226FG120沸腾干燥机清洁再验证方案03.docx
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226FG120沸腾干燥机清洁再验证方案03
清洁验证文件
文件名称
FG-120沸腾干燥机清洁再验证
文件编号
TS-VD-QJ226-01
FG-120沸腾干燥机
清洁再验证方案
验证方案的起草：
日期：
验证方案的审核：
日期：
验证方案的审核：
日期：
验证方案的批准：
日期：
1.概述
FG-120沸腾干燥机是我公司固体制剂车间用于物料干燥设备。
此设备具有圆形结构，无死角，设备底部安装搅拌装置，这样可避免颗粒干燥过程中产生沟流或团聚。
为确保建立的清洁操作程序能够保证按程序清洁完后，设备表面残余物不超过预先确定的残余物可接受标准，防止出现交叉污染，特对清洗效果进行验证。
2.验证目的
通过验证试验提供数据，证明FG-120沸腾干燥机按规定的清洁操作程序清洁后使用，能保证产品质量。
3.职责
车间：
负责起草验证方案和报告，并负责本方案的实施。
负责跟踪所有偏差缺陷均已整改。
生产部：
负责该方案和报告审核。
质量部：
负责验证方案、验证报告的审核，负责对验证过程的监控和检验，负责对偏差作出处理意见。
验证总负责人：
负责方案、偏差和报告的最后批准。
4.培训
在本方案实施前，已对方案实施过程中涉及人员进行培训，以保证方案顺利实施，并做好培训记录，培训记录见附表1。
5.风险评估
根据《设备确认操作规程》的要求，设备确认的范围应通过风险分析确定，本次确认的风险分析按照《药品生产质量失败模式与影响分析（FMEA）操作规程》进行，详见：
FG-120沸腾干燥机清洁再验证风险评估（编号：
FX-QA-QJYZ-2018-15）。
6.验证内容
6.1.参照检测对象的选择
该设备日常生产产品一览表
产品参数
产品名称
每批重量
每批数量
主药成分
水中溶解性
NOEL（mg/60kg体重）
主药检测方法
芪香益肾颗粒
1400Kg
7万袋
黄芪甲苷
难溶
-
薄层色谱法
板蓝根颗粒（10g）
1800Kg
18万袋
（R，S）-告依春
难溶
-
高效液相色谱法
感冒退热颗粒
1800Kg
10万袋
连翘苷
难溶
-
高效液相色谱法
银柴颗粒
1800Kg
10万袋
--
--
--
--
大山楂颗粒
1800Kg
12万袋
枸橼酸
易溶
-
滴定法
复方丹参片
1800Kg
600万片
丹参酮ⅡA
微溶
-
高效液相色谱法
丹酚酸B
微溶
-
人参皂苷Rg1
易溶
-
人参皂苷Rb1
微溶
-
人参皂苷Re
微溶
-
三七皂苷R1
微溶
-
当归片
2000Kg
800万片
阿魏酸
易溶
0.175
高效液相色谱法
三黄片
1920Kg
800万片
大黄素
微溶
0.0175
高效液相色谱法
大黄酚
微溶
-
盐酸小檗碱
易溶
＞7.5
黄芩苷
微溶
-
元胡止痛片
1500Kg
600万片
延胡索乙素
微溶
-
高效液相色谱法
欧前胡素
微溶
0.165
舒筋活血片
1800Kg
600万片
4-甲氧基水杨醛
不溶
易致突变
高效液相色谱法
清眩片
1760Kg
320万片
欧前胡素
微溶
0.165
高效液相色谱法
黄连上清片
1500Kg
600万片
盐酸小檗碱
易溶
＞7.5
高效液相色谱法
复方桔梗止咳片
1800Kg
720万片
-
-
-
-
小儿清肺止咳片
480Kg
192万片
黄芩苷
微溶
-
高效液相色谱法
利肺片
300Kg
120万片
-
-
-
-
牛黄上清片
720Kg
240万片
黄芩苷
微溶
-
高效液相色谱法
栀子苷
微溶
-
妇科调经片
640Kg
200万片
阿魏酸
易溶
＞0.175
高效液相色谱法
芍药苷
-
1.765
本验证方案以日常生产量大，产品的活性成分水溶度低、检测方法灵敏度高、活性或毒性较强的品种作为参照检测对象，在设备生产该品种结束后，进行清洁验证。
根据上表分析，故选牛黄上清片作为参照对象。
6.2.清洗方法
6.2.1.关闭电源，清理前将状态标识更换为待清洁；将沸腾干燥机的除尘捕集袋和不锈钢双面席形分布板筛网取下，用湿毛巾将设备外表面清除至无可见残留物料；
6.2.2.在废弃物间，将粉尘倒净于聚乙烯塑料袋中密封，贴上标示牌；
6.2.3.将设备的除尘捕集袋和不锈钢双面席形分布板筛网移至洁具间；除尘袋在器具清洗间的清洗池中先用饮用水搓洗清洗至洗出液无色，最后用纯化水冲洗一遍；
