中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则.docx
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中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则
医疗机构应用传统工艺配制中药制剂
质量及稳定性研究技术指南
（征求意见稿）
根据《医疗机构制剂注册管理办法》、《总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》、《总局办公厅关于做好医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案有关事宜的通知》等有关要求，参照原国家食品药品监督管理局颁布的《中药、天然药物研究技术指导原则》、现行版《中国药典》收录的“药品质量标准分析方法验证指导原则”和“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”，基于“使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规范”的基本要求，结合中药制剂特点，制订本研究指南。
本指南仅代表浙江省食品药品监督管理局对该主题现阶段的关注点。
只要能够满足相关适用的法规和技术要求，也可选择采用其他研究方法。
质量研究技术指南
一、制定原则
传统中药制剂质量标准应能指导配制、控制质量，以保证制剂的安全性、有效性和均一性。
进行质量标准研究时，应优先考虑制剂的安全性和有效性，结合处方、生产工艺、使用等环节,有针对性地规定检测项目和限度。
制定标准时应尽可能选择“简便、快捷、灵敏、专属性强”的方法，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则，使标准起到保证质量，促进中药制剂研究发展的作用。
制剂的质量标准应符合现行法规、技术规范、国家标准等规定，原则上不得低于《浙江省医疗机构制剂规范》的要求。
二、质量研究
传统中药制剂质量研究内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要考虑针对性要求，以使质量研究的内容能充分地反映制剂的特性及质量变化的情况。
应根据中药制剂的特点，加强专属性鉴别和多成分、整体质量控制。
应建立与药效相关的活性成份或指标成份的含量测定项，必要时采用指纹图谱或特征图谱等方法进行整体质量评价。
质量研究用样品应为三批以上，在中试或生产规模下配制，且处方固定、原辅料来源明确、制备工艺稳定。
质量研究的具体项目、检测方法、验证内容应参照《中国药典》及相关通则。
如汤剂可参照合剂的相关要求，丹剂可参照散剂或丸剂项下有关的各项规定。
根据试验研究的结果，确定专属性强、重现性好的检测项目和方法。
传统中药制剂质量研究内容可分为定性研究与定量研究，具体内容与要求如下：
（一）性状
按颜色、外形、气味、味觉等依次描述。
色泽的描述可规定一定的范围，胶囊剂等应就其内容物的性状进行描述。
外用药、剧毒药不描述味觉。
（二）鉴别
1、鉴别应满足专属性强、灵敏度高、重现性好、操作简便的基本要求。
鉴别常用的方法包括显微鉴别、理化鉴别及色谱鉴别等。
2、应对处方中主要药味、贵细药材（如天然牛黄、天然麝香、冬虫夏草、人参、西红花、血竭等）进行鉴别研究，符合要求的纳入标准正文。
3、以生粉入药的品种一般应建立显微鉴别。
显微特征应选取易观察的、专属性强的特征定入标准，并在起草说明中提供清晰的显微特征照片（照片中需含有长度标尺）。
4、理化鉴别应选择专属性强、反应明显的显色反应、沉淀反应等鉴别方法，必要时写明化学反应式。
