精品皮肤衰老的原因.docx

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精品皮肤衰老的原因

皮肤衰老的原因

皮肤衰老的原因

临床皮肤科杂志2000年第4期第29卷综述作者：

符移才金锡鹏

单位：

上海医科大学预防医学研究所皮肤生理毒理研究室，上海200032

关键词：

皮肤衰老；自然衰老；分子生物学机制摘要：

皮肤衰老是机体衰老的重要外在表现之一，已引起老年学和皮肤科学的重视。

体外的皮肤细胞衰老可部分反映机体皮肤老化状况。

同时角质形成细胞在皮肤衰老中的作用也逐渐引起人们的重视，因为表皮角质形成细胞在皮肤衰老过程中的重要作用如同真皮成纤维细胞一样日益受到关注。

加速有关皮肤衰老的研究可为阐明皮肤衰老机制、为老年皮肤病学的发展提供科学依据，进一步指导临床用药和皮肤疾病的防治。

中图分类号：

R334.＋5；Q255文献标识码：

C文章编号：

1000-4963（2000）04Skinagingandagingofcells

衰老是指随着时间的推移所有个体都将发生的功能性和器质性衰退的渐进过程。

这种退行性变化可归因于内源性（基因调控）和个体反复暴露于环境中各种有害因素的综合作用的结果[1]。

人们对系统器官方面的衰老表象研究较多，已引起老年学研究工作者的重视。

有关皮肤衰老的研究相对较少，研究也不够深入和细致。

本文就皮肤衰老和细胞衰老有关问题进行如下综述。

1皮肤衰老

衰老是指机体器官对环境改变适应性随年岁增长逐渐下降，进而易患疾病或引起死亡。

衰老部分是由机体预定的基因程序进行调控的；部分由内外：

“磨损和消耗”所引起，同时表现于细胞和分子水平。

皮肤可为研究衰老提供良好的场所，因为它浅表外露，有利于在分子和细胞水平上研究机体的衰老[1,2]。

皮肤衰老主要为自然衰老和光老化两种形式，所谓自然衰老（intrinsicaging）系指由于机体内在因素的作用（主要为遗传因素）引起，见于暴露部位和非暴露部位，明显特征为皱纹的出现和皮肤的松弛。

而光老化（photoaging）则指皮肤衰老过程紫外线损害的积累，是自然老化和紫外线辐射共同作用的结果，表现为皮肤暴露部位粗燥、皱纹加深加粗、结构异常、不规则性色素沉着、血管扩张、表皮角化不良、出现异常增殖、真皮弹力纤维变性及降解产物蓄积等[2,3]。

由此可见，自然衰老与光老化有一定的差异。

皮肤衰老表现为表皮更新减慢、屏障功能减弱、角质形成细胞活力下降、表皮受伤后修复能力减弱。

具体而言，表皮厚度改变不明显，但角质层的屏障功能下降：

表皮使用50％的氢氧化氨处理，则衰老皮肤产生小水疱为特征的初始反应时间缩短。

表皮持续更新并维持机体与环境联系，以保持机体结构的完整。

在完整的表皮，基底角质形成细胞中的角蛋白中间丝与基底层的致密斑相连。

中间丝插入到具有大疱抗原（BP230、BP180）高密度的半桥粒致密斑中，半桥粒富含层粘蛋白和Nidogen，发出锚定纤维（anchoringfibrils）平铺在透明层，直达致密层。

致密层中富含Ⅶ型胶原和硫酸乙酰皮肤素，通过Ⅶ型胶原的锚定作用与间质胶原纤维相连。

角质形成细胞经历复杂而又是预定的程序进行分化[4]。

如果此过程出现障碍，则导致机体各种各样功能减弱，衰老过程中由于自由基及过氧化作用使胶原表面形成AGE（终末糖化产物）而过度交联，使皮肤半桥粒结构失去弹性，表皮真皮连接变平，皮肤变得松弛、失去弹性[3～5]。