6.2.4.将除尘袋除尘捕集袋和不锈钢双面席形分布板筛网移至洁具间；除尘袋在器具清洗间的清洗池中先用饮用水搓洗清洗至洗出液无色，再放入夹层锅加入适量饮用水煮沸5分钟后，捞出拧干，最后用纯化水冲洗一遍；
6.2.5.将除尘袋安装回沸腾干燥机中加热干燥，待干燥后取下除尘袋存放于洁具存放间（并标识）；
6.2.6.主机进风系统中效及亚高效过滤器每个生产月清洁一次，清洁时将过滤器拆下送清洗间先用饮用水反复冲洗，然后用饮用水、清洁剂反复揉洗，挤干后用纯水漂洗15分钟，最后用75%的乙醇浸泡、消毒，挤干后晾干，并装好；
6.2.7.用润湿毛巾按照从上到下的顺序擦拭沸腾干燥机。
然后用纯化水润湿洁净毛巾进行擦拭，再用毛巾进行擦拭至无粉尘、无积水。
最后用75%乙醇对沸腾干燥机内外表面进行擦拭消毒。
6.2.8.清洁用具的清洗、干燥及存放：
设备清洗完毕后，将使用的清洁工具用饮用水清洗至洗出液无色，在洁具间用压缩空气吹干存放于洁具存放间。
6.2.9.清洁完毕后及时填写设备、仪器使用日志，经QA检查清洁完成情况及清洁效果，合格后更换设备状态标志（已清洁）。
6.3.验证方法
设备清洁完成后，用经高压湿热灭菌的棉签对关键部位进行擦拭取样，进行化学检验（化学检验棉签不用高压湿热灭菌）和微生物检验。
6.4.可接受合格标准：
6.4.1.化学样品可接受标准
6.4.1.1.外观检查：
用干净的白色绸布搽试设备的内表面，应无污迹及可见残留物。
6.4.1.2.残留物限度标准：
根据食品法规的习惯要求，污染不超过10ppm（即下一个产品每kg中许可含上一个产品不超过10mg），按下列公式计算：
10ppm=10μg/g≌10mg/Kg
表面残留物限度L（mg/25cm2）=10×下批产品每批批量（Kg）×25/共用设备直接接触药品内表面积：
共用设备总表面积S计算：
CH-200型槽型混合机与药品直接接触的部位主要是料斗，形状类四方形。
CH-200型槽型混合机内表面积S1：
料斗前后壁长L180cm；料斗宽B152cm；料斗高H168cm
CH-200型槽型混合机内表面积S1=料斗表面积
S1=2（L1B1+B1H1+L1H1）
=2×（80×52+52×65+80×65）
=25480cm2
LYK-200摇摆式颗粒机与药品直接接触的部位主要是料斗与下料通道，料斗形状为上、下为空的梯形体，下料通道为上、下为空长方体，
LYK-200摇摆式颗粒机内表面积S2：
料斗梯形体上底边长L245cm，宽B223cm；下底边长：
l2=36cm，b2=15cm；高H2=26.7cm；下料通道底边长a2=36cm，宽b2=15cm，高h2=36cm
LYK-200摇摆式颗粒机其内表面积S2=料斗表面积+下料通道表面积。
S2=-（L2×B2+a2×b2）+2×（a2×h2+b2×H2）
=-（45×23+36×15）+2×（36×36+15×36）
=25392.8cm2
QB-1000荸荠包衣机为上空口的类圆台形。
QB-1000荸荠包衣机内表面积S3：
上半径r354cm、下半径R336cm、母线L380cm
QB-1000荸荠包衣机内表面积S3=圆台侧面积+底部圆面积
S3=π（r3+R3）L3+πr32
=3.14×（54+36）×80+×3.14×362
=26677.4cm2
ZP-35D旋转式压片机与药品直接接触的部位主要是两个料斗及压片机转台，转台为圆环形，料斗由上、下为空的一个大圆柱体、一个圆台、一个小圆柱构成的混合体。
ZP-35D旋转式压片机内表面积S4：
大圆柱体圆半径R412.5cm、大圆柱体高度H430cm、圆台上半径r412.5cm、圆台下半径A44.5cm、圆台母线L414cm、小圆柱体半径B44.5cm、小圆柱体高度h421cm、转台外圆半径C425cm、内圆半径D415.5cm
ZP-35D旋转式压片机内表面积S4=圆环表面积+2料斗表面积
S4=π（C42-D42）+2{（2πR4H4）+π（r4+A4）L4+2πB4h4}
=3.14×（252-15.52）+2×{2×3.14×12.5×30+3.14×（12.5+4.5）×14+2×3.14×4.5×21}
=8599.7cm2
YK-160摇摆式制粒机与药品直接接触的部位主要是料斗，料斗形状为上部为空的长方体。
YK-160摇摆式制粒机内表面积S5：
料斗长L543.5cm、宽B540.7cm、高H534cm。
YK-160摇摆式制粒机内表面积S5=料斗内表面。
S5=2×H5×（L5+B5）+L5B5
