配液系统验证专项方案要点.docx

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配液系统验证专项方案要点

配液系统验证方案

验证方案组织和实施

本配液系统验证工作由生产部负责组织，保障部、质保部、水针车间相关人员组成验证小组参与实施。

验证小组组员

生产部

保障部

质保部

水针车间

方案制订

部门

签名

日期

生产部

方案审核

部门

签名

日期

生产部

质保部

保障部

方案同意

批准人

批准日期

1.引言

1.1验证方案名称

1.2验证方案编码

1.3概述

1.4验证目标

1.5相关文件

2.安装确定

2.1设备

2.1.1外观

2.1.2材质

2.1.3仪器仪表

2.1.4装量检验

2.2共用介质连接

2.2.1电源

2.2.2注射用水

2.2.3蒸汽

2.2.4冷却水

2.2.5氮气

2.3配液系统及相关管道钝化检验

3.运行确定

3.1目标

3.2运行前检验及准备工作

3.3试验过程

4.性能确定

4.1目标

4.2试验过程

4.3氮气洁净度检验

5.验证周期

1引言

1.1验证方案名称:

配液系统验证方案

1.2验证方案编码:

STP-YZ-00901

1.3概述

本企业配液系统关键用于本企业水针车间所生产小容量注射剂产品药液配制。

配液系统由初配和精配两部分组成，初配罐、钛棒过滤器、卫生泵、精配罐、卫生泵、筒式过滤器到高位槽连接组成配液系统，配液罐液位显示均采取数显液位计，罐内设万向淋洗球，泵和配液罐组成小循环装置，和高位槽组成大循环，系统实现在位清洁。

配液系统工艺设计步骤：

原辅料、注射用水初配罐脱炭过滤器精配罐

折叠式过滤器高位槽平板式过滤器灌封

配液罐技术参数见下表：

技术参数

初配罐

精配罐

生产厂家

南京金日制药机械设备

南京金日制药机械设备

规格型号

PYG500

PYG500

工作压力

0.09MPa

0.09MPa

加热面积

1.0㎡

1.0㎡

搅拌转速

35r/min

35r/min

安装位置

初配间

精配间

1.4验证目标：

1.4.1检验并确定配液系统安装符合设计要求，资料、文件符合GMP管理要求，看配液系统钝化效果是否符合要求。

1.4.2检验并确定配液系统运行符合要求，看配液系统空载运行情况是否符合要求。

1.4.3检测并确定配液系统性能符合要求，看配液系统负载运行条件下运行情况是否符合要求，其所用惰性气体洁净度是否符合要求。

1.5相关文件

相关文件

存放地点

配料罐使用说明书

保障部

数显液位计技术说明书

保障部

配料罐质量证实文件

保障部

钛金属微孔过滤元件质量确保书

保障部

钛棒过滤器合格证

保障部

钛棒过滤器使用说明书

保障部

氮气终端过滤用不锈钢外壳合格证

保障部

聚四氟乙烯筒式过滤芯合格证

保障部

起泡点测试空气过滤器合格证

保障部

聚醚砜折叠式微孔滤芯医药级质量确保书

保障部

不锈钢格兰富泵说明书

保障部

设备开箱验收单

保障部

仪器、仪表检定统计和判定证书

保障部

安装调试验收单

保障部

2.安装确定

目标：

经过检验并调整配液系统各项目，以确定配液系统安装是否符合要求。

2.1设备

2.1.1外观

检验项目

检验标准

检验结果

系统外观

整齐、平整、无锐边、毛刺、不锈钢抛光件表面光滑

配液系统安装

稳固、无破损、松动现象

管道连接

卫生夹头或热熔式氩弧焊，全部卫生夹头连接处全部有密封垫片

所用阀门

不锈钢隔膜阀

配液罐内壁

整齐、平整、表面光滑、安装清洗球

配液罐减速机

安装稳固、无锈迹、下部安装接油槽

检验人:

日期:

2.1.2材质

检验项目

材质要求

检验结果

配液罐

不锈钢（316L）

高位槽

不锈钢（316L）

连接管道

不锈钢（316L）

密封垫片

硅胶

药液泵

不锈钢（316L）

滤器外壳

不锈钢（316L）

清洗球

不锈钢（316L）

检验人:

日期:

2.1.3仪表

仪表名称

校验单位

校验周期

校验结果

蒸汽压力表

双金属温度表

管道温度计

隔膜压力表

数显式液位计

检验人:

日期:

2.1.4装量检验：

2.1.4.1将纯化水分别加入初配罐、精配罐内至500L,看液位显示。

液位显示：

初配罐

罐内体积

液位显示

50L

100L

150L

200L

250L

300L

350L

400L

450L

500L

精配罐:

罐内体积

液位显示

50L

100L

150L

200L

250L

300L

350L

400L

450L

500L

2.1.4.2分别往初配罐、精配罐内继续加纯化水看承载最大容量。

初配罐:

理论许可容量

最大容量

500L

精配罐:

理论许可容量

最大容量

500L

2.1.4.3结果统计：

检验项目

检验标准

检验结果

液位显示

液位显示应和实际体积形成恒定对应关系

装载量

符合设计要求

结论：

检验人:

复核人:

日期：

2.2公用介质连接

2.2.1电源

检验项目

检验标准

检验结果

供电电源

380V，三项四线，50Hz

电机

全部有接地保护

电器开关、按钮

暗装、牢靠、指示灯完好、电线无外露

2.2.2注射用水

检验项目

检验标准

检验结果

管道材质

不锈钢（316L）、外贴标志

管道连接

为热熔式氩弧焊或卫生夹头

管道检漏

检漏压力在0.4Mpa时无渗漏

2.2.3蒸汽

检验项目

检验标准

检验结果

管道材质

不锈钢、外贴标志

管道连接

为热熔式氩弧焊

管道检漏

检漏压力在0.6Mpa时无渗漏

2.2.4氮气

检验项目

检验标准

检验结果

管道材质

不锈钢、外贴标志

管道连接

为热熔式氩弧焊或卫生夹头

管道终端

安装0.22μm疏水性筒式过滤器、滤芯材质为聚四氟乙烯

管道检漏

检漏压力在0.4Mpa时无渗漏

2.2.5冷却水

检验项目

检验标准

检验结果

管道材质

不锈钢（316L）、外贴标志

管道连接

为热熔式氩弧焊或卫生夹头

管道检漏

检漏压力在0.4Mpa时无渗漏

结论：

检验人:

复核人:

日期：

2.3配液系统钝化：

2.3.1钝化液配比:

105mlHNO3加纯化水至1000ml

2.3.2钝化液温度：

25-35℃

2.3.3钝化液用量：

500L

2.3.4钝化时间：

不低于15分钟

2.3.5配液系统钝化方法：

2.3.5.1用纯化水清洗配液系统、清洗后关闭全部阀门。

2.3.5.2在车间外按配方量配制钝化液500L，装入塑料桶密封送入车间。

2.3.5.3将钝化液倒入500L初配罐中，开始配液系统钝化。

2.3.5.4打开初配罐出液阀、回流阀，将脱炭过滤器和初配罐连成一个循环，开启药液泵，循环钝化初配罐和相关药液管道20分钟。

2.3.5.5关闭回流阀，打开通精配罐进液阀，将初配罐内钝化液打入精配罐内，调整阀门大小,确保初配罐钝化液打入精配罐时间不低于15分钟。

2.3.5.6打开精配罐出液阀、回流阀，将折叠式筒式过滤器和精配罐连成一个循环，开启药液泵，循环钝化初配罐及相关管道20分钟。

2.3.5.7关闭精配罐回流阀，打开通高位槽进液阀、高位槽回流阀，将精配罐和高位槽组成一个循环，循环钝化精配罐、高位槽及相关管道20分钟。

2.3.5.8将钝化液排放至塑料桶中，密封运出本车间，结束本配制罐系统全部钝化。

2.3.5.9用纯化水清洗配液系统直至清洗后水为中性。

2.3.6配制系统及相关管道钝化

钝化部位

钝化时间

检验结果

初配罐、脱炭过滤器及其相关管道

：

初配罐通精配罐管道

：

精配罐、折叠式筒式过滤器及其相关管道

：

高位槽及其相关管道

：

操作人：

日期：

2.3.7钝化效果试验及取样过程：

2.3.7.1在初配罐中配制饱和Nacl溶液约100L。

2.3.7.2打开初配罐出液阀、回流阀，将脱炭过滤器和初配罐连成一个循环，开启料泵，循环钝化初配罐和相关料管道30分钟。

2.3.7.3关闭回流阀，打开通精配罐进液阀，将初配罐内饱和Nacl溶液打入精配罐内。

2.3.7.4打开精配罐出液阀、回流阀，将折叠式筒式过滤器和精配罐连成一个循环，开启药液泵，循环初配罐及相关管道30分钟。

2.3.7.5关闭精配罐回流阀，打开通高位槽进液阀、高位槽回流阀，将精配罐和高位槽组成一个循环，循环精配罐、高位槽及相关管道30分钟。

2.3.7.6关闭药液泵，打开各配液罐盖子，使空气进入配液系统中将Nacl溶液浸泡在配制系统中2天。

2.3.7.7打开各罐排液阀，将饱和NaCL溶液排放洁净。

2.3.7.8拆除部分药液管道，用洁净滤纸擦拭各配液罐和部分料管内壁。

2.3.7.9结果统计：

检验部位

检验标准

检验结果

初配罐内壁

无锈迹及其它污迹

脱炭过滤器内壁

初配罐回流管道及通精配罐管道

精配罐内壁

折叠式筒式过滤器内壁

精配罐回流管道

高位槽内壁

高位槽进液及回流管道

结论：

检验人:

复核人:

日期：

3运行确定

3.1目标：

运行配液系统，看运行情况怎样，以确定配液系统运行是否符合要求。

3.2运行前检验及准备工作:

3.2.1设备按要求就位,连接好所需共用介质。

3.2.2检验全部连接应牢靠,无松动,缺漏。

3.2.3清洗好配制罐,使之保持清洁。

3.2.4手拨各运动部件,观察有没有阻卡,并立即调整好。

3.2.5关闭配液系统全部阀门。

3.3试验过程:

空载运行

检验项目

检验标准

检验结果

电源开关

按动ON/OFF开关控制电源接通和断开

药液泵

通电后,转向符合其外壳方向指示标示

搅拌浆

通电后,转向符合其外壳方向指示标示

数显式液位计

通电后,液位显示为恒定数

清洁球

通注射用水后,转动灵活能将水四处喷射

结论：

检验人:

复核人:

日期：

4.性能确定

4.1目标：

负载运行配液系统,看配液系统装载量、搅拌、加热、冷却、残液排放等是否符合要求,对配制时所用氮气洁净度进行检验，看是否符合要求。

4.2试验过程

4.2.1将纯化水分别加入初配罐、精配罐内至500L开启初配罐搅拌浆运行30分钟，看初配罐搅拌转速。

设计转速

实际转速

35r/min

4.2.2打开初配罐出液阀回流阀，将脱炭过滤器和初配罐连成一个循环，开启药液泵，循环30分钟。

4.2.3开初配罐蒸汽阀门，将初配罐内纯化水加热至100℃，关蒸汽阀门。

设计常温加热至100℃时间

实际时间

60分钟

4.2.4开初配罐冷却水阀门，将初配罐内纯化水冷却至40℃以下，关冷却水阀门。

设计100℃冷却至40℃以下时间

实际时间

30分钟

4.2.5关闭回流阀，打开通精配罐进液阀，将初配罐内纯化水打入精配罐内。

4.2.6开启精配罐搅拌浆运行30分钟。

看精配罐搅拌转速。

设计转速

实际转速

35r/min

4.2.7打开精配罐出液阀、回流阀，将折叠式筒式过滤器和精配罐连成一个循环，开启药液泵，循环30分钟。

4.2.8关闭精配罐回流阀，打开通高位槽进液阀、高位槽回流阀，将精配罐和高位槽组成一个循环，循环30分钟。

4.2.9开精配罐蒸汽阀门，将精配罐内纯化水加热至100℃，关蒸汽阀门。

设计常温加热至100℃时间

实际时间

30分钟

4.2.10开精配罐冷却水阀门，将精配罐内注射用水冷却至40℃以下，关冷却水阀门。

设计100℃冷却至40℃以下时间

实际时间

30分钟

4.2.11将精配罐内纯化水排放洁净。

4.2.12结果统计

检验项目

检验标准

检验结果

搅拌浆

转动平稳，无阻卡情况发生，满足最大转数要求

搅拌电机

无震动和异常声响、手感电机不烫手

搅拌转速

符合设计要求

搅拌情况

罐内注射用水翻起水花，呈湍流状

视镜

灯明亮、透明性良好、能够透过视镜看到内部液面

开关按钮

接触良好、功效正常

阀门、管道连接处

连接紧密，无跑、冒、滴、漏现象

加热

水温逐步上升，能按设计时间加热至100ºC，停止加热，温度不再上升

冷却

水温逐步下降，能按设计时间冷却至40ºC以下

药液泵

无震动和异常声响、手感电机不烫手

配液系统

运行时无震动和异常声响

各循环系统

均能循环，无异常情况

罐内残液

能排放根本

结论：

检验人:

复核人:

日期：

4.3氮气洁净度检验

4.3.1可见微粒检验

4.3.1.1检验方法：

澄明度检验法

澄明度检验方法参考中国卫生部标准WB1-362（13-121）-91澄明度检验细节和判定标准。

4.3.1.2检验前准备过程

4.3.1.2.1取样用250ml输液玻璃瓶、瓶塞、硅胶管严格清洗、消毒。

4.3.1.2.2新鲜注射用水经0.45μm滤膜过滤后注入输液玻璃瓶至200ml,盖紧瓶塞，经澄明度检验合格后传入初配间及精配间。

4.3.1.3检验过程

4.3.1.3.1分别打开初配间、精配间氮气进气阀门，使氮气经过0.22μm疏水性过滤器过滤,将过滤后氮气用洁净硅胶管引出先排放1分钟，等气量稳定后再取样。

4.3.1.3.2将管子一头注入注射用水中进行通气，通气时氮气压力应适中，确保注射用水不会溅出瓶外，通气时间最少5分钟，通气结束后塞上瓶塞，各使用点连续取样3瓶，连续三天，做澄明度检验。

4.3.1.4结果统计

第一次操作日期：

瓶号

取样点

检验项目

检验标准

检验结果

1

初配间

澄明度

应无色澄明；不得有显著纤毛（＞5mm）和白点（＞0.5mm）；散在纤毛（≤5mm）和白点（≤0.5mm）≤3个

2

3

4

精配间

5

6

操作人：

第二次操作日期：

瓶号

取样点

检验项目

检验标准

检验结果

1

初配间

澄明度

应无色澄明；不得有显著纤毛（＞5mm）和白点（＞0.5mm）；散在纤毛（≤5mm）和白点（≤0.5mm）≤3个

2

3

4

精配间

5

6

操作人：

第三次操作日期：

瓶号

取样点

检验项目

检验标准

检验结果

1

初配间

澄明度

应无色澄明；不得有显著纤毛（＞5mm）和白点（＞0.5mm）；散在纤毛（≤5mm）和白点（≤0.5mm）≤3个

2

3

4

精配间

5

6

操作人：

结论：

检验人:

复核人:

日期：

4.3.2微生物检验

4.3.2.1检验方法：

参考中国药典（）微生物程度检验法。

4.3.2.2检验前准备过程

4.3.2.2.1取样用硅胶管、针管严格清洗、消毒。

4.3.2.2.2将500ml0.9%Nacl溶液分别传入初配、精配间

4.3.2.3检验过程

4.3.2.3.1分别打开初配间、精配间氮气进气阀门，使氮气经过0.22μm疏水性过滤器过滤,将过滤后氮气用洁净硅胶管引出先排放1分钟，等气量稳定后再取样。

4.3.2.3.2将管子一头插上针管插入500ml0.9%Nacl溶液中，通气时间67分钟，通气时氮气压力应适中，通完后将0.9%Nacl溶液外包两层塑料纸密封送本企业QC室做微生物检验，各使用点连续取样2瓶，连续三天，做微生物检验。

4.3.2.4结果统计

第一次操作日期：

瓶号

取样点

检验项目

检验标准

检验结果

1

初配间

微生物

微生物指标<1个菌/m3

2

3

精配间

4

操作人：

第二次操作日期：

瓶号

取样点

检验项目

检验标准

检验结果

1

初配间

微生物

微生物指标<1个菌/m3

2

3

精配间

4

操作人：

第三次操作日期：

瓶号

取样点

检验项目

检验标准

检验结果

1

初配间

微生物

微生物指标<1个菌/m3

2

3

精配间

4

操作人：

结论：

检验人:

复核人:

日期：

5.验证周期

配液系统验证周期为十二个月，大修或改变生产工艺时需再验证。