质量参与方式1.docx

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质量参与方式1

第三部分：

质量参与方式

质量概念的扩展

生产运行的基本管理活动

●质量维持/质量控制（低附加值活动）

●质量改进/质量突破（高附加值活动）

质量策划

朱兰三部曲

GMP实施重点

质量改进是质量经营的核心

●保持维持与改进的动态平衡

●被动与主动的平衡

●不断创新，保持活力

●主动出击、突破自我，不断开发，才能提高自身的竞争能力

质量改进的制约因素

●缺乏信心

●不识成本

●过度授权

●员工顾虑

质量改进的基础工作

（一）

●强化质量意识

–在生产活动中，对不断满足用户需求、完善产品社会责任的一种认识。

这种认识折射出人们对产品社会责任追求的觉悟。

–质量意识

–问题意识（质量风险意识）

–改进意识

质量改进的基础工作

（二）

●管理层支持

–企业的管理目标的制定

–企业的持续改进机制的建立

●资源配备

●工作氛围培育

–管理层的亲自参与

质量改进的基础工作（三）

●管理流程的完善

–客户投诉

–偏差处理

–年度回顾

–验证管理

–自检

–质量信息报告（月、季度、年）

质量改进的基础工作（四）

●培训

–质量意识培训

–质量工具培训

–团队与工作技巧培训

–GMP文化的树立

–培训与改进项目有机结合

变更控制

为什么要进行变更控制

●保证标准的严格性

●保证变更执行的有效性、准确性

●强调QA的质量参与力度，履行必要的调查

●便于质量追溯，进行质量跟踪

●为质量信息系统提供基础信息

变更控制

●什么是变更？

●变更控制的对象

●变更适用的范围

●变更的分类

●变更的级别

●变更处理的流程

●变更控制的原则

●变更文件的管理

什么是变更

●为改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化

案例1

●2001年，QC在用酶标法测定浓度检验项目时，接到中检所的通知，要求将稀释液由原先的吐温和氯化钠稀释液改为注射水。

案例2

●2001年，生产部在接到市场部的反馈信息，得知原先印在说明书上的编号容易被人去掉，要求生产方面将出厂编号用钢字头的形式打在小盒上。

案例3

●2002年3月，因德国肖特公司原因，无法供货，将造成停产，经公司管理层研究决定向已取消供应商资格的印尼供应商采购。

案例4

●2002年4月，生产部为优化现场管理，改进生产效率和流程，决定将安瓿印字机改换到原包装材料暂存间。

案例5

●2002年3月，生产部为提高收率目标，决定在灌封机上加装吹气装置，已减少玻屑的不合格品数，经简单的测试后，没有发现问题，就决定在2002年3月份生产中使用，取得较理想的效果。