一般用于制剂中的矿物药的鉴别；尽量避免用于中药复方制剂中共性成分的鉴别，若要采用，应进行专属性研究的有关说明。
5、色谱鉴别一般为首选方法，包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等。
其中薄层色谱是最常用的鉴别方法。
色谱鉴别研究必须设置空白样品，以避免假阳性，同时一般应以对照药材作对照或对照品作对照。
对于多来源的药材，应注意不同来源品种色谱的差异，应采用与实际投料相符的对照药材品种进行对照。
薄层色谱鉴别展开剂避免使用《中国药典》“残留溶剂测定法”中第一类溶剂。
应参照现行版《中国药典》收录的药品质量标准分析方法验证指导原则对不同的展开剂系统、不同的温湿度条件（高温、高湿、低温、低湿）、不同的显色条件、不同生产企业的薄层板等进行考察。
确保开发方法的专属性与耐用性。
气相色谱、液相色谱应对空白样品、供试品与对照品溶液进行分析，供试品色谱峰保留时间应与对照品色谱峰保留时间一致，且空白样品在此处无干扰。
实验时应记录详细，并拍摄薄层彩色照片或记录色谱图，在起草说明中提供清晰的照片或图谱。
对于经研究结果不理想，暂无法订入标准的色谱鉴别方法也应提供详细的说明以及照片或图谱材料。
药味在五味以下者一般应将1味以上药味收载入标准正文；在五味至十味者（含）一般应对1／2以上药味进行研究，将2味以上药味收载入标准正文；药味在十味以上者一般应对1／3以上药味进行研究（并不得少于5味），将3味以上药味收载入标准正文，应优先考虑将在处方中对药效起主要贡献的药味收载入标准正文，还应注意优先考虑将含量测定项未涉及的药味收载入标准正文。
（三）检查
检查应根据各自的剂型按照现行版《中国药典》相关的制剂通则及必要的检查项目进行研究。
1、处方中含有现行版中国药典一部列为大毒的药材、国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）规定的28种毒性药材、卫生部药品标准（中药材分册、藏药分册、维药分册、蒙药分册）注明大毒或剧毒的药材、全国各省区（市）药材标准注明大毒或剧毒的药材,应用色谱法或质谱法建立毒性成分的限量检查项（进行了定量研究的可不进行该项目），并在起草说明中提供方法学研究资料。
2、含矿物药的制剂，应进行重金属、砷盐检查。
若重金属含量大于百万分之十，或砷盐含量大于百万分之二，应对铅、镉、砷、汞、铜进行限度检查，并订入标准，限度值参考现行版《中国药典》中各论项下的有关规定。
3、不同剂型应按现行版《中国药典》要求进行微生物限度检查或无菌检查。
同时还应提供方法学验证资料。
4、限量检查采用色谱法时应附代表性的照片或图谱，照片或图谱中应有供试品、对照品和阴性对照。
5、检查应符合现行版《中国药典》各有关剂型通则项目的要求。
如有通则规定以外的项目或与通则中某项检查要求不同时，需充分说明理由。
通则以外的剂型应另行制订要求。
（四）浸出物
经过研究，部分品种或剂型（如黑膏药）确实无法建立含量测定方法，或含量测定结果低于万分之二又无法建立总有效类别成分的测定方法时，应增加浸出物测定指标。
一般应结合已知化学成分的类别及其功效作用等选择适宜溶剂和方法，测定其浸出物或提取物量以控制质量。
而且必须进行必要的研究，如溶剂的选择、溶剂的用量、提取方法的考察、重复性及耐用性研究等。
（五）含量测定
1、原则上应对方中君药、贵重药和毒性药进行定量研究，视研究结果考虑是否纳入质量标准正文。
对于药效成分明确的制剂，应进行其有效成分的含量测定研究。
对于药效成分尚不明确的制剂，应选择指标成分进行含量测定研究。
对于尚无法建立有效成分含量测定，或虽已建立含量测定但成分微量（一般指含量低于万分之二），而其有效成分类别又清楚的，可进行有效类别成分的测定，如总黄酮、总生物碱、总皂苷、总鞣质等的测定。
