FDA对起始物料问答中文版.docx

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FDA对起始物料问答中文版

对于原料药起始物料的选择原则早已不是新鲜话题，FDA、EMA和WHO早已有相关的指南出台。

似乎再讨论起始物料的问题有点"其实无聊"了。

但我们知道，FDA、EMA和WHO对于原料药起始物料选择原则的核心是ICHQ11。

其实对于ICHQ11的透彻理解才是对原料药起始物料的真正理解。

例如，为什么有时我们选择的含有原料药重要结构片段的化学品不能作为起始物料使用，ICHQ11中提到重要结构片段的目的是什么？

ICHQ11例4中"persist"是如何理解和考虑？

为确保在申报资料第3.2.S.2.2节的工艺描述中充分描述原料药的生产过程，在选择起始物料时应该考虑哪些因素？

如何考虑起始物料的生命周期管理等问题似乎又突破了我们之前自以为是的认知深度。

只有深入的理解，才能把握认知的精髓，才能在面对实践中的具体问题时做出正确的具体分析。

FDA在2018年2月发布了《Q11DevelopmentandManufactureofDrugSubstances（ChemicalEntitiesandBiotechnological/BiologicalEntities）QuestionsandAnswers》，本应是针对ICHQ11中的疑惑问题做以解答，但可能是由于其他方面的内容实在没有问题可提，使得本次问答变成了起始物料选择原则的专场表演。

FDA一如既往的生怕浪费写作才华的晦涩写法，使得理解起来保持持续烧脑感，笔者特意基于原文内容整理了其中的全部16个问答，希望读者能更加顺畅和愉快的理解其中的内容精髓。

Q1.在选择起始物料时，是否应符合ICHQ11第5节中所有的一般原则？

（是的）

•在选择起始物料时，申请人应考虑所有ICHQ11的一般原则和本指南中的说明，而不是仅仅选择其中部分原则来证明起始物料的选择合理性。

•如果选择的起始物料不符合所有的一般原则，应说明所选起始物料合适的理由。

Q2.ICHQ11中描述的"起始物料"与ICHQ7中描述的"API起始物料"相同吗？

（是的）

•ICHQ11指出：

GMP适用于从首次使用"起始物料"开始到药物生产过程的每个分支。

ICHQ7指出：

GMP应在"API起始物料"进入生产步骤之后立即执行。

这两个术语旨在指代相同的物料。

•ICHQ7指出，"API起始物料"是用于生产API的原材料、中间体或API。

ICHQ7就原料药的GMP提供了指导，但没有就起始物料选择及其合理性提供具体指导。

当一种化学品（包括也是API的化学品）被确定为起始物料时，仍需要考虑ICHQ11的一般原则。

Q3.ICHQ11中选择起始物料的一般原则是否适用于线性和收敛合成起始物料的选择？

（是的）

•ICHQ11的一般原则适用于线性或收敛合成起始物料的选择。

•ICHQ11的一般原则应该独立地应用于收敛合成的每个分支，除非分支的收敛点处于起始物料合成工艺的上游。

Q4.ICHQ11中选择起始物料的一般原则是否适用于不需要分离中间体的多步骤化学合成工艺？

（是的）

•ICHQ11的一般原则适用于不分离中间体的多步骤化学合成工艺。

•在没有分离（例如结晶、沉淀）的情况下，应当设计生产过程（例如动力学）和/或单元操作（例如萃取、蒸馏、使用清除剂），以充分控制和/或清除杂质，并在申请中描述。

•通常认为未分离的中间体不适合作为起始物料。

Q5.ICHQ11指出：

"起始物料是药物结构中的一个重要结构片段"。

那么为什么在合成中使用的含有重要结构片段的中间体通常不能作为起始物料使用？

•关于"重要结构片段"的选择原则经常被误解为起始物料在结构上应与药物结构相似。

其实ICHQ11这一原则的目的是用来帮助区分起始物料与试剂、催化剂、溶剂或其他原材料的。

•"重要的结构片段"并不意味着要选择非常早期或非常晚期的中间体作为起始物料。

•指定的起始物料可以在市售化学品的下游，但在起始物料和原料药之间应存在多个化学合成步骤，并且符合ICHQ11一般原则。

"重要结构片段"不应该成为选择起始物料的唯一基础。

•起始物料的合理性如果仅在于它们是"重要的结构性片段"，可能不会被监管机构接受，因为还应考虑选择起始物料的其他一般原则。

Q6.市售化学品和定制合成化学品有什么区别？

•ICHQ11指出：

"市售化学品除了被用作起始物料外，通常是在非药物市场上销售的产品。

ICHQ11中没有提供"定制合成化学品"的定义，但是定制合成化学品通常被理解为是专门按照原料药生产商的要求而定制的，但唯一的用途是用于制药。

ICHQ11对市售化学品的描述中所提及的"非药物市场"是为了杜绝从市售化学品中采购中间体的情况。

•ICHQ11将市售化学品与定制合成化学品区分开来。

申请人通常不需要使用市售化学品作为起始物料，而作为起始物料的定制合成化学品应该符合ICHQ11的一般原则。

•有多个供应商可以提供化学品，不应成为将该化学品作为起始物料的唯一基础，这种情况同样适用定制于合成化学品，仍需要根据ICHQ11选择起始物料的一般原则来确定将这些化学品作为起始物料的合理性。

