226FG120沸腾干燥机清洁再验证方案03.docx

1、226FG120沸腾干燥机清洁再验证方案03清洁验证文件文件名称FG-120沸腾干燥机清洁再验证文件编号TS-VD-QJ226-01FG-120沸腾干燥机清洁再验证方案验证方案的起草： 日期：验证方案的审核： 日期：验证方案的审核： 日期：验证方案的批准： 日期：1.概述FG-120沸腾干燥机是我公司固体制剂车间用于物料干燥设备。此设备具有圆形结构，无死角，设备底部安装搅拌装置，这样可避免颗粒干燥过程中产生沟流或团聚。为确保建立的清洁操作程序能够保证按程序清洁完后，设备表面残余物不超过预先确定的残余物可接受标准，防止出现交叉污染，特对清洗效果进行验证。 2.验证目的通过验证试验提供数据，证明F

2、G-120沸腾干燥机按规定的清洁操作程序清洁后使用，能保证产品质量。3.职责车间：负责起草验证方案和报告，并负责本方案的实施。负责跟踪所有偏差缺陷均已整改。生产部：负责该方案和报告审核。质量部：负责验证方案、验证报告的审核，负责对验证过程的监控和检验，负责对偏差作出处理意见。验证总负责人：负责方案、偏差和报告的最后批准。4.培训在本方案实施前，已对方案实施过程中涉及人员进行培训，以保证方案顺利实施，并做好培训记录，培训记录见附表1。5.风险评估根据设备确认操作规程的要求，设备确认的范围应通过风险分析确定，本次确认的风险分析按照药品生产质量失败模式与影响分析（FMEA)操作规程进行，详见：FG-

3、120沸腾干燥机清洁再验证风险评估（编号：FX-QA-QJYZ-2018-15）。6.验证内容6.1.参照检测对象的选择该设备日常生产产品一览表 产品参数产品名称每批重量每批数量主药成分水中溶解性NOEL(mg/60kg体重)主药检测方法芪香益肾颗粒1400Kg7万袋黄芪甲苷难溶-薄层色谱法板蓝根颗粒（10g）1800Kg18万袋（R，S）-告依春难溶-高效液相色谱法感冒退热颗粒1800Kg10万袋连翘苷难溶-高效液相色谱法银柴颗粒1800Kg10万袋-大山楂颗粒1800Kg12万袋枸橼酸易溶-滴定法复方丹参片1800Kg600万片丹参酮A微溶-高效液相色谱法丹酚酸B微溶-人参皂苷Rg1易溶-

4、人参皂苷 Rb1微溶-人参皂苷Re微溶-三七皂苷R1微溶-当归片2000Kg800万片阿魏酸易溶0.175高效液相色谱法三黄片1920Kg800万片大黄素微溶0.0175高效液相色谱法大黄酚微溶-盐酸小檗碱易溶7.5黄芩苷微溶-元胡止痛片1500Kg600万片延胡索乙素微溶-高效液相色谱法欧前胡素微溶0.165舒筋活血片1800Kg600万片4-甲氧基水杨醛不溶易致突变高效液相色谱法清眩片1760Kg320万片欧前胡素微溶0.165高效液相色谱法黄连上清片1500Kg600万片盐酸小檗碱易溶7.5高效液相色谱法复方桔梗止咳片1800Kg720万片-小儿清肺止咳片480Kg192万片黄芩苷微溶-

5、高效液相色谱法利肺片300Kg120万片-牛黄上清片720Kg240万片黄芩苷微溶-高效液相色谱法栀子苷微溶-妇科调经片640Kg200万片阿魏酸易溶0.175高效液相色谱法芍药苷-1.765本验证方案以日常生产量大，产品的活性成分水溶度低、检测方法灵敏度高、活性或毒性较强的品种作为参照检测对象，在设备生产该品种结束后，进行清洁验证。根据上表分析，故选牛黄上清片作为参照对象。6.2.清洗方法6.2.1.关闭电源，清理前将状态标识更换为待清洁；将沸腾干燥机的除尘捕集袋和不锈钢双面席形分布板筛网取下，用湿毛巾将设备外表面清除至无可见残留物料；6.2.2.在废弃物间，将粉尘倒净于聚乙烯塑料袋中密封，

