可多华临床研究新进展.pptx

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从BPH的治疗,到老年疾病的综合利益可多华研究新进展,一、可多华在BPH治疗中的应用,受体阻滞剂：

抑制交感神经,交感神经的作用,ChatelainCetal.BenignProstatichyperplasia.2000,a-肾上腺素能受体亚型a,a1a2,a1Da2Aa2B,a2C,a1Aa1B（a1L）,与BPH有关的a受体分布1,前列腺基质逼尿肌、膀胱三角区、尿道神经节脊髓和脊髓上结构,ChatelainCetal.BenignProstatichyperplasia.2000,a1受体阻滞剂的前列腺作用,前列腺：

以a受体亚型为主1A,Nasuetal.BrJPharmacol119:

797,1996,受体mRNA在前列腺的表达：

正常人:

a1A:

63%;a1B:

6%;a1D:

31%BPH患者:

a1A:

85%;a1B:

1%;a1D:

14%,a受体阻滞剂：

阻断前列腺及膀胱出,1口处的a受体，缓解梗阻症状1A,Doessubtypeselectivityofferadvantages?

Doesa,1D,-ARblockadepreferentially,decreasesymptoms?

Selectivea,1A,-ARblockadeincreased,flowrate,buthadnoeffectonsymptoms,Effectsofa1-ARAntagonistsonBPH,Blockadeofprostatica-ARsdoesnotpredicttherapeuticoutcome,Isthebladderresponsible?

Clinical,BPH,a受体阻滞剂的前列腺外作用1,膀胱中枢神经系统,a1-andb-ARsinthehumanbladder,Normally,b-ARspredominate,overa-ARs,Isthischangedinoutflow,obstruction?

Distributionofa1-ARs,a1-ARmRNAexpressioninthehumanbladde,Malloyetal,JUrol160:

937,1998,a,1,-ARexpressionislow（6.31.0,fmol/mg）,butreproducible,a,1d,:

66%,a,1a,:

34%,a,1b,:

0%,Distributionofa1-ARs,膀胱：

梗阻后a受体亚型上调1D,大鼠膀胱a1DmRNA的表达在梗阻后上调,Hampeletal.,JUrol167:

1513-1521,2000,CombinationTherapyforBPH,BladderOveractivityDoxazosin+Antimuscarinic?

（Tolterodine）,a受体阻滞剂的前列腺外作用1,膀胱中枢神经系统,SpinalCord,DRG,Detrusor,TrigoneUrethra,AfferentPathways,a1-ARmRNAexpressioninthehumanspinalcord,Smithetal,BrainResMolBrainRes63:

254,1999,a,1A,-,a,1B,-,anda,1D,-ARmRNA,canbedemonstratedinth,parasympatheticnucleusin,sacralspinalcord,a,1D,-ARmRNApredominates,SpinalDistributionofa1-ARs,Sitesofaction,Doesbladderhypertrophy,secondarytooutflowobstruction,modifyspinal/supraspinala,1,-AR,functions?

Effectsofa1-ARAntagonists,PrazosinICV,PrazosinICV,Normalrat,Obstructedrat,CNSEffectsofa1-ARAntagonists,Innormalrats,andinratswithoutflowobstruction,volume-inducedbladderactivityinvolvesspinalandsupraspinala1-ARsBladderoutletobstructionseemstoenhancetheimportanceofthesereceptors,CNSEffectsof,a,1,-ARAntagonists,a1-ARsandspontaneouslyhypertensiverats（SHR）SHRhaveincreasednoradrenergicinnervation,increasedvoidingfrequency,andbladderoveractivity,Thea1-AdrenergicReceptorBPH,Effectsofintrathecal（i.t.）doxazosinonmicturitioninSHR,Thea1-AdrenergicReceptorHypertensionandBPH,a受体阻滞剂：

阻断膀胱及CNS的a,11D受体，缓解刺激症状,LowerUrinaryTractSymptoms（LUTS）AssociatedWithBPH,ObstructivesymptomsPhysicalMassMuscleTone,Irritativesymptoms,LUTS=prostate+bladder+CNS,（a1A）（b,a1D）,（a1D）,LUTS,a受体阻滞剂对受体亚型的亲和力1,多沙唑嗪特拉唑嗪坦索罗辛萘哌地尔,亲和力a1A:

a1D1:

1.61:

212.6:

11:

3,ForrayC,etal.Exp.Opin.Invest.Drugs1999;8（12）:

2073-2094TakeiR,etal.JpnJPharmacol1999Apr;79（4）:

447-54,是否a1受体阻滞剂都一样？

-可多华与坦索罗辛交叉对照试验,可多华与坦索罗辛交叉对照试验,随机、双盲、多中心、交叉对照英国的个试验中心共入选名患者期各周的治疗期，间隔周药物清洗期可多华起始剂量，最大剂量坦索罗辛起始剂量，最大对比、及安全性,KirbyR.BJUInternational.2003;91:

41-44,试验设计,安慰剂清洗期,多沙唑嗪,坦索罗辛,坦索罗辛,多沙唑嗪,2周,随机分组,8周,清洗期,8周,2周,KirbyR.BJUInternational.2003;91:

41-44,可多华改善IPSS优于坦索罗辛,IPSS与基线值的改变,6.40.5,8.00.5*与坦索罗辛相比P0.05,KirbyR.BJUInternational.2003;91:

41-44,可多华改善Qmax优于坦索罗辛,Qmax与基线值的改变,*与坦索罗辛相比P=0.0892.60.4*1.70.4,KirbyR.BJUInternational.2003;91:

41-44,两组安全性、耐受性相似,KirbyR.BJUInternational.2003;91:

41-44,试验结论,可多华的疗效优于坦索罗辛两种药物都良好耐受使用坦索罗辛期间的患者因出现不良事件退出试验，使用可多华期间无一例退出,KirbyR.BJUInternational.2003;91:

41-44,a受体阻滞剂与下尿路症状1,及受体都与LUTS有密切关系单纯阻断某种受体亚型可能造成LUTS临床改善的不充分？

可多华阻断及受体作用较全面，改善LUTS更显著,可多华改善BPH症状的其他机制,多沙唑嗪改善膀胱、前列腺血运的作用,受体阻滞剂改善LUTS的机制，除阻断CNS、膀胱、前列腺的、受体外，是否还有其它作用？

多沙唑嗪阻断受体，改善膀胱和前列腺的血运及缺氧的研究,DasAK,etal.NeurourologyandUrodynamics2002;21:

160166.,多沙唑嗪改善膀胱血运的实验,32只大鼠平均分为两组对照组治疗组，服用4周的多沙唑嗪4周后，两组各取一半，使膀胱流出道部分梗阻梗阻2周后，比较两组的膀胱血运和膀胱功能,DasAK,etal.NeurourologyandUrodynamics2002;21:

160166.,多沙唑嗪改善膀胱的血运,DasAK,etal.NeurourologyandUrodynamics2002;21:

160166.,多沙唑嗪降低梗阻后的膀胱肥厚程度,DasAK,etal.NeurourologyandUrodynamics2002;21:

160166.,多沙唑嗪在一定程度上改善梗阻引起的膀胱收缩异常,DasAK,etal.NeurourologyandUrodynamics2002;21:

160166.,二、可多华与代谢综合征,-可多华在老年患者中的应用,BPH往往与其它老年疾病携手而来,Boyle,2002,BPH,高血压,血脂异常,肥胖,2型糖尿病,ED,高血压,血脂异常,肥胖,高胰岛素血症,代谢综合征,BPH,MetabolicSyndrome,代谢综合征与BPH,高血压、肥胖、高胰岛素血症、BPH的症状都与交感神经张力增加有关联BPH是否是代谢综合征的一部分？

代谢综合征与BPH：

交感神经张力,代谢综合征,BPH,交感神经张力,a1受体阻滞剂与高血压,在大于60岁的老年男性中，每8人就有1人同时患有BPH和高血压，这些疾病在发病机制上存在一定的联系，治疗上更需要作为一个整体来考虑受体阻滞剂是治疗高血压的一线药物之一,a1受体阻滞剂的降压效果与交感神经张力有关,坐位血压的变化（mmHg）,048121620,SBPDBPSBPDBPSBPDBPSBPDBP,多沙唑嗪对于血压正常者/高血压患者血压的影响血压正常患者高血压患者多沙唑嗪安慰剂多沙唑嗪安慰剂,血脂改变的比例（%）,*,*,*,p=0.0001,PoolJL.BrJClinPractSuppl1994;74:

812.,可多华与血脂代谢多沙唑嗪对血脂具有有利影响,总胆固醇的变化（mg/dL）,TOHMS研究,可多华与血脂代谢多沙唑嗪对血脂具有有利影响,可多华对脂质代谢的作用,提高脂蛋白脂肪酶的活性甘油三酯HDL抑制VLDL的合成与分泌,总胆固醇,甘油三酯使LDL受体上调LDL抑制胆固醇的合成,LDL载脂蛋白B,胰岛素抵抗/2型糖尿病：

老年常见疾病,糖耐量异常,糖尿病逐渐加重,死亡,严重事件,胰岛素抵抗高胰岛素血症HDL甘油三酯高血压,动脉粥样硬化高血糖,动脉硬化进展视网膜病变神经病变肾脏病变,冠心病截肢失明肾衰,遗传因素环境因素营养肥胖缺乏运动,糖尿病发病,合并症,胰岛素抵抗,高血压,纤溶系统,障碍,高胰岛素,血症,高血糖,高甘油三酯,血症,VLDL,升高,HDL-C,降低,高凝状态,动脉粥样硬化,内皮功能,障碍,胰岛素抵抗与动脉粥样硬化的关系,血糖,mg/dL,胰岛素,micU/ml,使用可多华前使用可多华后,150,180,210,240,270,300,330,360,10,20,30,40,50,60,70,80,*,0,30,90,120,0,30,90,120,*p0.05byANOVA,60时间（分）,60时间（分）,n=36,n=36,血糖反应,胰岛素反应,可多华改善胰岛素敏感性,使用可多华前使用可多华后,DominguezLJetal.Am