=2×34×（43.5+40.7）+43.5×40.7
=7496cm2
FG-120型沸腾干燥机与药品直接接触的部位主要是料斗与沸腾室，沸腾室形状为上下为空的圆柱体，料斗为上部为空的圆台体。
FG-120型沸腾干燥机内表面积S6：
料斗上口半径r665cm、下口半径R625cm、母线l664cm、沸腾室半径A665m、高度h670cm
FG-120型沸腾干燥机内表面积S6=沸腾室内表面积+圆台表面积
S6=2πA6h6+π（r6+R6）l+πR62
=2×3.14×65×70+3.14×（65+25）×64+3.14×252
=48622.9cm2
SH-5000型双锥混合机与药品直接接触的部位主要是混合室与上下料口，混合室为上、下为空的圆柱形，料口为下部为空的为圆台形。
SH-5000型双锥混合机内表面积S7：
料口上半径r7200cm、下半径R7125cm、母线L791.8cm、混合室半径A7900cm、高度H7200cm
SH-5000型双锥混合机内表面积S7=上、下料口表面积+混合室表面积
S7=2【π（r7+R7）L7+πR72】+2πA7H7
=2×【3.14×（200+125）×91.8+3.14×1252】+2×3.14×900×200
=1415888.8cm2
根据表面残留物限度计算公式，选批量最小共用面积最大的产品为最低残留物量，由公式计算可得：
=10×300×=0.045mg/25cm2。
6.4.2.微生物取样可接受标准：
＜50CFU/25cm2。
6.5.验证实施：
生产结束后，按FG-120沸腾干燥机清洁规程进行清洁操作，清洁结束后，按取样操作规程进行取样、检测。
6.5.1.化学残留取样方法回收试验
6.5.1.1.样品的涂布
取一块洁净、平整光洁的不锈钢板；用钢锥划出100mm×100mm的区域；配制浓度为40µg/ml的黄芩苷对照品溶液，精密量取1mL对照品溶液尽量均匀地滴在100mm×100mm的区域内，自然干燥。
同法涂布6块。
6.5.1.2.取样方法：
将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面；翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直（如下图）。
擦拭完后，用剪刀剪下棉签头放入锥形瓶中，盖上瓶塞，备用。
6.5.1.3.检测方法：
a.色谱条件与系统适用性试验：
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈为流动相A，以0.05%磷酸为流动相B，按下表中的规定迸行梯度洗脱；检测波长为240nm，理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000。
b.对照品溶液制备：
取黄芩苷对照品和栀子苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含黄芩苷60μg，即得。
c.供试品溶液制备：
将擦拭棉签头折断放入装有10ml甲醇的锥形瓶中溶解，摇匀，过滤即得。
d.测定法：
吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，计算回收率和回收率的RSD。
6.5.1.4.可接受标准：
回收率应大于70%，相对标准偏差应不大于20%。
6.5.1.5.计算：
回收率=测得量/涂布量*100%
相对标准偏差（RSD）=标准偏差（SD）/计算结果的算术平均值*100%
6.5.1.6.回收取样法检测结果
板号
涂布量（µg）
测得量（µg）
回收率（%）
平均回收率（%）
回收率RSD（%）
1
2
3
4
5
6
小结：
执行人：
日期：
复核人：
日期：
6.5.2.微生物棉签擦拭取样方法回收试验
6.5.2.1.菌液的制备
6.5.2.1.1.金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌菌液的制备
接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌新鲜培养物至胰酪大豆胨液体培养基中，30～35℃培养18～24小时。
取上述培养物用0.9％无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50～100CFU工作菌液。
6.5.2.1.2.白色念珠菌菌液的制备
