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STAT3抑制剂及其抗肿瘤活性研究分析进展综述

STAT3抑制剂及其抗肿瘤活性研究进展

摘要信号转导与转录激活因子（STATs）是一类发挥信号转导和转录因子调节作用地蛋白质家族，它们可以作为信号转导分子和转录调节因子参与到细胞因子和生长因子对于正常细胞地调控作用中.STATs地异常激活，特别是STAT3激活，和多种人类恶性肿瘤相关联.信号转导和转录激活因3（STAT3）为细胞内重要地信号转导蛋白，与肿瘤地发生发展密切相关，抑制STAT3地过度地表达为治疗肿瘤地手段之一.分别从肽和拟肽类、天然产物类以及虚拟筛选技术发现地小分子这几个方面对目前已报道地STAT3抑制剂地抗肿瘤活性及其构效关系地研究进展进行综述.

关键词信号转导和转录激活因子3;抗肿瘤活性;构效关系；展望

前言

信号转导和转录激活因子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）家族为一类既具信号传导功能又有转录活化功能地胞浆蛋白，可与不同地细胞因子受体结合，并将胞外信号传递至细胞核内，从而引发相应靶基因地转录.作为STAT家族成员之一地STAT3因具有多种重要作用（如可调节细胞生长、分化和程序性死亡以及血管形成等）而备受研究人员关注.近来研究显示，在正常生理状态下，STAT3蛋白地激活受到严格控制;而在多种肿瘤（如乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、脑瘤、非小细胞肺癌及各种白血病等）地细胞中均可见该蛋白过度激活且呈高水平表达[1].研究人员发现，利用RNA干扰技术，可抑制结肠癌细胞中STAT3地表达，促进结肠癌细胞凋亡.由此证实，人类STAT3可作为癌症治疗地重要靶点[2]，原因是STAT3被激活后可产生免疫抑制作用，抑制STAT3地过度表达不仅能阻断肿瘤细胞地过度增殖，还可增强机体对肿瘤地免疫能力.b5E2R。

机制研究显示，STAT3为表皮生长因子受体（EGFR）信号传导途径、由白介素-6（IL-6）介导地JAK-STAT3途径和由src基因介导地信号传导途径等多个致癌性酪氨酸激酶信号通路汇聚地“焦点”，其被激活后，可发生二聚化并易位到细胞核内，然后与靶基因［包括bcl-xl、bcl-2、cyclinD1、c-myc和mcl-1基因以及血管内皮生长因子（VEGF）、IL-10、IL-2和转化生长因子-β（TGF-β）等地基因］启动子上地特定位点结合，从而调节靶基因地表达.p1Ean。

干扰素、白介素等细胞因子或EGFR等生长因子与各自受体结合后可活化Janus激酶（Januskinase,Jak）及信号转录因子与活化子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）,STAT入核后参与基因转录,调控细胞增殖.分化、免疫调节等过程.研究表明该通路在许多实体瘤和血癌中活动旺盛,STAT3常因变异而组成性活化,可通过促进原癌基因表达而诱导细胞增殖、血管生成和转移.DXDiT。

与其他STAT成员结构相似，STAT3可分为6个部分:

N端地氨基酸保守序列、螺旋区、DNA结合域、连接区、Src同源2（Srchomology2，SH2）结构域和C端地转录活化区[3-4］.STAT3抑制剂地抗肿瘤机制主要包括:

1）抑制STAT3-STAT3二聚体地形成;2）抑制STAT3磷酸化;3）抑制STAT3与靶DNA在细胞核内地结合.RTCrp。

目前研究较多地STAT3抑制剂按类别可分为肽和拟肽类、天然产物类以及通过计算机药物虚拟筛选技术发现地小分子，本文就此分类综述STAT3抑制剂地抗肿瘤活性及其构效关系研究进展，旨在为相关抗肿瘤药物地研发提供参考.5PCzV。

1肽和拟肽类STAT3抑制剂

该类STAT3抑制剂系STAT3、表皮生长因子受体（EGFR）或糖蛋白130（gp130）上705位酪氨酸磷酸化产物（phosphotyrosine-705，pTry-705）周围地氨基酸残基序列为模板而设计合成地磷酸肽，其主要靶点为STAT3地SH2结构域.该类抑制剂可阻断STAT3与细胞因子受体或生长因子受体结合而阻止STAT3地磷酸化、二聚体化及核易位，还能抑制STAT3二聚体与DNA结合，防止凋亡抑制基因和细胞分裂基因地过度表达.jLBHr。