变更控制的对象

●生产设备

●公用系统

●材料（标签）

●产品（标准／供应商）

●质量标准与检验方法

●生产工艺

●生产条件

●安全与环境条件

变更控制的依据

●21CFR附F：

生产和过程控制；

●211.100节书面程序：

偏差

变更控制的范围

●适用于注册批产品生产后的任一变更

●适用于公司内与生产、质量相关活动的日常运作活动

变更的分类

●计划性变更

●临时性变更

–仅对一段时间或若干批次有效

–按计划变更执行

●非计划性变更

–按偏差处理

–属永久性变更按计划性变更执行

变更的级别

●O级变更：

较小的变更

●1级变更：

不影响过程或方法，申请无事先限定和多稳定性无影响的变更，如记录的一个小小的行政类变更。

●2级变更：

影响过程或方法，变更涉及多个职能部门或领域；

●3级变更：

涉及到设计、注策标准、供应商、合作方、设备等变更

变更申请影响的相关方面

●程序

●文件

●验证

●培训

变更控制的原则

●未经批准严禁对已经批准的各种标准、规定、条件等进行进行变更

●变更的申请的批准/不批准

–相关部门的审核

–对支持性的记录和数据的评价和审核

●对产品风险的评价及处理

–药事法规

–产品稳定性考察

变更处理流程

（一）

变更处理流程

（二）

变更处理相关部门的职责

●变更申请部门

–提供详细的变更方案、依据、

–变更的执行

–变更前的人员培训

●QA

–确认变更内容和支持的依据

–对变更执行结果进行确认

–变更处理文件的归档

变更文件的管理

●变更申请

–变更描述

–变更申请人

–变更内容

–变更的理由

–变更的实施时间

–相关的支持性文件

●变更申请的编号

–便于追溯的序列号

变更文件的管理

●变更申请的使用

–相关部门

–工作现场

●变更申请的存档

–确认所有的内容

–相关变更内容执行的记载

●变更申请的回顾

–定期的汇总总结

变更控制的难点

●变更控制的评价

●变更控制的范围的控制

●计划性变更与临时变更的区别

–计划性变更:

可以提前策划，进行实施的变更

–临时性变更：

仅适用于某一段时间或几批样品的变更

●非计划性变更

–使工艺过程、方法或设备恢复正常运作需立即实施的变更

偏差控制

●什么是偏差？

●偏差的类型

●偏差处理的原则

●偏差处理的流程

●偏差处理各相关部门的职责

●偏差处理中的几点难点

什么是偏差

●与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。

偏差处理的目的

●对不符合性事件的鉴定，控制，责任，文档和解决方法提供了指导作用。

●表明不符合性问题是与一次质量合格性产生偏差有关的不符合性问题。

偏差处理的依据

●21CFRSubpartJ:

记载；

●211.192部分生产记录参考。

●21CFRSubpartJ:

记载；211.180（f）部分总需求。

●21CFRSubpartJ:

记载；211.180（b）（12）部分批生产和控制记录。

●21CFRSubpartJ:

记载；211.198（a）部分投诉文件。

偏差处理的范围

●该政策适用于下列方面：

–在生产，转运，取样，储存或上市产品的检验，原材料或组分等方面产生的任何不符合性。

–影响到设施，设备，过程，用于生产及检验系统和程序等方面的任何不符合性。

–不可接受的产品的缺陷是显著的且必须以不符合性报告来记录。

这些缺陷包括生产线上错误的产品或标签或为保证可接受的产品质量在首次释放产品后所进行的复检/返工。

●该政策不适用于下列方面：

–在生产过程中发生的产品缺陷是表面的或本质上无关重要的。

–依据变更控制系统对实践，标准，记录和/或程序进行有计划的变更。

偏差的类型

●与生产工艺有关的偏差：

在生产或QC检验过程中发生的与与下列文件或规定不相符的偏差

–已经批准的批生产记录

–原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品的质量标准

–生产过程控制标准

偏差的类型

●与生产条件有关的偏差：

与设定的生产条件不相符的偏差

–水、电、气（汽）的正常供应

–设备的正常运行

–计量器具的校验

–环境控制结果

–安全与环境方面条件

偏差处理的原则

●任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作。

●出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。

●严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。

案例1

●2002年3月10日，在生产200203301批时，在配制工序发现，在称取氯化钠时，天平程序故障，用砝码校正时发现称量到800克时，天平出现较大的误差，随后采用分二次称取的方法称量，但发现物料出现短少，发放量少于投料量。

案例2

●2002年3月14日，原计划投料生产200203305批，生产准备阶段时，发现纯化水站的树脂失效，造成纯化水不合格，洁净生产区域待料一天。

案例3

●2002年3月17日，在生产200203306批时，QC检验稀释液最后的PH值为7.04，灌封后的PH值为6.55，经研究决定在中配罐里加NaOH调节PH值，后测灌封的产品PH为6.8。

案例4

●2002年3月13日时，洁净生产区域突然停电，洁净空调系统于9：

00停止运行，随后采用自备发电机发电，到9：

35洁净空调系统运行，房间各点压差正常。

案例5

●200年3月20日在生产200203309批结束后按照SOP要求冲车1小时，但冲车20分钟时设备发生故障，直至第二天凌晨2：

00才修好，随后维修人员只简单的清场就离开工作现场。

偏差的类型

●设备/设施-这类包括与生产或实验室设备和设施相关的不符合性.举例为停电;未对设备校验;以及对设备/设施/系统的环境和微生物监测结果超过标准.

●人员/实施-这类包括在生产运行的范围内程序,人员,实际要求或规程.这样的例子包括未在正确硬度压片,把软管放在地板上未执行程序.