接种白色念珠菌的新鲜培养物至沙氏葡萄糖液体培养基中，20～25℃培养2～3天。
取上述培养物用0.9％无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50～100CFU的工作菌液。
6.5.2.1.3.黑曲霉菌液的制备
接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂斜面培养基上，20℃～25℃培养5～7天，加入3～5ml含0.05%（ml/ml）聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液将孢子洗脱。
用含0.05%（ml/ml）聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液稀释制成每0.1ml含菌数50～100CFU的工作菌液。
6.5.2.2.试验操作过程
6.5.2.2.1.染菌不锈钢载片制备
6.5.2.2.2.载片脱脂：
处理载片放在含肥皂的水中煮沸30min，以纯化水洗净，再用纯化水煮沸10min；最后用注射用水漂洗至pH中性晾干备用。
6.5.2.2.3.菌液滴染
将经灭菌的载片（50mm×50mm）平铺于无菌平皿内，滴加金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉含菌量为50～100CFU的菌液0.1ml，并均匀涂布于整个载体表面。
滴染菌液后，载片置超净工作台晾干后备用。
每种菌平行制备两个染菌不锈钢载片。
6.5.2.2.4.染菌玻璃载片制备
因培养皿的材质为玻璃，故用培养皿代替玻璃载片进行染菌试验。
进行菌液滴染前，用记号笔在培养皿菌液滴染面的背面画出染菌面积（50mm×50mm），标注清晰。
菌液滴染操作同“6.5.2.2.3”。
6.5.2.2.5.擦拭取样：
取无菌医用棉签2支，用0.9％无菌氯化钠溶液润湿后，在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。
将其中1支棉签头按在染菌载片上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
在向前移动的同时将其从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
另取1支棉签再进行擦拭。
但与前次擦拭移动方向垂直。
擦拭完后，用无菌手术剪刀把棉签的头部（棉花部位）剪断，投入装有50ml0.9％无菌氯化钠溶液的锥形瓶中，密闭。
6.5.2.2.6.检验操作：
将装有样品的锥形瓶反复振摇，使棉签上的微生物释放到溶液中。
照薄膜过滤法进行过滤，取出滤膜，菌面朝上，贴于胰酪大豆胨琼脂培养基上。
6.5.2.2.7.菌液计数：
取适宜稀释的菌液0.1ml（约50～100CFU）分别注入平皿中，立即倾入冷却至45℃左右的胰酪大豆胨琼脂培养基，每株试验菌平行制备2个平皿，测定所涂布的试验菌数。
6.5.2.2.8.阴性对照：
将无菌医用棉签用0.9％无菌氯化钠溶液润湿后，在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。
将棉签头按在已灭菌的载片上（未染菌的载片）擦拭取样，操作同上。
平行制备两份样品。
6.5.2.2.9.培养及计数：
检验结束后，将需氧菌平皿倒置于30～35ºC培养箱培养3天计数。
6.5.2.2.10.可接受标准：
应进行3次独立的平行试验；阴性对照均应无菌生长，每种、每次擦拭回收菌落数回收率应大于70%。
6.5.2.2.11.计算
回收率%=擦拭回收菌落数／试验菌涂布菌落数×100%
6.5.2.2.12.检验结果
第一次试验结果
名称
项目
金黄色葡萄球菌
铜绿假单胞菌
枯草芽孢杆菌
白色念珠菌
黑曲霉
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
试验菌菌落计数
平均菌落数
不锈钢载片阴性
不锈钢载片擦拭菌落数
平均菌落数
不锈钢载片擦拭回收率（%）
玻璃载片阴性
玻璃载片擦拭菌落数
平均菌落数
玻璃载片擦拭回收率（%）
第二次试验结果
名称
项目
金黄色葡萄球菌
铜绿假单胞菌
枯草芽孢杆菌
白色念珠菌
黑曲霉
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
试验菌菌落计数
平均菌落数
不锈钢载片阴性