若无法进行研究的，需提供充足的理由。
如果非外用制剂方中毒性药材为君药者，若国家药品标准中已收载了含量测定方法的，应对其进行定量研究，视情况规定上、下限并收入质量标准正文。
2、所建立的含量测定方法应具有专属性、准确性、重复性。
色谱法作为首选方法。
3、建立含量测定方法时，应按现行版《中国药典》收录的药品质量标准分析方法验证指导原则进行方法验证试验，包括准确度、精密度、专属性、线性、范围和耐用性。
应随资料附代表性的图谱，并标明相关成分在图中的位置，色谱法分离度应符合要求，应有供试品、对照品和阴性对照的图谱，并附测定波长选择和线性关系图谱。
几种常见含量测定方法的验证可参照下表进行：
表1含量测定方法学考察验证项目表
验证项目
专属性
线性和范围
准确性
精密度
耐用性
色谱法
+
+
+
+
+
光谱法
+
+
+
+
+
容量法
+
+
+
*
重量法
+
+
+
*
“*”表示根据具体情况确定是否进行。
4、含量限度指标应参考相关药材或饮片标准，并建议根据10批以上样品（其中中试以上规模至少3批）的实测数据制定，如检测方法与药典规定不同的或药典药材中无相应含量测定项的应提供至少3批以上的原料药材含量数据，以便计算转移率。
原粉入药的转移率一般要求在90%以上。
一般规定低限，或制订限度范围。
毒性成分的含量一般应规定低限和高限。
5、含量测定用对照品应符合“中药新药质量标准用对照品研究的技术要求”的规定。
6、申报资料应提供全部研究试验内容。
包括未收入质量标准正文中的含量测定项，应将详细的实验条件、方法和结果等归纳在本项质量研究资料中，同时还应提供研究的相关图谱。
（六）规格
应根据剂型、品种的特点和临床用法与用量制定规范合理的规格，并提供相应依据。
规格表述应遵循《中成药规格表述技术指导原则》的要求。
如
不同剂型制剂的规格表述举例#
序号
剂型
药品规格
装量规格
一次用量
1
丸剂（大蜜丸）
每丸重**g（相当于饮片**g）
每盒装**丸
一次**丸
丸剂（小蜜丸、水蜜丸、水丸、浓缩丸）
每**丸重**g
（每1g相当于饮片**g）；
每**丸重**g
（相当于饮片**g）
每瓶装**g；
每盒装**丸
一次**g；
一次**丸
2
颗粒剂
每1g相当于饮片**g
每袋装**g
一次**袋
3
胶囊剂
每粒装**g（相当于饮片**g）
每瓶装**粒
一次**粒
4
散剂
每1g相当于饮片**g
每袋装**g
一次**g
5
煎膏剂
每1g相当于饮片**g
每瓶装**g
一次**g
6
酒剂、酊剂
每1ml相当于饮片**g
每瓶装**ml
一次**ml
7
膏药
每贴相当于饮片**g
（标明尺寸）
每盒装**贴
一次1贴
#：
表中制剂规格的表述以处方药味均为饮片为例。
（七）贮藏
贮藏条件根据稳定性考察情况制定。
三、撰写要求
（一）一般要求
1、质量标准正文的一般构成与编排顺序应与现行版《中国药典》一部基本一致。
具体编排顺序如下：
药品名称和汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏。
除药品名称、汉语拼音外，其他项目的名称加括黑鱼尾号“【】”并加粗字体。
2、质量标准中每一项质量指标应有相应的检测方法，方法必须具有可行性与重现性，并有明确的结果判定。
除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中所有涉及检验的方法与技术按现行版中国药典一部凡例和中国药典四部的要求。
3、质量标准中的格式、术语、数值、计量单位、符号、公式应符合现行版《中国药典》一部的规定，并参照《国家药品标准工作手册》（国家药典委员会编）。
4、检测所需的对照品或对照药材（或对照提取物）均有法定来源，所使用对照物质的来源、批号等信息必须在申报资料中标明。