真皮衰老表现为真皮对外来化学物清除力下降，真皮厚度变薄、胶原蛋白和弹性蛋白合成减少、分解增加，分解酶活性增强。

皮肤作为重要的代谢器官，衰老时许多代谢酶类活性下降[1,3]。

另外，Ⅰ、Ⅲ型胶原比值在衰老过程中逐渐倒置，胶原逐渐变粗、出现异常交链，主要归因于衰老有关的组氨酸、丙氨酸交链键增加，同时非酶糖化的增多也是引起胶原异常交链出现的原因之一。

真皮厚度变薄，胶原含量减少，特别是可溶性胶原含量下降明显弹性蛋白含量上升；胞外间质中透明质酸和硫酸皮肤素含量明显下降，糖胺多糖总含量下降。

此外，胶原纤维和弹性纤维排列也渐趋紊乱。

其生理结局使老年皮肤失去增殖能力，其抗剪切力减弱。

郎格汉斯细胞和黑素细胞数目明显下降、脂褐质明显增加，呈现出老年斑和其他色素沉着症状。

皮肤衰老也表现在皮肤功能方面，如温度调节、受伤后表皮重建能力、免疫反应、感觉能力、汗腺和皮脂腺分泌、维生素D3合成能力和血管反应性等多方面功能降低，这样导致老年人对紫外线、变应原敏感，它们不仅是皮肤衰老的结果，反过来也进一步促进皮肤衰老[1～3]。

皮肤衰老的机制非常复杂[2～7]。

在细胞、分子水平，可表现为染色体端粒缩短，DNA甲基化水平下降，EGF等生长因子及其受体或其它生长、抑制相关基因（如RB、fos、jun、GADD153）数量、功能的变化，对外界反应性逐渐降低，皮肤细胞增殖分化能力进而减弱、新陈代谢减缓，皮肤呈现出衰老外貌。

2皮肤细胞衰老

皮肤表象的衰老反映在细胞水平即为细胞衰老（cellsenescence），细胞衰老是指正常细胞只有一定的生命周期而不能进行无限增殖。

衰老细胞具有下列特征[7,8]：

（1）细胞衰老的明显特征是细胞内容物、代谢和形态学改变。

衰老细胞尽管丧失合成DNA和细胞增殖能力，但仍具有一定代谢活性。

细胞变大、核增大，蛋白含量、脂质、核RNA含量增加，同样胞外基质也增加。

（2）细胞衰老是一种优势现象，年轻细胞和年老细胞的细胞融合实验证实衰老占主要过程，即杂合子细胞表现为衰老细胞，其可能的原因为年老细胞的细胞因子或其他成分阻止年轻细胞合成DNA，使细胞的生长停止。

人们得出结论衰老细胞的生长停止是一种由衰老有关基因事先决定的现象。

（3）细胞衰老是一种不可逆的过程。

除非用肿瘤病毒DNA进行转化则可逆转，少数细胞渡过一定的“危机”之后被转化变成不死细胞。

这表明细胞衰老是细胞转化的逆过程，与终末分化相类似。

（4）衰老细胞不能进行DNA合成而导致生长的停止，这样人们推断衰老细胞中存在DNA合成抑制因子。

体外实验研究表明，皮肤细胞的培养时间长短和增殖速率与供体的年龄成反比[1,3,9]。

同时表现在对外界有丝分裂原的反应性、克隆形成能力和产生自体和旁分泌生长因子能力下降，对其抑制信号反应（如干扰素）增强。

2.1成纤维细胞衰老

因为成纤维细胞具有易获取、易培养的特点，在皮肤衰老中研究较多。

许多体外实验研究表明，成纤维细胞在衰老过程中I型胶原表达减少，其中转化生长因子（TGFβ）起十分重要的

作用。

随着细胞传代次数的增加，I型胶原α和TGFβmRNA表达均下降62％，TGFβ受体Ⅰ、Ⅱ的mRNA表达下降59％，TGF与受体结合力也随之下降[10]。

同时衰老细胞中间质胶原酶（MMP－1）、间质溶解酶（MMP－3）的诱导能力上调，引起胶原等间质蛋白分解增强[11]。

衰老的成纤维细胞产生的Fas蛋白表达增加2～3倍，导致凋亡的发生。

有关光老化方面的结果也与此一致，老年人来源的比年轻人的来源的细胞、新生儿来源的比年轻人来源的细胞、太阳暴露部位比非暴露部位来源的细胞的体外倍增次数明显减少、对生长因子等生长刺激因素的反应力减弱、细胞表面的受体也减少、配体受体结合后磷酸化能力也减弱等等[2,12]。