•如果作为起始物料的市售化学品是用于合成工艺后期的，并在合成原料药之前进行了最后一次化学转化，那么该市售化学品作为起始物料也是可以接受的。

•小规模生产的化学品，只要其规模足以用于原料药生产，并且用于非药物市场，那么该化学品也可以作为起始物料。

•在某些情况下，不符合市售化学品定义的化学品（例如，它没有非药物用途），但其在结构上足够简单，也可以被用作起始物料（例如，被保护的天然氨基酸）。

但是，在这种情况下，应该提供一个起始物质选择合理性的理由说明和原料药杂质控制策略。

Q7.Q11建议，"影响原料药杂质谱的生产步骤通常应包括在第3.2.S.2.2节的生产过程描述中。

"有关物质或致突变杂质在什么水平上被认为会影响原料药的杂质谱？

•对于非致突变杂质，ICHQ3A中的鉴定阈值用于鉴定会对原料药杂质谱产生影响的有关物质水平。

高于ICHQ3A鉴定阈值的有关物质会被认为影响原料药杂质谱。

•阈值的30％是ICHM7中确定的会对原料药杂质谱产生影响的致突变杂质的可接受限度水平。

ICHM7第8节中描述的任何方法均可用于确定原料药中存在的超过阈值30％的潜在杂质。

•根据ICHM7和ICHS9，当选择起始物料时不需要特别考虑上述致突变杂质水平时（例如药物本身具有致突变，以及指南中描述的其他情况），致突变杂质通常不会影响原料药的杂质谱，除非它们高于ICHQ3A鉴定阈值。

