源性的腺苷能够激活A2A受体在外周组织损伤与修复中发挥爱惜和创伤促愈作用，其机制要紧在于对伤后免疫炎症反映的抑制和对修复进程中重要免疫细胞功能的增进而实现的。

如：

在小鼠缺血性肝损伤模型中发觉，在再灌注期给予A2A受体特异性兴奋剂ATL146e能够显著减少中性粒细胞的浸润、减少细胞因子基因的表达及血清中丙氨酸转氨酶的水平，从而改善肝脏功能;在小鼠心肌梗死模型中，A2A受体激活那么能够显著抑制CD4+T细胞的活化及INFγ的释放，减轻T细胞依托的炎症反映，从而减轻心脏缺血再灌注损伤;A2A受体活化还能够通过抑制活性氧簇的产生、细胞因子的释放（如TNFα、C二、组织因子/前凝血质等），直接通过内皮细胞（增进内皮细胞迁移和微血管内皮细胞VEGF产生）和间接通过增进巨噬细胞产生VEGF而增进血管生成，进而增进伤口愈合。

上述A2A受体的爱惜作用都可被A2A受体特异性拮抗剂所阻断，而且研究者将A2A受体基因敲除后，发觉其会在诸多损伤模型中加重组织损伤[4，8-10]。

　　但在药物诱导或机械性致伤的中枢神经系统损伤模型中，A2A受体活化后对免疫炎症反映的调剂却呈现矛盾现象。

既有研究说明，激活A2A受体能够通过抑制免疫炎性反映，发挥与外周组织损伤类似的爱惜效应[11]，也有研究发此刻中枢损伤中，免疫细胞上的A2A受体活化那么产生的是促炎作用。

如Chen等[12]在小鼠缺血性脑损伤模型证明选择性敲除小鼠骨髓来源的A2A受体后，反而能够降低IL六、IL1和IL12在脑缺血后的表达，从而使脑梗死范围显著减小。

一样，体外细胞实验也证明了这一结果：

众所周知，小胶质细胞是居住于脑内的巨噬细胞，是脑内最为灵敏的免疫细胞，其在缺血低氧、出血、退行性病变等病理条件下，会迅速活化而参与免疫调剂;而A2A受体的活化那么能够增进小胶质细胞的增殖活化，进而释放大量炎性递质[12]。

　　由此可见，A2A受体活化后在中枢损伤中对炎症反映的调剂存在双向作用：

抑炎或促炎。

而关于A2A受体这种双向作用的机制尚在研究中，一旦说明将为不同部位损伤时合理应用A2A受体调剂剂提供必然的实验依据。

　　脓毒症即脓毒血症，是一种由感染引发的临床综合征，是严峻创伤、烧伤、休克、大手术后常见的并发症，也是外科危重患者重要的死亡缘故之一。

目前研究普遍以为中性粒细胞、淋巴细胞及单核巨噬细胞系统的激活及其释放的内源性递质在脓毒症病理生理机制中起关键作用。

研究发觉，A2A受体能够通过调剂这些细胞的功能，参与脓毒症发生进展中的天然免疫及取得性免疫反映。

第一，在天然免疫中，中性粒细胞上A2A受体活化能够通过cAMP依托及非依托途径抑制中性粒细胞的细胞毒性作用及内毒素诱导的炎性递质IL一、TNFα的致炎作用;激活巨噬细胞及树突状细胞上的A2A受体那么能够促使其释放爱惜性的细胞因子，在脓毒症初期发挥非特异性的抗菌、抗炎、抗感染作用[13]。

第二，在取得性免疫中，A2A受体那么通过上调cAMP抑制cyclinD3的表达，而阻止B细胞进入G1期，从而抑制了B细胞的增殖;巨噬细胞及树突状细胞上的A2A受体与A2B协同作用，能够降低MHCⅡ抗原的表达，并通过抑制IL12降低Th1细胞介导的反映，而上调IL10增进Th2细胞介导的反映;其还能降低细胞毒性T细胞的活性、与CD39和CD73共表达于CD4+/CD25+T细胞诱导免疫抑制作用。

