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ACE抑制剂

“ACE抑制剂”和“沙坦类”药物的发展与市场状况

随着人类文明社会的进展，许许多多心血管疾病逐渐被人们所认识，近半个世纪以来，高血压已成为典型的流行性病症，严重危害着人类的健康。

经过多年的临床研究，人们对高血压的发生、发展及危害性有了深刻的认识，合理的降压能缓解疾病痛苦，减少持续高压所引起的心、脑、肾等重要器官功能性障碍和器质性病变。

数十年来的大浪淘沙，推动了各种降血压治疗药物不断推陈出新。

进入新世纪后，影响交感神经递质和中枢性降压药物将逐渐退出舞台，钙拮抗剂、肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、利尿剂和α、β受体阻断剂逐渐占据了抗高血压药物的主要市场，全球抗高血压药物市场进入了一个急剧的变化时期。

肾素-血管紧张素系统药物表现得较为突出，广泛用于临床的两大类是：

血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂和非肽类血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（沙坦类），该类药物是近年来发展较快的新一类降压药物，具有卓越的疗效和良好的耐受性，为治疗原发性和继发性高血压，以及充血性心衰开辟了新途径，在心血管类药物中做出了突出的贡献。

一、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂

肾素-血管紧张素系统（RAS）是机体最重要的血压控制系统之一，ACE抑制剂作用于肾素-血管紧张素系统后，能够有效的调节、控制人体血压，治疗充血性心力衰竭，可较好的预防首次心肌梗塞痊愈患者的复发病症，改善预后。

对高血压合理的控制，能减缓血管动脉粥状硬化发展进程，减少心绞痛发作，同时改善肾功能及减少蛋白尿症状，还能改善胰岛素的敏感性，调节人体脂质代谢。

因此，血管紧张素转化酶抑制剂对患有糖尿病、心绞痛、充血性心衰和肾功能较弱的高血压患者展现出良好的前景。

血管紧张素转化酶抑制剂药物可分为含巯基、羧基和磷酰基类三个类型，至1998年已有16种血管紧张素转化酶抑制剂研发成功后上市，占据了世界心血管药物1/5的市场份额，在肾素-血管紧张素系统药物的市场份额中处于主导地位。

各类药物在药动力学上显示有不同的特性，临床适应症、治疗用量、效果和副作用上也有一定差异；一般在治疗的1-2周内血压明显下降，在加大剂量或联合用药的3-6周后可获得最佳的降压疗效；降蛋白尿的作用可达40%左右。

1、卡托普利（Captopril巯甲丙脯酸；开博通）

卡托普利是全球首次上市，广泛用于临床的血管紧张素转化酶抑制剂药物，于1977年研究成功在国外上市，1981年4月6日获得美国FDA批准，布迈·施贵宝公司销售的商品名“开博通”。

该药载入中国95版药典，国内已有二、三十家制药厂商生产销售。

合资企业由中美上海施贵宝制药有限公司生产，国内主要生产厂商有：

华北药厂、黄山华康制药公司、北京太洋药业、常州药厂、华中药厂等。

卡托普利是第一代巯基类血管紧张素转化酶抑制剂，用于治疗多种类型高血压症，并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。

该药在造福病人的同时也获得了巨大的效益，1991年已创下16亿美元的销售收入。

近年来，在新一代ACE抑制剂产品不断推出后，在国外各主要市场的销售额已逐渐呈现下滑趋势，2000年销售额为3.56亿美元。

在国内心血管药品市场中，卡托普利具有很大的市场潜力，1991年在全国72家医药公司销售额总计已达2216万元，在国内购药金额前100位内排列41位。

到目前为止已增长近10倍，2000年1-9月生产量为13.3亿片，在ACE抑制剂中居于首位。

由于卡托普利价格便宜，疗效肯定，获得了普通百姓的认可，在国内处方药和OTC药物市场的覆盖率占据了优势，2001年国内卡托普利产量同比增长了36.8%，上海典型医院的前100位药品中排序第87位，在我国的产销量，预计“十五”将呈持续稳步增长的态势。