6、贴上标示牌；6.2.3.将设备的除尘捕集袋和不锈钢双面席形分布板筛网移至洁具间；除尘袋在器具清洗间的清洗池中先用饮用水搓洗清洗至洗出液无色，最后用纯化水冲洗一遍；6.2.4.将除尘袋除尘捕集袋和不锈钢双面席形分布板筛网移至洁具间；除尘袋在器具清洗间的清洗池中先用饮用水搓洗清洗至洗出液无色，再放入夹层锅加入适量饮用水煮沸5分钟后，捞出拧干，最后用纯化水冲洗一遍；6.2.5.将除尘袋安装回沸腾干燥机中加热干燥，待干燥后取下除尘袋存放于洁具存放间（并标识）；6.2.6.主机进风系统中效及亚高效过滤器每个生产月清洁一次，清洁时将过滤器拆下送清洗间先用饮用水反复冲洗，然后用饮用水、清洁剂反复揉洗，挤干后

7、用纯水漂洗15分钟，最后用75%的乙醇浸泡、消毒，挤干后晾干，并装好；6.2.7.用润湿毛巾按照从上到下的顺序擦拭沸腾干燥机。然后用纯化水润湿洁净毛巾进行擦拭，再用毛巾进行擦拭至无粉尘、无积水。最后用75%乙醇对沸腾干燥机内外表面进行擦拭消毒。6.2.8.清洁用具的清洗、干燥及存放：设备清洗完毕后，将使用的清洁工具用饮用水清洗至洗出液无色，在洁具间用压缩空气吹干存放于洁具存放间。6.2.9.清洁完毕后及时填写设备、仪器使用日志，经QA检查清洁完成情况及清洁效果，合格后更换设备状态标志（已清洁）。6.3.验证方法设备清洁完成后，用经高压湿热灭菌的棉签对关键部位进行擦拭取样，进行化学检验（化学检验

8、棉签不用高压湿热灭菌）和微生物检验。6.4.可接受合格标准：6.4.1.化学样品可接受标准6.4.1.1.外观检查：用干净的白色绸布搽试设备的内表面，应无污迹及可见残留物。6.4.1.2.残留物限度标准：根据食品法规的习惯要求，污染不超过10ppm（即下一个产品每kg中许可含上一个产品不超过10mg），按下列公式计算：10ppm=10g/g10mg/Kg表面残留物限度L（mg/25cm2）=10下批产品每批批量（Kg）25/共用设备直接接触药品内表面积：共用设备总表面积S计算：CH-200型槽型混合机与药品直接接触的部位主要是料斗，形状类四方形。CH-200型槽型混合机内表面积S1： 料斗前后

9、壁长L180cm； 料斗宽B152cm； 料斗高H168cmCH-200型槽型混合机内表面积S1=料斗表面积S1=2(L1B1+B1H1+L1H1)=2（8052+5265+8065）=25480cm2LYK-200摇摆式颗粒机与药品直接接触的部位主要是料斗与下料通道，料斗形状为上、下为空的梯形体，下料通道为上、下为空长方体，LYK-200摇摆式颗粒机内表面积S2：料斗梯形体上底边长L245cm，宽B223cm；下底边长：l2=36cm，b2=15cm；高H2=26.7cm；下料通道底边长a2=36cm，宽b2=15cm，高h2=36cmLYK-200摇摆式颗粒机其内表面积S2=料斗表面积+下

10、料通道表面积。S2= -（L2B2+a2b2）+2（a2h2+b2H2）= -（4523+3615）+2（3636+1536）=25392.8cm2QB-1000荸荠包衣机为上空口的类圆台形。QB-1000荸荠包衣机内表面积S3：上半径r3 54cm、下半径R3 36cm、母线L3 80cmQB-1000荸荠包衣机内表面积S3=圆台侧面积+底部圆面积S3=（r3+R3）L3+r32=3.14（54+36）80+3.14362=26677.4cm2ZP-35D旋转式压片机与药品直接接触的部位主要是两个料斗及压片机转台，转台为圆环形，料斗由上、下为空的一个大圆柱体、一个圆台、一个小圆柱构成的混合体