可是，由于脓毒症是一种较为复杂的病理进程，免疫抑制剂的应用尽管能够抑制全身炎症反映的损害，但长期利用却可促使患者形成免疫耐受而增加了诱发新感染的风险。

因此，在脓毒症中，那么需要依照患者所处的代谢及免疫内环境来决定是利用A2A受体兴奋剂抑制急性炎症损伤，仍是借助A2A受体拮抗剂打破机体的慢性免疫耐受。

　　另外，A2A受体在哮喘、动脉粥样硬化等慢性炎性疾病中的免疫调剂作用也慢慢被熟悉和受到重视[15]。

　　免疫耐受

　　肿瘤正常情形下，机体能够依托完整的免疫机制来有效地监视和排斥癌变细胞，如：

在细胞免疫方面，T淋巴细胞、抗体依托性细胞毒细胞（K细胞）、NK细胞和巨噬细胞对肿瘤细胞均具杀伤作用。

但如果是癌变细胞本身或上述免疫细胞功能发生改变，那么可能逃脱机体免疫系统的清除，恶性增生形成肿瘤。

最近几年来研究发觉，A2A受体的活化能够促使机体产生免疫耐受，紧密参与了肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生进展制造了有利条件。

Desai等用A2AR特异性兴奋剂CGS21680或MRE0094作用人微血管内皮细胞，发觉其能够通过抑制血管内皮细胞血小板反映蛋白（antiangiogenicmatrixproteinthrombospondin1，TSP1）的表达而呈剂量依托性地增进血管生成，为血管依托性肿瘤的生长制造有利环境;Lokshin及其同事证明自然杀伤细胞上的A2AR活化能够通过升高cAMP，激活PKA抑制自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤[16，17]。

还有研究说明，激活A2AR能够增进黑色素瘤A375细胞、成纤维瘤NIH3T3细胞及嗜铬细胞瘤PC12细胞等肿瘤细胞的增殖，其可能与T细胞上A2A受体的活化能够抑制T细胞活化、增殖、与肿瘤细胞的黏附及对肿瘤细胞产生细胞毒性作用相关;而A2A受体基因敲除的小鼠那么能够增强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用，显著抑制肿瘤的增殖[18，19]。

　　器官移植免疫细胞上A2A受体活化后对免疫耐受形成的增进作用，尽管在肿瘤的发生进展中扮演了“帮凶”的角色，但在器官移植中却能降低免疫排斥反映，发挥移植后的机体爱惜作用。

Tang等发觉，在大鼠小面积原位肝脏移植模型中，A2A受体兴奋剂CGS21680的应用能够通过减少中性粒细胞浸润、抑制炎性因子释放及凋亡而显著改善移植后肝脏的功能、维持肝脏组织结构，从而提高移植物及宿主的存活率;Reece等在猪肺移植模型的缺血再灌注期给予A2A受体兴奋剂ATL146e，能够明显改善肺功能，提高肺移植的预后;Sevigny等在小鼠皮肤移植模型中，也证明应用A2A受体兴奋剂ATL313能够使移植9天后的移植物成活率达到%，而未同意ATL313处置的对照组仅为%。

一样，临床观看印证了上述文献报导：

在对心脏移植患者移植后6个月的纵向观看中，研究者发觉随着患者外周血单核细胞上A2A受体的表达显著增加，并与心脏功能的恢复呈正相关;而在肾移植中，A2A受体的活化那么能够减少淋巴细胞上人白细胞抗原I和II的表达，降低异体移植物的抗原性，从而提高移植物的成活率[20]。

　　4A2A受体在免疫调剂中的特点

　　综合上述文献，笔者以为A2A受体对机体免疫调剂存在如下3个特点：

（1）普遍性：

即对多种免疫细胞功能均存在调剂作用，既参与机体的天然免疫反映，又参与了取得性免疫调剂;

（2）双向性：

即对炎性反映存在增进或抑制的双向作用，这种双向作用要紧存在于中枢神经系统的损伤或疾病模型中，提示中枢神经系统可能存在某种外周损伤时不存在的因素调剂着A2A受体激活后对免疫炎性反映调控的走向;（3）复杂性：

这要紧在于A2A受体活化后抑制免疫炎性反映与增进免疫耐受形成的平稳操纵上。

A2A受体活化通过对T细胞、NK细胞、中性粒细胞等免疫细胞活化程度的抑制，减少细胞因子、炎性递质的产生与释放，降低机体对外来物的免疫排斥。

这种免疫抑制作用在炎性疾病及器官移植中是对机体有充分爱惜作用的;但关于肿瘤而言，这种免疫抑制作用却可使肿瘤细胞逃脱机体免疫系统的监视和清除，对处于免疫低下的感染患者而言那么可能诱发新的感染，对机体产生损害的作用。

因此，在应用A2A受体兴奋剂或拮抗剂时，不仅需要明确A2A受体在特定病理条件下的主导作用，还需要依照疾病发生进展中机体所处的免疫内环境而选取，才能取得有效免疫爱惜作用。

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