该药在临床上也发现一些不良反应，较早发生的是干咳现象，而有哮喘者更容易发生，这主要是约有10%的患者服药后，体内缓激肽水平升高所致。

但是停药后将得到缓解，对病人危害不大，长期服用发生的干咳现象也将不断减少。

为了不断提高临床疗效，降低副作用，近年来研发了ACE抑制剂缓释制剂和强效、长效品种。

临床治疗中常将ACE抑制剂与钙拮抗剂联用，达到优势互补的作用，卡托普利与硝苯地平每天两次的联合用药，具有良好的降压效果，同时减少了副作用的发生频率。

2、依那普利（Enalapril苯酯丁脯酸；悦宁定）

依那普利于1985年12月24日经美国FDA批准，默沙东公司销售的商品名：

悦宁定。

该药是国外ACE抑制剂中独占鳌头的产品，2000年创造了良好的业绩，在全球畅销药品中排名第18位，销售额为17.9亿美元。

依那普利为不含巯基的强效血管紧张素转化酶抑制剂，比卡托普利作用强10倍，该药是前体药物，在体内被激活后经肝脏代谢，降压作用强，平稳持久，副反应小，日服一次可有效的保证在24小时内平稳降压。

我国于1994年研制成功后，陆续在国内生产上市，销量增幅较快，市场销售的药品主要由杭州默沙东、江苏扬子江药业、常州制药厂生产。

2001年SDA批准上海医药工业研究院与常州制药厂合作开发的依那普利拉注射剂作为四类新药生产。

国内销售的进口产品主要由加拿大爱德宝、柏林化学股份和台湾化学制药生产。

近年来，抗高血压新药如雨后春笋，纷纷上市，加大了医生与患者的选择性，在化学药品零售价格的下调的状况下，该药在国内的市场份额也在回落，2001年上半年国内主要市场的销售额同比下降了30%左右。

3、贝那普利（Benazepril苯那普利；洛汀新）

贝那普利由诺华公司研究开发，1991年6月25日经美国FDA批准后，首先在丹麦上市，目前在欧美许多国家销售，并将许可权转让给意大利ISF公司。

此外，贝那普利与氨氯地平的复方制剂于1995年3月3日获得美国FDA批准后上市。

我国上海医药工业研究院已在研制。

该药是新一代羟基类强效、长效ACE抑制剂，在体内被水解成有活性的二羧酸代谢产物贝那普利拉而起作用。

此药吸收后较快的达到血药峰值浓度，半衰期长，降压效果好，日服一次可维持24小时。

而且对高血压肾脏损害及慢性肾小球肾炎具有良好的肾血流动力学作用，在国内临床获得较高的评价，适合用于肾功能较差的中、老年高血压患者，被誉为双通道排泄剂。

贝那普利片剂和静脉注射剂均有着较好市场前景，在2000年全球畅销药品排名榜中列为第61位，世界性销售额达7.45亿美元。

目前国内临床用药多是进口品，销售量不断上扬，在血管紧张素转化酶抑制剂中所占份额最高，2000年的市场份额达8.5%。

在杭州市销售量处于领先地位，排名第16位；2001年在上海典型医院的前100位药品中排序第58位。

1.4、福辛普利（Fosinopril磷诺普利；蒙诺）

福辛普利属于磷酰基类ACE抑制剂，是新一代长效制剂，由美国布迈·施贵宝公司研究开发成功后，1991年首先在英国市场销售，1991年5月16日获得美国FDA批准，并相继于在美国和意大利等国上市，目前已在欧美许多国家作为治疗高血压临床用药。

该药为含磷酸基团的前体药，直接抑制作用力较弱，口服后在胃肠粘膜和肝脏代谢为活性的二酸化合物福辛普利拉，对ACE抑制作用可达24h，对心肌和脑组织疗效显著；同时具有调节肝肾、双重途径清除的特点，适合老年高血压患者服用。

福辛普利在疗效方面，比卡托普利和赖诺普利具有独特的优势，能改善高血压患者左心室舒张功能，延长高血压患者的生命，进而改善病人的预后。

福辛普利2000年在全球的销售额为4.42亿美元，名列全球畅销药品的第111位。

该药于1997年在中国上市，中美上海施贵宝制药有限公司销售的产品规格10mg×14’，零售价62元。

国内销售呈稳步增长趋势，2000年临床用药占有率为3.9%，在上海2001年典型医院的前100位药品中排序第65位。

5、赖诺普利（Lisinopril苯丁赖脯酸；捷赐瑞；帝益洛）

赖诺普利是第三代ACE抑制剂，是唯一在肝脏中不被激活、不经肝脏代谢的ACE抑制剂，适合肝脏功能不全的高血压患者，且有助于高血压所致的左心肌肥厚的逆转。

该药的品牌之一由美国默克公司开发销售，于1987年12月获美国FDA批准，商品名为Prineide，2000年在全球畅销药品中排序第39位，销售额为10.75亿美元。