●文件/记录-这类包括不规范的或不完整的记录..举例为没有权衡生产,在包装上印上不正确的标签号码,生产记录未填写完全

●.产品/物料-这类包括物料或成分不符合标准.-这一般将导致原材料,成分或产品的不合格剔出.

偏差的类型

●检验偏差-这类相当于实验室不符合性及有下列原因产生不符合性的种类.

–超标准跟踪结果（OOS）-任何单个值不符合已建立的公认官方的可接受标准,草案,检验方法或程序.如果超标的结论是因产品不符合标准和/或导致不合格剔除,那么它被指定为”产品/材料”类.如果超标的结论是最初结果的无效性,它被认定为”检验偏差”类.

–校验与维护-当发现实验室的仪器超出可接受的校验限或出现故障应实行不符合性的调查.仪器在待定维修和重新确认维修完成后完成不符合性的报告,同时声明调查和维护的工作已完成的结果.对设备实施的维护是仪器的文件证明.

–实验室错误-不正确的结果源自于人员的失误或实验室设备的故障.如果实验室失误导致超标/超趋势的结果,那么执行超标和超趋势调查的SOP.如果实验室失误没有导致超标/超趋势的结果,那么实验室包括了不符合规定的情形.

偏差处理的流程

偏差处理相关部门的职责

●偏差发现部门和质量部门：

–立即进行偏差调查

–分析和汇总

–提出纠正措施

●QA

–及时调查偏差的产生准确原因

–提出纠正措施

–监督纠正措施的执行

–必要的培训

–记录偏差处理执行结果

偏差处理相关部门的职责

●相关部门

–积极协助有关部门调查偏差产生原因

–严格按偏差处理意见进行偏差处理

–对相关人员进行培训

–及时采取措施，避免类似的偏差发生

偏差处理的几个难点

●偏差处理＝事故？

？

？

●偏差处理的时效性

●偏差处理时，物料的管理

–标识

–隔离

–返工

–复检

–产品释放

偏差处理的几个难点

●偏差原因的调查

–什么时候由谁发现的偏差？

–偏差的结果是什么？

–什么是可能的根源？

–这种情况以前发生过吗？

–对产品的质量会造成什么风险？

●偏差处理纠正措施的制订

–质量风险

–必要的监控、检验、稳定性考察

偏差处理的文件管理

●偏差处理单

–涉及的产品名称

–批号

–日期

–偏差的类型：

生产参数、标准、生产条件

–偏差的原因

–建议采取的措施

–是否将执行结果进行反馈

–申请人

–部门负责人

偏差处理的文件管理

●偏差执行后的确认

–每项措施执行的结果的记载

–相关原始记录附件、分析调查报告等

–在相关生产、质量记录上的记载。

如批记录审核表

●偏差处理的统计汇总分析评价

–列入生产质量管理考核指标

–定期汇总评价，已反映质量体系水准

案例分析

●背景：

某企业注射用水系统安装运行近五年，日常监测其水质情况符合规定。

从2005年3月20-27日期间，发现其电导率超标（内控标准≤1.0μs/cm）三次，从4月1日以后的连续监测发现，其电导率有连续上升趋势，最高达到了10.0μs/cm。

●质量保证部门决定针对注射用水系统电导率超标事实，对注射用水系统进行全面调查。

案例

案例

案例分析

案例分析

案例分析

课堂练习：

–某公司，生产XXX注射剂，产品批量为100L，产品灌装标示量为1ml，理论成品批量一般为91000支，但在某一批生产结束时，发现实际灌装成品数量为93500支，超出理论成品量。