5、若使用的对照药材、对照品非法定来源，可自行建立标准，并经省药检所鉴定标化后使用。
6、检测方法中所用试剂、溶剂应易于得到，尽可能避免使用毒性大的溶剂与试剂（例如：
苯等）。
操作中需特别处理或注意的地方应注明，对可能出现的危险应予提示。
7、所用试液、缓冲液、指示液、滴定液应尽可能采用现行版《中国药典》四部已收载的，不应任意增加或改变其浓度，否则应在标准正文中以注解的形式列出配制的方法，并在起草说明中加以说明。
8、标准中各种限度的规定，应结合实际，保证制剂在配制、贮藏和使用过程中所必须达到的基本要求。
（二）各项目具体要求
1、制剂名称：
包括中文名称和汉语拼音
（1）应遵循《中成药通用名称命名技术指导原则》命名原则，应明确、简短、规范，不得使用代号和外文。
汉语拼音按现版新华字典进行相应标注。
（2）名称必须后缀剂型，剂型的表述应按药典的规范表述。
（3）新制剂名称不应与已上市药品名称和浙江省食品药品监督管理局已批准的制剂名称重复。
（4）不得使用商品名。
（5）不得采用“回春”、“仙”、“宝”、“灵”、“神”等不科学或夸大疗效的文字命名。
2、处方
（1）复方制剂处方应列出全部药味的名称与用量；单味制剂不列处方，在制法中说明药味及处方量。
药材名应为法定标准收载名称，炮制品需注明。
（2）药味的排列顺序应根据“君、臣、佐、使”组方原则排列。
（3）药品标准标注“大毒（或剧毒）”、“有毒”的药材原则上不能超过法定标准的规定用量。
（4）处方量（指净药材量或炮制品粉碎后的净粉量）应以制成1000个制剂单位（如1000片，1000g，1000ml）的成品量为准。
3、制法
应根据制备工艺写出简明的工艺全过程，列出关键工艺参数。
如处方中共多少味药，各药味处理的关键工艺与质量控制参数；如提取方法、溶媒种类及其用量、提取温度、提取时间、提取次数、浸膏的相对密度（标准温度）、浓缩干燥方法及温度，辅料种类及用量、制成品的总量等。
辅料如使用了白酒，应标明浓度；如使用了植物油，应标明植物油的种类及名称。
4、性状
指制剂除去包装的直观情况，按颜色、外形、气味、味觉依次描述。
胶囊剂应除去囊壳后就内容物进行描述；溶液剂应注意对其颜色的描述。
外用药、剧毒药不描述味觉。
5、鉴别
鉴别项目均应参照《中国药典》现行版格式列出实验方法和标准。
显微鉴别应列出易检出的显微特征，对同一药味不同特征的描述应用分号隔开，不同药味的显微特征用句号分开，并在特征描述后用括号标出该特征的归属。
6、检查
检查列出必要的检查项目，并参照《中国药典》现行版格式描述实验方法和限度范围。
具有抗菌或抑菌作用的制剂应将微生物限度或无菌试验方法的具体内容列入质量标准。
7、浸出物
浸出物应参照《中国药典》现行版格式列出所建立的测定方法和限度。
8、含量测定
含量测定应参照《中国药典》现行版格式列出含量测定方法、操作步骤及含量限度。
毒性成分的含量一般应规定低限和高限。
9、功能与主治
传统中药制剂功能主治表述原则上应符合中医传统表述习惯，主治一般应有相应中医证候或中医病症的表述或限定，不得使用生僻或有歧义的术语。
建议在本医疗机构内该制剂处方临床使用经验的基础上，结合处方方解、古代经典文献、药效及安全性研究结果等确定。
10、用法与用量
用法与用量的表述应规范、详细、易懂，便于患者自行服用。
建议根据本医疗机构内该制剂处方临床使用经验、处方方解、古代经典文献、药效及安全性研究结果等总结。
如不同适应症、不同年龄阶段、不同病情的用法用量不完全一致，应详细列出。
如丸剂“口服。
一次2g，一日3次；或遵医嘱。
”。
11、注意
列出使用该制剂时必须注意内容。
12、规格
规格规定制剂单位所含饮片量等，便于指导临床使用。
应按《中成药规格表述技术指导原则》要求规范表述，如有多种规格应由小到大的顺序全部列出。