11、。ZP-35D旋转式压片机内表面积S4：大圆柱体圆半径R4 12.5cm、大圆柱体高度H4 30cm、圆台上半径r4 12.5cm 、圆台下半径A4 4.5cm、圆台母线L4 14cm、小圆柱体半径B4 4.5cm、小圆柱体高度h4 21cm、转台外圆半径C4 25cm、内圆半径D4 15.5cm ZP-35D旋转式压片机内表面积S4=圆环表面积+2料斗表面积S4=（C42 -D4 2）+2（2R4H4）+（r4 +A4）L4+2B4 h4=3.14（252-15.52）+223.1412.530+3.14（12.5+4.5）14+23.144.521=8599.7cm2YK-160摇摆式制粒

12、机与药品直接接触的部位主要是料斗，料斗形状为上部为空的长方体。YK-160摇摆式制粒机内表面积S5：料斗长L5 43.5cm、宽B5 40.7cm、高H5 34cm。YK-160摇摆式制粒机内表面积S5=料斗内表面。 S5=2H5(L5+B5)+L5B5=234（43.5+40.7）+43.540.7=7496cm2FG-120型沸腾干燥机与药品直接接触的部位主要是料斗与沸腾室，沸腾室形状为上下为空的圆柱体，料斗为上部为空的圆台体。FG-120型沸腾干燥机内表面积S6：料斗上口半径r6 65cm、下口半径R6 25cm、母线l6 64cm、沸腾室半径A6 65m、高度h6 70cmFG-120

13、型沸腾干燥机内表面积S6=沸腾室内表面积+圆台表面积 S6=2A6h6+（r6+R6）l+R62 =23.146570+3.14(65+25)64+3.14252=48622.9cm2 SH-5000型双锥混合机与药品直接接触的部位主要是混合室与上下料口，混合室为上、下为空的圆柱形，料口为下部为空的为圆台形。 SH-5000型双锥混合机内表面积S7：料口上半径r7 200cm、下半径R7 125cm、母线L7 91.8cm、混合室半径A7 900cm、高度H7 200cm SH-5000型双锥混合机内表面积S7=上、下料口表面积+混合室表面积 S7=2【（r7+R7）L7+R72】+2A7H7

14、 =2【3.14（200+125）91.8+3.141252】+23.14900200=1415888.8cm2根据表面残留物限度计算公式，选批量最小共用面积最大的产品为最低残留物量，由公式计算可得： =10300 =0.045mg/25cm2。6.4.2.微生物取样可接受标准：50CFU/25cm2。6.5.验证实施：生产结束后，按FG-120沸腾干燥机清洁规程进行清洁操作，清洁结束后，按取样操作规程进行取样、检测。6.5.1.化学残留取样方法回收试验6.5.1.1.样品的涂布取一块洁净、平整光洁的不锈钢板；用钢锥划出100 mm100 mm的区域；配制浓度为40g/ml 的黄芩苷对照品溶液

15、，精密量取1 mL对照品溶液尽量均匀地滴在100 mm100 mm的区域内，自然干燥。同法涂布6块。 6.5.1.2.取样方法：将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面；翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直(如下图)。擦拭完后，用剪刀剪下棉签头放入锥形瓶中，盖上瓶塞，备用。6.5.1.3.检测方法：a.色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈为流动相A，以0.05%磷酸为流动相B，按下表中的规定迸行梯度洗脱；检测波长为 240nm，理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000。b.对照品溶液制备：取黄芩苷

16、对照品和栀子苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含黄芩苷60g，即得。c.供试品溶液制备：将擦拭棉签头折断放入装有10ml甲醇的锥形瓶中溶解，摇匀，过滤即得。d.测定法：吸取对照品溶液与供试品溶液各10l注入液相色谱仪，测定，计算回收率和回收率的RSD。6.5.1.4.可接受标准：回收率应大于70%，相对标准偏差应不大于20%。6.5.1.5.计算：回收率=测得量/涂布量*100%相对标准偏差（RSD）=标准偏差（SD）/计算结果的算术平均值*100%6.5.1.6.回收取样法检测结果板号涂布量（g）测得量（g）回收率(%)平均回收率(%)回收率RSD(%)123456小结：执行人：日期