问题；

1、那个部门提出偏差处理报告？

2、提出偏差报告的部门应提供那些信息？

3、QA部门如何进行偏差调查？

4、QA部门如何提出偏差处理意见？

偏差调查信息

●文件信息

●相关文件

●调查过程

●采取措施

●调查结果

●相关文件/数据/卷宗

●调查情况

●原因的追查

●追查原因的类别

●采取的措施

●实际完成的数据

偏差调查方法

●1分析症状

–症状的界定

–测评症状

●2构建设想

–假设推理

–排列设想

–选择假设

●3验证设想

–验证策略

–信息收集计划

●需要信息

●信息来源

–收集数据

●查资料

●现场核对

–分析结果

●提问：

5W，即5个为什么？

●数理统计：

定性确认；数据量化。

●4识别根本原因

供应商管理与审计

齐二药事件教训

●事件回放

齐二药事件教训

●原因分析

–供应商未进行严格审计

–入库验收把关不严

–抽样检验未履行职责

–物料放行未严格审核

–成品质量评价？

–产品放行？

供应商及采购管理

●供应商产品是公司产品的组成部分

●产品成本的80%来自供应商

●供应链的建立，使得公司与供应商必须成为战略合作伙伴关系

供应商管理的目的

●购买和使用质量稳定可靠的原、辅、包材料

●保证公司产品质量的基本质量

促进供户提高管理水平和产品质量，适应公司管理要求

●建立供需双方伙伴、双赢、互利的关系

供应商及采购管理的工作范围

●选择和评价供应商

●对供应商的持续评价

–供应商考核（质量、交货期、服务等）

●供应商及采购相关的质量纪录管理

–合格供应商清单

–新供应商评价表

–供应商审计报告

●供应商评价标准

供应商及采购管理的工作范围

●采购资料

–采购产品的标准

–相关要求

–采购的审批

●采购产品的检验

–检验标准及方法

供应商与采购管理的基本原则

●经过质量管理等确认合格的供户方可做为

●供货供户提供材料

●购买人员只能从已经确认合格的供户采购

●材料

●物料接收部门只能接收来自合格供户的材

●料

●供户需定期进行重新确认

供应商质量评价流程

采购控制流程

供应商的质量管理

●新材料/供户初期使用情况评价

●质量信息反馈与改进

●向供户提供质量管理等、GMP等方面知识的培训

●定期对供户进行质量评价

–供货批次、数量

–供货质量（合格率）

–材料使用情况

–售后服务

–质量审计结果

–信息反馈与改进

–协作关系

●合格供户清单

●供户档案管理

●为便于管理，将供户分类

–合格供户/可信赖供户/最佳供户

供应商审计原则

●由质量管理部门负责实施

●制订审计周期

●审计内容预先确定

●审计报告做为供户档案一部分进行管理

供应商审计的目的

●了解供应商的基本情况

●获悉供货的工艺质量信息

●查明供应商与现行药事法规的符合性

●查明供应商存在的偏差对需方质量的影响

●与供应商进行沟通和协调，向其解释需方对供方质量的特殊要求

供应商审计步骤

审计准备

确定参加人员

审计实施

完成审计报告

供应商质量审计的内容

●人员构成--生产人员/质量管理人员

●生产环境与条件

●生产设备

●物料管理

●质量管理

●生产管理

●生产工艺

根据供户实际情况和所需材料要求，审计内容可以有所侧重，但基本要求必须满足。

供应商审计的技巧

●熟悉供应商产品对需方的风险

●审计前熟悉供应商的工艺流程、设备以及质量标准和检验方法

●合理制定审计计划，确定审计的重点

课堂实践

●对化学原料药供应商审计的重点是什么？

●对包装材料审计的重点是什么？

原料药供应商审计

（1）；流程图

●对已用的生产工艺，是否有详细的生产流程图？

–操作单元

–使用的设备

–在那一个阶段加入物质？

–过程中的关键步骤

–重要参数

–监控点

●流程图是否有QA部门批准？

●是否可准确反映生产过程？

原料药供应商审计

（2）；研发报告或验证报告

●对于药物生产过程，是否有批准的研发报告？

●对于药物生产过程，是否有批准的验证方案？

●对于药物生产过程，是否有验证报告？

–是否包含以下数据：

●中间品－来源和标准

●过程的步骤和要求

●若采用返工、重新加工、母液蒸发再提取、回收溶液

●操作范围和设备