Q8.ICHQ11例4中"persist"（持续存在）是什么意思？

•ICHQ11建议，"影响原料药杂质谱的生产步骤通常应包括在本申请第

3.2.S.2.2节所述的生产过程中。

"然而，正如ICHQ11实施例4所述，这个原则并不一定适用于来源于早期的杂质，并在合成原料药的多个步骤中"持续存在"的情况。

通常，对于持续存在杂质判断的合理性应基于是否已在起始物料的上游进行了一个或多个不会影响原料药杂质谱的生产步骤。

•在实施例4中，化合物B中的杂质会影响原料药的杂质谱。

步骤2和3（从化合物B到化合物D）不会引入影响原料药杂质谱的其他杂质。

如果步骤2或步骤3中产生的杂质会影响原料药杂质谱，则应考虑将这些步骤包括在本申请的3.2.S.2.2中。

•持续存在的杂质在随后的步骤中可能会，也可能不会进行反应，但可能很难被去除到不影响原料药杂质谱的程度。

例如，持续存在的杂质可能具有类似于其他中间体或原料药的物理化学性质（例如溶解度），例如实施例4中的对映体，这可能使其在本质上很难去除。

•ICHQ11实施例4说明，当合成路线中含有持续存在的杂质时，也可以通过控制起始物料中的杂质标准来解决，尽管这会影响到原料药的杂质谱。

因此，如果其他ICHQ11一般原则得到解决（ICHQ11第5.1.1节），则在

3.2.S.2.2节中也不需要包含形成这种杂质的步骤。

•实施例4不限于立体异构体，也可以应用于其他类型的持续存在的杂质。

•在实施例4中，起始物料D和原料药之间存在3个化学转化步骤。

实施例4中的3个步骤并不意味着在所有情况下3个化学转化步骤是足够的，也不意味着3个化学转化步骤是强制性的。

•在实施例4中，ICHQ11原则包括起始物料D质量标准对于对映异构体的控制，同时也要认识到，紧接在起始物料D之前的合成步骤不会引入影响原料药杂质谱的其他杂质。

•申请人应在申请中提供起始物料上游工艺的信息，以证明起始物料选择的合理性，包括对持续存在杂质的控制策略。

Q9.作为起始物料选择的一部分，申请人应作何确定哪些生产步骤会影响原料药的致突变杂质谱？

•哪些生产步骤会影响原料药杂质谱，这只是需要考虑的一部分。

申请人应确定在生产过程中可能形成或引入的致突变杂质。

申请人还应确定哪些生产步骤会对原料药产生致突变杂质，并影响杂质谱。

•来自ICHM7的风险评估要素可用于确定哪些实际和潜在的杂质应被认为是具有致突变性的。

•对于起始物料的选择及合理性的确定，建议采用以下方法：

（1）应对原料药中已发现的杂质（"实际杂质"）进行致突变性评估。

（2）如果可能影响原料药的杂质谱，则应对从市售化学品到原料药过程中使用的试剂和中间体进行致突变性评估。

但值得注意的是，这也可能需要评估最终指定的起始物料的生产步骤中使用的某些试剂和中间体的致突变性。

（3）市售化学品或合成中间体中的杂质，或由于在市售化学品合成过程中的副反应而形成的致突变杂质，也可能存在于原料药中，并且其含量还可能与安全性相关。

但是，这些致突变杂质和副产物的含量通常以比合成原料药所用的试剂、溶剂和中间体低得多。

因此，从市售化学品早期反应步骤中形成的这些杂质转移到原料药中的风险要显著低于来自原料药相同反应所用的试剂、溶剂或中间体。

对于此类潜在杂质，申请人应使用基于风险的推理来确定哪些步骤应纳入危险性评估中，并在确定合成中含有这些杂质和副产品的合成点时讨论风险评估。

•评估潜在致突变杂质期间收集的信息可以在申请中提交，并可用于多种目的。

例如，起始物料的选择理由应该包括证明起始材料的上游合成步骤中（即在合成的较早阶段）不会影响原料药的杂质谱。

而且，所制定的控制策略的适用性可以通过起始物料和原料药之间的生产步骤中形成或清除的信息，或起始物料标准中任何对于致突变杂质的控制信息来支持。

•本问答中概述的方法与ICHM7中有关危害评估、致突变杂质风险特征及其控制的原则一致。

但是，ICHM7并未就如何使用致突变杂质评估来选择合适的起

始物料提供具体指导。

本问答解决了ICHM7中选择起始物料及确定合理性的应用原则。

•本问答不适用于ICHM7中不适用的药物和适应症（例如，致突变原料药，ICHS9中的各种晚期癌症适应症）。

Q10.是否需要将涉及的致突变试剂、杂质或建立区域或立体化学构型的所有步骤都包含在本申请第3.2.S.2.2部分的工艺描述中？

（否）

•ICHQ11选择起始物料的一般原则不建议将所有涉及致突变试剂或杂质的步骤全部包含在3.2.S.2.2部分的工艺说明中。

同样，一般原则也不建议将所有建立区域或立体化学构型的步骤都包含在3.2.S.2.2节中。

•但是，当决定是否涉及致突变试剂、杂质或其他化学物质的步骤或建立区域或立体化学构型的步骤时，应满足ICHQ11中关于杂质的其他一般原则和包含足够的生产过程信息。

例如，当在起始物料之前引入致突变杂质，或起始物料本身就是致突变化合物时，只要满足ICHQ11的一般原则即可。

Q11.ICHQ11指出"应该在申请中充分描述原料药生产过程⋯..."申请人在选择起始物料时应该考虑哪些因素，以确保在本申请第3.2.S.2.2节的工艺描述中充分描述原料药的生产过程

•在确定本申请第3.2.S.2.2节中是否充分描述了原料药的生产工艺时，应考虑以下因素：

（1）申请人首先应评估生产工艺中哪些化学转化步骤会影响原料药的杂质谱，这些步骤通常应包含在3.2.S.2.2节中。

（2）申请人应该检查影响原料药杂质谱工艺步骤的紧接的上游步骤。

下列情况中，通常也应将这些步骤纳入3.2.S.2.2部分：

①需要仔细控制它们（例如，在较窄的参数范围内），以防止会影响原料药杂质谱的杂质产生。

②包含一项在生产工艺中增加的用来控制会影响原料药杂质谱的杂质的单元操作。

虽然起始物料生产过程通常包含纯化操作，但在指定的起始物料之前增加额外的纯化步骤以避免起始物料含有较早期的上游工艺化合物被认为是不合适的。

•在这些考虑之后，若评估后只有较少的化学转化步骤，那么在3.2.S.2.2部分中通常包括一个或多个额外的化学转化步骤是合适的，这是为了确保在GMP下进行足够的工艺步骤以减少由于污染、未来对合成路线或起始物料供应商变更带来的相关风险。

以下内容进一步说明了这种风险缓解措施，应该一并考虑。

（1）虽然ICHQ11没有具体说明GMP下应执行多少步骤，但ICHQ11建议在3.2.S.2.2中列入"多个化学转化步骤"，以降低污染风险并支持有效实施控制整个产品生命周期的策略。