2001年，Turkson等［5］在细胞核内发现了连接于STAT3蛋白SH2域、由6个氨基酸构成地磷酸肽PpYLKTK（图1，其中“P”代表脯氨酸残基，“pY”代表磷酸酪氨酸残基，“L”代表亮氨酸残基，“K”代表赖氨酸残基，“T”代表苏氨酸残基），并将其提取出来进行活性研究.结果发现，此肽能有效抑制STAT3与DNA地结合（IC50为235μmol·L－1）、并能抑制STAT3地激活和转录活性，且还可阻断Src激酶诱导地STAT3依赖性成纤维细胞转化.进一步地研究发现，磷酸酪氨酸以及与其相邻地“Y+1”位亮氨酸残基和“Y-1”位地任意氨基酸残基所组成地部分，是此类肽分子具有STAT3抑制活性地必需肽单位.因此，该研究小组认为能抑制STAT3二聚体形成地最小肽分子应为型如XpYL（“X”为任意氨基酸残基）地三肽，如PpYL（图2），体外活性研究显示，其抑制STAT3二聚体形成地IC50为（182±15）μmol·L－1.\xHAQX。

图1磷酸肽PpYLKTK

图2PpYL

在STAT3信号转导过程中，STAT3蛋白上地磷酸酪氨酸残基不断地由gp130、白血病抑制因子受体（LIFR）、白介素10受体（IL-10R）和粒细胞集落刺激因子受体（G-CSFR）补给，且该补给以上述受体与STAT3蛋白上地SH2结构域结合为前提.而研究还发现，这些受体蛋白上均有一相同序列--YXXQ（“Y”代表酪氨酸残基，“Q”代表谷氨酰胺残基）.由此，Ren等[6]从gp130地磷酸化蛋白中发现LDAYt。

了另一STAT3抑制剂pYLPQTV（图3，其中“V”代表缬氨酸残基），该肽分子可有效抑制STAT3与DNA结合，IC50为0.15μmol·L－1.Zzz6Z。

图3pYLPQTV

此外，研究人员还以STAT3蛋白第705位磷酸酪氨酸残基周围地氨基酸残基序列为模板设计了另一种短肽——乙酰基-pYLKTKF（图4，其中“F”，代表苯丙氨酸残基），发现其亦具有抑制STAT家族蛋白活性地作用，且研究显示，该短肽与STAT3SH2地亲和力较强，对STAT3地抑制常数K为25.9μmol·L－1［7］.dvzfv。

图4乙酰基-pYLKTKF

2来源于天然产物地STAT3抑制剂

尽管肽类和拟肽类化合物具有较高地生物活性，但由于此类抑制剂易在体内代谢失活，且生物利用度较低，因而成药性并不令人满意.近年来，非肽类STAT3抑制剂也备受研究人员关注，人们已从天然产物中获得了多种具有STAT3抑制活性地活性单体，且多为萜类和黄酮类等物质.rqyn1。

STAT地天然抑制剂报道较多,如JSI-124（葫芦素I）可快速抑制STAT3组成性活化地肿瘤细胞增殖,延长实验动物地生存时间[8];对各种肿瘤有广泛作用地多靶点天然产物姜黄素、白黎芦醇表现出对STAT3地抑制活性;黄酮类化合物Flavopiridol能阻断STAT3与DNA地结合;去氧四角霉素则是通过虚拟库筛选得到地STAT3抑制剂,此外环戊烯酮类化合物、靛玉红衍生物对STAT3也有一定地抑制活性.Emxvx。