●控制、标准和检测

●杂质情况－总杂质质量，列出所有杂质

●完整批大小的连续性

●总结和结论

–以上是否QA批准

原料药供应商审计（3）：

组织和人员

●质量保证单位

–是否有详述质量保证单位的结构和职责并被批准的SOP？

●培训

–对所有员工的培训是否有已被批准的SOP？

–该SOP对CGMP培训次数的要求是否足够多，以确保员工对材料保持熟悉？

–员工的培训记录是否及时？

原料药供应商审计（4）；设施

●对设施进行参观并记录CGMP中所提到的所有缺陷，特别关注注意以下几点：

–交叉污染的可能性

–可能进行的混合操作的空间区域划分

–在实验室放行前，确定药品的隔离区域

–工作区域内的清洁与良好的组织

●防虫、防鼠控制

–是否有已被批准的防虫、防鼠的控制程序

–是否标明防虫、防鼠装置的布点图

–是否有执行该程序的文件证明？

原料药供应商审计（4）；设施

●交叉污染/清洁

–设施是否是专用某一产品生产？

列出生产的其他产品：

–是否有清洁的书面程序

●同一产品的批之间

●不同产品之间

–是否有批准的清洁验证程序

–对于该产品，是否有效的清洁验证报告

–报告是否由QA批准？

原料药供应商审计（5）；批记录的审查

●检查一套完整的批记录

●注意批文件是否与其在DMF中相同

●是否由在放行前进行批记录审查的SOP？

●在放行前是否有完整的列表对批记录进行审查？

●是否具有适当的跟踪程序，以确保在完成所有要求的调查之前，调查报告失败的批不能放行。

原料药供应商审计（5）；批记录的审查

●检查批记录

–生产之前，由QA批准的主配方是否改变？

–所有相关签名是否存在？

–所有相关数据是否存在？

–是否显示有任何空白或未授权签名？

–所有的偏差是否合理的，并且详细说明和被批准的？

原料药供应商审计（5）；批记录的审查

●设备清洁并使用的标准是否适用于该批

●在生产过程中的哪一阶段要求产量平衡计算？

–对于产量的要求是否有批准的SOP

–批记录中的产量是否符合SOP

●是否有关于过程控制已被批准的SOP，是否依照此SOP进行？

●在适当的情况下，是否有长期的温度记录？

●对于所有产品，是否有已批准的主标签

原料药供应商审计（6）；设备校验和检定

●是否有仪器校验已被批准的SOP

●校验记录是否可供审查

●仪器检定是否按照批准的程序进行

原料药供应商审计（7）；过程变更控制

●是否有已被批准的所用过程变更SOP

●在进行变更之前，程序是否要求有QA批准

●检查上一年度中所有变更的清单

–在执行前，是否有QA批准

–是否进行相关的试验

–相关的文件是否及时更新

原料药供应商审计（8）；稳定性数据

●是否有产品的稳定性试验程序

–该程序是否被执行

●检查两年前的结果

–结果是否符合标准要求

–超出限度结果是否被查

●与稳定性试验样品直接接触的容器是否与上市市售相同

●在稳定性储存区域内，是否控制监控温度和相对湿度

原料药供应商审计（9）；辅助系统

●生产用水系统是否有批准的验证报告

●是否有QA批准的HVAC系统示意图

●在进行最终包装之前，产品暴露之前区域是否对温度和相对湿度进行控制/监控

●在产品可能交叉污染的区域是否有压差的区别

●是否按照已被批准的SOP监控压差

原料药供应商审计（10）；投诉

●处理投诉是否已有批准的SOP

●QA是否对所有的投诉签字

●回顾去年的投诉清单

●投诉的原因是否被调查

●投诉是否说明生产过程的不合理性？

●其他部分投诉是否影响其他批次的产品，若是这样，是否采取合适的措施

原料药供应商审计（11）；返工和重新加工批

●是否有失败的调查

●是否有重新加工/重结晶批的程序

–该批是否有一个新批号

–该步骤是否经常进行

–回顾去年所有生产批次中的返工和重新加工记录，重新加工的批次所占的百分比是多少

–失败调查的回顾

原料药供应商审计（12）；报废批

●检查去年被报废批次清单

–检查报废的原因

–是否有书面的调查，包括结论和失败造成的原因，

原料药供应商审计（13）；退货及产品收回

●去年共记录多少退货/收回批

●是否有已被批准的要求由上一级经理处理退货/收回的SOP

●是否某些退货/收回的原因会影响产品的其他批次，如果这样的话，是否进行调查并采取适当的措施

●退货样品如何处理