同品种的另一品牌是英国阿斯利康公司的“捷赐瑞”，该药于1993年6月9日获美国FDA批准，2000年的销售额为11.88亿美元。

该药2001年专利到期。

赖诺普利降压平稳，降低收缩压、舒张压的谷峰值分别达到83%和79%，对心、脑、肾等靶向器官的损害较少。

国内由上海延安制药厂和淮阴华新药业生产。

市场销售额不断增长，2001年SDA批准南京臣功制药、广东新北江制药股份有限公司开发的赖诺普利胶囊（商品名：

易集康）作为四类新药生产。

6、喹那普利（Quinapril益恒）

喹那普利是辉瑞公司研发的产品，1991年获得美国FDA批准，用于高血压、充血性心衰和血管性水肿。

2001年在全球的销售额为5.53亿美元，同比增长率为8%，在全球畅销药品中排序第91位。

国内由哈药总厂与上海医药工业研究院联合研制，1999年获国家新药证书及生产批件，商品名：

益恒，2000年9月在国内上市。

此外还有瑞士罗氏（ROCHE）公司产品西拉普利（抑平舒）和法国施维雅公司产品培哚普利（雅施达）。

德国赫斯特集团研制生产的降血压新药雷米普利（瑞泰）等，均在国外上市，国内也有销售。

总体分析，ACE抑制剂为控制高血压症状的维持用药，作用平稳，各类ACE抑制剂疗效相差不大，而且对心肾功能有较好的保护作用。

是糖尿病和心律失常的高血压患者首选药物，主要特点及不足之处是在不良反应存在差异，较突出的是干咳现象，目前ACE与CAS的复方制剂则是其发展方向，取得了一定的临床经验。

二、非肽类血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体抑制剂

非肽类血管紧张素Ⅱ受体抑制剂简称“沙坦类”药物，是抗高血压一线治疗用药，具有全新的降压机制，其降压平稳、疗效强、作用时间长，患者耐受性好。

到2000年底已有“沙坦类”的8个单方和3个复方制剂经美国FDA批准上市。

目前正在进行治疗糖尿病、心衰的临床研究，试图增加许多新的适应症，以获取更大的利润。

国外10多个研发厂家激烈竞争，积极加大市场的开发力度，据IMS预测：

2004年“沙坦类”药物市场将进入快速增长阶段，在欧洲可占抗高血压市场金额的19.5%左右。

1、洛沙坦（Cozaar科索亚）

洛沙坦是由杜邦-默克公司开发的第一代口服非肽类血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，商品名“科索亚”，是新一类“沙坦类”降压药的代表。

1994年洛沙坦首先在瑞典上市，随后在全球七十多个国家作为临床治疗药物使用。

洛沙坦与氢氯噻嗪的复方制剂上市后，推动了该系列产品市场份额不断上升，1996年的销售额为3.39亿美元，1999年比1996年的销售额增长了近4倍，为13.85亿美元，2000年的销售额已达17.15亿美元，在全球“沙坦类”药物中名列榜首。

在美国高血压学会第16届科学大会发表的学术论文，进一步揭示了洛沙坦对Ⅱ型糖尿病合并肾病高血压患者的良好治疗作用，可明显降低恶性肾病发生机率。

减少肾器官透析或肾脏移植的可能性。

洛沙坦是默克公司在全球畅销的三个品种之一，该药1996年已获得我国的行政保护；杭州默沙东制药公司进口分装的洛沙坦钾片剂，于1998年7月在国内正式上市，2000年已批准作为Ⅳ类新药在国内生产。

2000年6月15日我国劳动部和社会保障部已将洛沙坦钾片剂列入《国家基本医疗保险药品目录》，进一步带动了处方药的销售市场，2001年在上海典型医院的前100位药品中排序第45位。

2、缬沙坦（Valsartan代文）

第二个AngⅡ受体拮抗剂缬沙坦由瑞典汽巴制药和瑞士诺华公司开发成功，1996年获得美国FDA批准，首先在德国上市，商品名“代文”。

随后缬沙坦在英、美、瑞士等国临床使用，1998年的销售额为2.18亿美元，据Datamonitor认为，到2007年的销售额将达39.6亿美元。

北京诺华公司进口分装的“代文”已在国内上市，1999年在全国的销售额为3500万元。

中国药科大学和上海医药工业研究院分别展开了缬沙坦的研究工作。

2000年SDA批准深圳天一时科技开发公司生产四类新药缬沙坦原料药及胶囊、片剂，2001年SDA批准内蒙古医药高科技开发公司、北京恩泽嘉事制药有限公司生产原料药及胶囊。