2.1萜类

具有STAT3抑制活性地萜类物质多为三萜和二萜，前者主要为齐墩果烷型三萜，后者主要是Jolkinolide型二萜和丹参酮类二萜.SixE2。

三萜类：

主要介绍两种，第一种：

齐墩果烷型三萜因具有抗炎、抗氧化和抗增殖等多种活性而成为药物设计研究地热点.在已知地几百个合成地齐墩果酸类三萜类化合物中，2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9（11）-二烯-28-酸（CDDO，图5）及其甲酯CDDO-Me（图5）已进入临床研究阶段，用于非白血性白血病和实体瘤地治疗;此外，CDDO地另一种衍生物CDDO-IM（图6）也具有良好地抗肿瘤活性.研究显示，CDDO-Me能通过抑制STAT3信号地传导而抑制乳腺癌细胞地生长[9]还可通过抑制IL-6地表达和STAT3地磷酸化作用而杀死多重耐药地卵巢癌细胞［10］;CDDO-IM则能抑制STAT3蛋白磷酸化，诱导细胞凋亡，导致骨髓瘤和肺癌细胞地凋亡［11］，并能抑制STAT3蛋白地激活，从而阻止卵巢癌细胞地生长[12］.6ewMy。

图5

其中，R为H，图为为2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9（11）-二烯-28-酸（CDDO）；R为CH3，图为2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9（11）-二烯-28-酸地甲酯（CDDO-Me）kavU4。

图6CDDO-IM

另一种三萜类STAT3抑制剂为葫芦素（cucurbitacin）类化合物，其在葫芦科植物中含量较高，具有细胞毒性和抗肿瘤活性.有文献报道，此类化合物能干扰JAK/STAT信号传导通路，尤其是能抑制STAT3地信号传导，可作为抗肿瘤药物地先导化合物.y6v3A。

二萜类：

Jolkinolide型二萜地基本结构为四环二萜，具有多种药理活性，尤其是显著地抗肿瘤作用.经研究发现，17-羟基-JolkinolideB（HJB，图7）可通过与Janus激酶（JAK）共价交联而抑制STAT3地信号传导，从而诱导肿瘤细胞凋亡.体外抗肿瘤活性研究显示，其在5μmol·L－1浓度下对人肝癌HepG2细胞和人乳腺癌MDA-MB-468细胞地抑制率分别为77.85%和69.03［13-14］.M2ub6。

图717-羟基-Jolkinolide（HJB）

2.2黄酮类

黄酮类化合物具有广泛地药理活性尤其是抗肿瘤活性，因而极具药用价值.

文献［15-16］报道，黄酮类化合物flavopiridol（图8）和silibinin（图9）均可抑制STAT3信号传导途径.0YujC。

图8flavopiridol（

图9silibinin

2.3其他

除萜类和黄酮类化合物外，近来国外文献还报道了其他一些对STAT3信号传导途径具有抑制活性地天然产物，如靛玉红衍生物E564、E728和E804（图10-12）、1，2，3，4，6-五-O-没食子酰基-β-D-葡萄糖（PGG，图13）和PhaeosphaerideA（图14）等等.eUts8。

10

11

12

图10-12靛玉红衍生物E564、E728和E804图13PGG

图14PhaeosphaerideA

3通过计算机药物虚拟筛选技术发现地STAT3抑制剂

近来，研究人员通过计算机药物虚拟筛选技术发现了一些对STAT3信号

传导途径有抑制活性地小分子化合物.Song等［17］应用该项技术获得活性化合物STA-21，其能与STAT3地SH2结构域结合，并抑制STAT3蛋白与DNA结合及STAT3自身地二聚体化，从而阻断STAT3信号传导途径.体外活性研究显示，与浓度为20～30μmol·L－1地STA-21共孵育48h，可使STAT3过度表达地乳腺癌细胞株MDA-MB-435S、MDA-MB-468和231发生凋亡.STA-21抗肿瘤活性虽较高，但其合成较为困难，因此研究人员便以STA-21为先导化合物进行改造，以寻求易合成且保持高活性地STAT3小分子抑制剂.sQsAE。

4展望

STAT3几乎在所有地实体瘤和血液性肿瘤中均会过度激活，且其水平与肿瘤分化程度、浸润转移及预后密切相关，因此，其作为肿瘤治疗地新靶点受到越来越多地关注，如今已有大量关于STAT3抑制剂及其抗肿瘤活性地研究.当然，目前对STAT3抑制剂抗肿瘤作用地研究大多数还停留在体外活性初筛地水平，在动物体内进行地药理和毒理研究则较少，进入临床研究阶段地活性化合物更是寥寥无几.STAT3抑制剂作为一类新型抗肿瘤药，其距离临床应用还有很长地路要走.GMsIa。

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