有研究报道[13]，UVA作用于成纤维细胞后使IL－1的表达增加，诱导IL－6的表达增多，从而导致间质胶原酶的分泌增加，引起皮肤间质胶原的分解增多，在光老化中起十分重要的作用。

2.2角质形成细胞衰老

人们在研究机体衰老和皮肤衰老时，多侧重于皮肤成纤维细胞衰老的研究。

近年来，逐步认识到角质形成细胞在皮肤衰老中也起着十分重要的作用。

角质形成细胞培养可在体外进一步分化方法的成功建立以及分子生物学的发展，可提供纯的角质形成细胞来进行增殖和分化因子的研究，并可分离和纯化这些蛋白质和基因。

体内外角质形成细胞突变蛋白的研究可为探明衰老的发生和诸多皮肤病的成因提供新的思路和方法。

增殖仅限于表皮的基底层，但随着细胞从基底层向颗粒层、角质层推进过程中进行分化。

分化过程与许多蛋白质的改变有关。

K5、K15角蛋白表达见于基底层，而在颗粒层为K1、K10——形成角质包裹层[14]。

角质形成细胞自然衰老时，分化相关的SPR2（一种富含脯氨酸小分子蛋白）和IL－1ra（白介素1受体拮抗物，具有竞争性抑制IL－1α、β的作用）基因表达显著增加，原癌基因c－fos基因表达减少[15]。

培养的新生儿角质形成细胞c－fos基因表达很弱，经生长因子刺激后迅速和大量表达；成人角质形成细胞也能诱导，但其强度弱得多。

同样c－myc基因在40岁以上年龄者的表达水平比新生儿和年轻人表达低，EGFr（表皮生长因子受体）的mRNA在新生儿中刺激前也表达，且经刺激后表达迅速增加，成人细胞增加不明显。

GADD（GrowtharrestandDNAdamagegene）基因mRNA在各种培养细胞中都表达，刺激后2小时新生儿的下调水平比成人大，成人角质形成细胞在加入生长因子后14小时表达迅速增加并达最高水平，而新生儿生长因子刺激后24小时才表达，48小时达到高峰[16]。

可见在角质形成细胞衰老过程中增殖有关的基因表达迟缓，而损伤有关基因表达增加。

机体皮肤角质形成细胞在紫外线照射后，fasmRNA及其蛋白质表达增加、且维持时间延长，这些结果表明fas系统在皮肤光老化过程中起着十分重要的作用。

光老化过程中c－fos基因的诱导增加；而此基因在自然老化过程中表达减少。

光老化进程中IL－1ra表达下降，在自然老化时增加。

细胞分裂相关基因SPR2诱导也减少，自然老化时增加[17,18]。

角质形成细胞衰老在皮肤衰老中的作用已越来越受到人们的重视，因为它在皮肤保水、保湿、屏障以及皮肤病形成等多方面具有非常重要的调节作用。

角质形成细胞衰老的基因表达改变明显，首先，G蛋白亚单位的活性和构成有变化，然后通过PKC、PTK等信号传导途径，影响原癌基因/抑癌基因的表达，最后影响角质形成细胞的增殖和分化。

总之，皮肤衰老的研究，特别是有关皮肤自然衰老的研究并不深入，对其发生、发展的机理了解不多。

皮肤衰老的预防和治疗仅仅以维甲酸为主，应当承认维甲酸在治疗皮肤光老化和角质过度增生性疾病具有一定的效果，可以降低皮肤表面的粗糙度、减少皱纹、降低皮肤的色素沉着，在组织学上可增加颗粒层的细胞层数、增加表皮厚度[19]。

但是对皮肤的自然衰老疗效不显著。

加速有关皮肤衰老的研究不仅可以阐明皮肤衰老的机制，同时也为老年皮肤病学的发展提供科学依据，可进一步指导临床用药和皮肤疾病的预防