当只有少量步骤时，会增加申请人在确定起始物料合理性需要解决的污染风险，并且通常会通过在第3.2.S.2.2节中增加一个或多个额外步骤来最大程度地减小污染风险。

（2）还应考虑未来起始物料合成工艺变更带来的潜在风险。

若起始物料在原料药合成过程中经历的步骤很少，则由于起始物料上游生产工艺的变更所产生的杂质可能不会被检测出来或清除，进而增加了风险。

为了确定要包括多少额外步骤，申请人还可以考虑采取其他降低风险的方法，例如将根据不同物理和化学分离和检测原理来检测各种潜在杂质的分析方法纳入所指定起始物料的标准中。

标准中应包括合适的未知杂质接受标准。

•申请人应在指定起始物料的理由中包含一个全面的描述，以确定是否在

3.2.S.2.2部分中提供了足够的确保风险得到适当缓解的原料药生产工艺信息。

Q12.对于起始物料的标准应做怎样的考虑？

•作为原料药控制策略的一部分，申请人应提供并证明所有指定起始物料的标准

（包括检验项目、分析方法和合适的接受标准）。

•起始物料的标准应包括鉴定和纯度测试（例如对杂质的控制），并且在适用的情况下，可包括对已知、未知和总杂质、残留溶剂、试剂、元素杂质和致突变

杂质的接受标准。

所用的分析方法应经过适当的验证。

检验和接受标准应基于过程认知和原料药控制策略。

标准的合理性应基于对后续步骤充分控制风险和/或清除杂质能力的评估。

Q13.如果起始物料不是市售化学品，应提供哪些合成路线信息？

•应提供关于如何制备起始物料的信息（例如，起始物料生产工艺的流程图，显示所有使用的试剂、催化剂和溶剂），以证明对于起始物料控制的合理性。

并应提供有关起始物料实际和潜在杂质的信息。

Q14.如果起始物料是市售化学品，应该提供哪些信息？

•申请人通常不需要使用市售化学品作为起始物料（参见ICHQ11第5.2.1节）。

但是，申请人应提供起始物料（化学名称、化学式和分子量）的基本信息、原料药杂质谱信息以及原料药生产过程控制策略如何证明起始物料标准的合理性。

•如果原料药生产商需要进行额外的纯化步骤以确保市售起始物料的质量一致，ICHQ11还建议这些步骤应作为原料药生产工艺的一部分包括在3.2.S.2.2中申请人应采取合适的控制，并应根据科学认知和可用信息，对起始物料中实际和潜在杂质的拟定标准进行论证。

•ICHM7指出：

"对于在药物合成后期引入的起始物料（起始物料的合成路线已知），应对起始物料最后合成步骤的潜在杂质进行致突变性评估。

"在起始物料是市售化学品的情况下，则该评估将用于确定合适的控制策略。

•对于所有起始材料，申请人应进行合适的控制，并能够证明所制定标准的合理性。

Q15.ICHQ11（第9节）的生命周期管理部分是否适用于起始物料？

（是）•除了在申请中提交的内容之外，起始物料上游工艺的变更应该在申请人的药品质量体系（PQS）下进行管理，该体系应解决原料药质量的残存风险。

•ICHQ11的生命周期管理部分强化了管理层在药品质量体系（ICHQ10）中的责任，该体系适用于起始物料的生命周期管理。

•ICHQ10第2.7节（外包活动和购买材料的管理）建议：

包括本节所述的管理职责在内的药品质量体系应扩展到对外购活动和所购物料质量的控制和审查。

制药公司最终负责确保流程到位，以保证对外购活动的控制和所购物料的质量。

•ICHQ7第7部分（物料管理）和第13部分（变更控制），ICHQ7Q

＆A文件第7和13部分以及ICHQ10第2.7部分（外包活动和物料采购管理）提供了指导，可以应用于对起始物料和起始物料供应商的管理。

•ICHQ9及其附录为质量风险管理原则的使用提供了指导，可应用于与起始材料相关的变更（例如新的起始物料供应商，生产过程或标准）。

Q16.ICHQ11是否包含对起始物料上游步骤的批准后变更（例如合成路线、试剂、溶剂、原料供应商的变化）的具体指导？

（否）

•ICHQ11中未明确涵盖起始物料上游工艺的批准后更改。

然而，ICHQ11确实描述了基础科学和基于风险的概念，这些概念被用于评估批准后变更对于起始物料之后流程的影响（ICHQ11第9节-生命周期管理），并应使用相同的概念来评估起始物料上游工艺变更所带来的影响。

•例如，应评估起始物料上游变更对起始物料的影响（例如对目前和潜在的新杂质，包括潜在的致突变杂质和元素杂质），并在适当的时候评估对于原料药的影响。

评估应基于风险和对指定变更的科学理解及其与起始物料的接近程度。

评估还应包括对控制策略的评估（例如，包括分析方法检测任何新杂质的能力在内的起始物料标准是否充分）

•正如ICHQ7Q＆A文件第13.1节所述，供应链中的每一方应负责将与质量或注册变更有关的信息传递给供应链中的下一位客户，以便及时将信息传递给药品生产商。