17、：复核人：日期：6.5.2.微生物棉签擦拭取样方法回收试验6.5.2.1.菌液的制备6.5.2.1.1.金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌菌液的制备接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌新鲜培养物至胰酪大豆胨液体培养基中，3035培养1824小时。取上述培养物用0.9无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50100CFU工作菌液。6.5.2.1.2.白色念珠菌菌液的制备接种白色念珠菌的新鲜培养物至沙氏葡萄糖液体培养基中，2025培养23天。取上述培养物用0.9无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50100CFU的工作菌液。6.5.2.1.3.黑曲霉

18、菌液的制备接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂斜面培养基上，2025培养57天，加入35ml含0.05%（ml/ml）聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液将孢子洗脱。用含0.05%（ml/ml）聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液稀释制成每0.1ml含菌数50100CFU的工作菌液。6.5.2.2.试验操作过程6.5.2.2.1.染菌不锈钢载片制备6.5.2.2.2.载片脱脂：处理载片放在含肥皂的水中煮沸30min，以纯化水洗净，再用纯化水煮沸10min；最后用注射用水漂洗至pH中性晾干备用。6.5.2.2.3.菌液滴染将经灭菌的载片（50mm50mm）平铺于无菌平皿内，滴加金黄色葡萄球菌、

19、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉含菌量为50100CFU的菌液0.1ml，并均匀涂布于整个载体表面。滴染菌液后，载片置超净工作台晾干后备用。每种菌平行制备两个染菌不锈钢载片。6.5.2.2.4.染菌玻璃载片制备因培养皿的材质为玻璃，故用培养皿代替玻璃载片进行染菌试验。进行菌液滴染前，用记号笔在培养皿菌液滴染面的背面画出染菌面积（50mm50mm），标注清晰。菌液滴染操作同“6.5.2.2.3”。6.5.2.2.5.擦拭取样：取无菌医用棉签2支，用0.9无菌氯化钠溶液润湿后，在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。将其中1支棉签头按在染菌载片上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向

20、前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。另取1支棉签再进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直。擦拭完后，用无菌手术剪刀把棉签的头部（棉花部位）剪断，投入装有50ml0.9无菌氯化钠溶液的锥形瓶中，密闭。6.5.2.2.6.检验操作：将装有样品的锥形瓶反复振摇，使棉签上的微生物释放到溶液中。照薄膜过滤法进行过滤，取出滤膜，菌面朝上，贴于胰酪大豆胨琼脂培养基上。6.5.2.2.7.菌液计数：取适宜稀释的菌液0.1ml（约50100CFU）分别注入平皿中，立即倾入冷却至45左右的胰酪大豆胨琼脂培养基，每株试验菌平行制备2个平皿，测定所涂布的试验菌数。6.5.2.2.8.阴性对照：将无菌

21、医用棉签用0.9无菌氯化钠溶液润湿后，在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。将棉签头按在已灭菌的载片上（未染菌的载片）擦拭取样，操作同上。平行制备两份样品。6.5.2.2.9.培养及计数：检验结束后，将需氧菌平皿倒置于3035C培养箱培养3天计数。6.5.2.2.10.可接受标准：应进行3次独立的平行试验；阴性对照均应无菌生长，每种、每次擦拭回收菌落数回收率应大于70%。6.5.2.2.11.计算回收率%=擦拭回收菌落数试验菌涂布菌落数100%6.5.2.2.12.检验结果第一次试验结果 名称项目金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌枯草芽孢杆菌白色念珠菌黑曲霉1212121212试验菌菌落计数平均菌落数不锈钢载

22、片阴性不锈钢载片擦拭菌落数平均菌落数不锈钢载片擦拭回收率（%）玻璃载片阴性玻璃载片擦拭菌落数平均菌落数玻璃载片擦拭回收率（%）第二次试验结果 名称项目金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌枯草芽孢杆菌白色念珠菌黑曲霉1212121212试验菌菌落计数平均菌落数不锈钢载片阴性不锈钢载片擦拭菌落数平均菌落数不锈钢载片擦拭回收率（%）玻璃载片阴性玻璃载片擦拭菌落数平均菌落数玻璃载片擦拭回收率（%）第三次试验结果 名称项目金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌枯草芽孢杆菌白色念珠菌黑曲霉1212121212试验菌菌落计数平均菌落数不锈钢载片阴性不锈钢载片擦拭菌落数平均菌落数不锈钢载片擦拭回收率（%）玻璃载片阴性玻璃载片擦拭菌