3、厄贝沙坦（Avaplro/Irbesartan）

厄贝沙坦是布迈·施贵宝与赛诺菲-圣德拉堡共同开发的产品，1997年先后在英国、德国、意大利和西班牙上市，2000年布迈·施贵宝的销售额已达3.81亿美元，同比增长了49%。

赛诺菲-圣德拉堡公司的销售额为3亿欧元，与上年同比增长率为54%。

2001年该产品在全球的销售额同比增长28%左右，在口服非肽类血管紧张素Ⅱ受体抑制剂的销售排名中上升至第二位。

厄贝沙坦副反应小，比洛沙坦和缬沙坦降压效果更好，法国赛诺菲-圣德拉堡的产品已在广州上会，有望在国内上市。

国内许多科研单位与企业合作研制开发，2000年8月31日SDA批准浙江华海药业、海南普利制药、成都高新、江苏扬子江、深圳海滨、江苏恒瑞、浙江海正药业等国内七家企业生产二类新药厄贝沙坦原料药、片剂和胶囊剂。

4、坎替沙坦（Candesartan）

坎替沙坦是20世纪末研发成功的新产品，该药由瑞典阿斯特拉公司和日本武田公司合作开发，1997年在瑞典首先上市，1998年在全球的销售额为0.44亿美元。

目前已在欧美等10多个国家上市，是被市场预言家看好的产品之一。

5、伊普沙坦（Eprosartan；Teveten）

依普沙坦由史克必成（SKB）公司开发成功，已在德国上市，用于治疗高血压，商品名Teveten。

每片为300、400mg。

本品疗效较好，副作用比ACE抑制剂小而轻微。

300mg×28片的零售价为39.99马克，400mg×28片的零售价为68.33马克。

自20世纪90年代中期，非肽类血管紧张素Ⅱ受体抑制剂先后有8个单方和3个复方产品上市，除了上述的几个药物外，还有勃林因格翰公司的替咪沙坦等。

目前洛沙坦和缬沙坦的专利失效期已过。

该类药品在国外的市场份额不断上升，目前的市场总量已近20亿美元，据预测到2007年沙坦类药物的销售总额将达90亿美元，将在降血压药物中获得霸主的地位。

三、ACE抑制剂和沙坦类药物的市场与开发

根据中国医药商业协会报道，2000年全年医药商品销售额为1509亿元，同比增长率为12%。

2000年上半年全国重点城市典型医院用药总金额为102亿元，心血管病用药已占医药费总金额的12.46%，同比增长28.18%，各类心血管药所占的份额见下图。

其中抗高血压药物占心血管用药市场份额35.92%，占医院用药总金额的5%左右，主要是血管紧张素转化酶抑制剂和钙拮抗剂类药物，该类药物占据了抗高血压药物3/5的市场份额。

在我国用药处于领先地位的上海市46家医院，1997-2000年主要抗高血压用药金额为1.3亿元，肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂在抗高血压药品中占据32%，其中ACE抑制剂占90%，沙坦类药物用量较低。

沙坦类药物是我国近两年上市的产品，它以全新的降压机制较好的进入市场的切入点，目前用于临床的治疗药物主要是洛沙坦和缬沙坦，其中：

洛沙坦钾片2000年6月15日已进入《国家基本医疗保险药品目录》后，对销售起到了很大的促进作用；若合理的运用价格的杠杆，其价格逐渐被患者接受后，可进一步起动沙坦类药物市场。

近几年来，我国卫生保健知识的教育日益普及深入，使人们加大了对高血压的认识。

虽然如此，高血压在全国不同的区域均有上升的趋势，大中城市将更为明显，据统计全国的高血压患者已达一亿人，北京市的高血压患者已占全市总人口的24.84%，这是一个不容忽视的数字，应引起全社会的关注。

新药产品和市场开发力度不断增强，在医药代表和广告宣传的推动下，普遍提高了公民对新药的认知率，新药的普及和临床运用日新月异，不断推陈出新，带动了新产品的销售。

据统计资料报道，我国目前老年人的用药水平为385元/人年，高出国人平均用药水平的3-4倍；其中心血管类药品已居于首位，尤其是降压、降脂药品占的比重很大。

我国老年人口以平均每年3.2%的速度上升，到2005年老年人将达1.6亿；估算用药总量将达616亿元，占全部治疗用药的一半，传统的降压药品市场正在逐渐萎缩，2001年复方降压片的产销量下降了19%，钙拮抗剂、ACE抑制剂和沙坦类药物的市场销量不断上升，因此应在降血压新药研制、临床使用和市场开发引起充分的重视。