不锈钢载片擦拭菌落数
平均菌落数
不锈钢载片擦拭回收率（%）
玻璃载片阴性
玻璃载片擦拭菌落数
平均菌落数
玻璃载片擦拭回收率（%）
第三次试验结果
名称
项目
金黄色葡萄球菌
铜绿假单胞菌
枯草芽孢杆菌
白色念珠菌
黑曲霉
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
试验菌菌落计数
平均菌落数
不锈钢载片阴性
不锈钢载片擦拭菌落数
平均菌落数
不锈钢载片擦拭回收率（%）
玻璃载片阴性
玻璃载片擦拭菌落数
平均菌落数
玻璃载片擦拭回收率（%）
小结：
执行人：
日期：
复核人：
日期：
6.5.3.取样方法：
6.5.3.1.化学验证取样（采用棉签擦拭取样）：
针对设备最难清洗的部位进行取样，主要用于评价清洁后活性成分在设备上可能的残留量。
用脱脂棉签浸60%甲醇润湿后擦拭25cm2区域面积。
6.5.3.2微生物验证取样（采用棉签擦拭法取样）：
6.5.3.2.1.微生物取样应在化学取样之前进行，与化学验证取样在不同的取样点取样。
6.5.3.2.2.镊子、棉签应进行消毒灭菌后取样，评价最难清洗部位的微生物污染情况。
用镊子取脱脂棉签用0.9％无菌氯化钠溶液润湿后，在最难清洗部位擦拭25cm2区域面积取样。
6.5.4.取样点的确定：
根据设备的结构，残留取样点选应择设备的最难清洁区域作为取样点，这些区域清洁难度和残留水平代表对清洁规程最大程度的挑战。
微生物取样点应包括微生物的可能最差区域，较难靠近的地方以及可收集水的排水区域。
设备清洁验证取样点确定表
设备名称
沸腾干燥机
设备编号
SBAFT03
设备型号
FG-120
设备位置
口服固体制剂车间整粒过筛室
取样点编号
取样方法
检验目的
取样点位置
1
棉签擦拭
化学验证
料斗前壁
2
棉签擦拭
化学验证
料斗侧壁
3
棉签擦拭
化学验证
搅拌桨处
4
棉签擦拭
微生物验证
料斗后壁
5
棉签擦拭
微生物验证
料斗侧壁
6
棉签擦拭
微生物验证
搅拌桨处
6.5.5.检验方法：
6.5.5.1化学验证的检验：
样品棉签用剪刀剪下后，将棉签放入装有60%甲醇溶液的锥形瓶中，摇匀，作为供试品溶液，照“牛黄上清片”项下“含量”测定方法进行测定。
6.5.5.2微生物验证的检验：
样品棉签用剪刀剪下后，放入锥形瓶中，加入50ml0.9%氯化钠溶液，振摇均匀后，按《中国药典》2015年版四部非无菌产品微生物限度检查（通则1105）薄膜法进行检验。
6.5.5.3.验证重现性：
该验证连续进行3次。
6.5.5.4.检测结果记录：
设备清洁验证检测结果记录
（一）
清洁时间：
年月日产品名称：
产品批次：
设备名称
沸腾干燥机
设备编号
SBAFT03
设备型号
FG-120
设备位置
口服固体制剂车间整粒过筛室
检测项目
外观检查
化学检测结果
微生物检测结果
可接受标准
应无污迹及可见残留物
＜0.045mg/25cm2
＜50CFU/25cm2
1
--
2
--
3
--
4
--
--
5
--
--
6
--
---
结果评价
设备清洁验证检测结果记录
（二）
清洁时间：
年月日产品名称：
产品批次：
设备名称
沸腾干燥机
设备编号
SBAFT03
设备型号
FG-120
设备位置
口服固体制剂车间整粒过筛室
检测项目
外观检查
化学检测结果
微生物检测结果
可接受标准
应无污迹及可见残留物
＜0.045mg/25cm2
＜50CFU/25cm2
1
--
2
--
3
--
4
--
--
5
--
--
6
--
---
结果评价
设备清洁验证检测结果记录（三）
清洁时间：
年月日产品名称：
产品批次：
设备名称
沸腾干燥机
设备编号
SBAFT03
设备型号
FG-120
设备位置
口服固体制剂车间整粒过筛室
检测项目
外观检查
化学检测结果
微生物检测结果
可接受标准
应无污迹及可见残留物
＜0.045mg/25cm2
＜50CFU/25cm2
1
--
2
--
3
--
4
--
--
5
--
--
6
--
---
结果评价
结论：
执行人：
日期：
复核人：
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6.6.偏差及处理
本次验证过程出现的偏差应详细记录在附件3“偏差记录表”中，验证小组根据公司《偏差管理规程》认真仔细地分析原因
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