23、落数平均菌落数玻璃载片擦拭回收率（%）小结：执行人：日期：复核人：日期：6.5.3.取样方法：6.5.3.1.化学验证取样（采用棉签擦拭取样）：针对设备最难清洗的部位进行取样，主要用于评价清洁后活性成分在设备上可能的残留量。用脱脂棉签浸60%甲醇润湿后擦拭25cm2区域面积。6.5.3.2微生物验证取样（采用棉签擦拭法取样）：6.5.3.2.1.微生物取样应在化学取样之前进行，与化学验证取样在不同的取样点取样。6.5.3.2.2.镊子、棉签应进行消毒灭菌后取样，评价最难清洗部位的微生物污染情况。用镊子取脱脂棉签用0.9无菌氯化钠溶液润湿后，在最难清洗部位擦拭25cm2区域面积取样。6.5.4.

24、取样点的确定：根据设备的结构，残留取样点选应择设备的最难清洁区域作为取样点，这些区域清洁难度和残留水平代表对清洁规程最大程度的挑战。微生物取样点应包括微生物的可能最差区域，较难靠近的地方以及可收集水的排水区域。设备清洁验证取样点确定表设备名称沸腾干燥机设备编号SBAFT03设备型号FG-120设备位置口服固体制剂车间整粒过筛室取样点编号取样方法检验目的取样点位置1棉签擦拭化学验证料斗前壁2棉签擦拭化学验证料斗侧壁3棉签擦拭化学验证搅拌桨处4棉签擦拭微生物验证料斗后壁5棉签擦拭微生物验证料斗侧壁6棉签擦拭微生物验证搅拌桨处6.5.5.检验方法：6.5.5.1化学验证的检验：样品棉签用剪刀剪下后，

25、将棉签放入装有60%甲醇溶液的锥形瓶中，摇匀，作为供试品溶液，照“牛黄上清片”项下“含量”测定方法进行测定。6.5.5.2微生物验证的检验：样品棉签用剪刀剪下后，放入锥形瓶中，加入50ml 0.9%氯化钠溶液，振摇均匀后，按中国药典2015年版四部非无菌产品微生物限度检查（通则1105）薄膜法进行检验。6.5.5.3.验证重现性：该验证连续进行3次。6.5.5.4.检测结果记录：设备清洁验证检测结果记录（一）清洁时间： 年 月 日 产品名称： 产品批次：设备名称沸腾干燥机设备编号SBAFT03设备型号FG-120设备位置口服固体制剂车间整粒过筛室检测项目外观检查化学检测结果微生物检测结果可接受

26、标准应无污迹及可见残留物0.045mg/25cm250CFU/25cm21-2-3-4-5-6-结果评价设备清洁验证检测结果记录（二）清洁时间： 年 月 日 产品名称： 产品批次：设备名称沸腾干燥机设备编号SBAFT03设备型号FG-120设备位置口服固体制剂车间整粒过筛室检测项目外观检查化学检测结果微生物检测结果可接受标准应无污迹及可见残留物0.045mg/25cm250CFU/25cm21-2-3-4-5-6-结果评价设备清洁验证检测结果记录（三）清洁时间： 年 月 日 产品名称： 产品批次：设备名称沸腾干燥机设备编号SBAFT03设备型号FG-120设备位置口服固体制剂车间整粒过筛室检测项目外观检查化学检测结果微生物检测结果可接受标准应无污迹及可见残留物0.045mg/25cm250CFU/25cm21-2-3-4-5-6-结果评价结论：执行人：日期：复核人：日期：6.6.偏差及处理本次验证过程出现的偏差应详细记录在附件3“偏差记录表”中，验证小组根据公司偏差管理规程认真仔细地分析原因