13、贮藏
贮藏条件根据稳定性试验结果制定。
其表述所用术语符合现行版《中国药典》一部凡例的规定，如“密封，置阴凉处”。
四、质量标准起草说明
起草说明是对质量标准的注释，说明质量标准中各项目设置及限度确定的依据，并附相应图表、图谱、照片等。
（一）名称
应阐明命名的依据和含义。
如申报制剂配制用质量标准时更改名称，必须予以说明。
（二）处方
说明处方中各药味及辅料的名称、用量以及处方历史演变及方解等。
（三）制法
说明关键工艺的各项技术要求的具体内容及理由，申报制剂配制用质量标准中的制法应与临床研究用质量标准的制法保持一致，如有更改，应详细说明更改的理由并提供试验数据。
（四）性状
应说明性状描述的依据。
（五）鉴别
可根据处方组成及研究资料确定相应的鉴别项目，根据试验情况选择列入标准草案。
应逐项说明所鉴别药味的归属、鉴别方法依据、试验条件选择以及方法验证的数据并附相关图谱。
理化鉴别和色谱鉴别需列出阴性对照试验结果，以证明其专属性。
对中国药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。
（六）检查
《中国药典》制剂通则规定的各项检查均应列出实测数据。
增加的检查项目应说明项目制订理由，列出实测数据及确定限度的依据。
如重金属、砷盐等考察结果及列入质量标准的依据。
（七）浸出物及提取物
说明测定项的理由及所采用溶剂和方法的依据，并列出实测数据，各种测定条件对结果的影响，以及制定限度的依据和试验数据。
（八）含量测定
说明含量测定药味和测定成分选择的依据。
阐明含量测定方法的原理。
提供实验条件选择、方法学验证数据、样品实测结果以及含量限度并附相关图谱。
含量限度指标的制定建议至少应有10批以上样品（其中中试以上规模至少3批）数据为依据来确定，如检测方法与药典规定不同的或药典药材中无相应含量测定项的应提供至少3批以上的原料药材含量数据，以便计算转移率。
（九）功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏及有效期等。
根据该制剂的研究资料，叙述其需要说明的问题。
稳定性试验技术指南
传统中药制剂的稳定性是其质量的重要评价指标之一，是确定药品有效期的主要依据。
本技术指南旨在指导医疗机构应用传统工艺配制中药制剂的稳定性研究，确保制剂在有效期内质量稳定。
可参照“中药、天然药物稳定性研究技术指导原则”、中国药典收录的“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”执行。
一、稳定性试验基本要求
1、样品的批次和规模
进行加速和长期稳定性试验应采用中试或中试以上规模的连续三批样品，以能够代表规模配制条件下的制剂质量。
2、包装
所用包装材料和封装条件应与临床使用的包装一致，并符合国家有关规定。
3、考察方式
申报资料应至少提供6个月的加速试验和长期试验。
二、稳定性试验
稳定性试验方案应根据研究目的，结合饮片性质、剂型特点和处方及配置工艺等进行设计。
选择的考察项目应能反映制剂质量的变化情况，如在放置过程中易发生变化、可能影响质量、安全性和/或有效性的指标，并涵盖物理、化学、生物学和微生物学的指标。
一般以质量标准及《中国药典》制剂通则中相关指标为考察项目，必要时，应设置超出质量标准的项目指标。
稳定性试验用分析方法需经方法学验证，各项考察指标的限度应符合安全、有效及质量可控要求。
原则上应在每个时间点对考察项目进行检测（如性状、色谱鉴别、pH值、含量等），部分考察项目可选择部分时间点进行检测，如重金属及有害元素、微生物限度等。
首尾两次考察点必须对所有项目进行全检并将结果列于试验报告中。
三、稳定性试验结果评价
对稳定性试验结果应进行评价，以确定制剂的贮藏条件、包装材料/容器和有效期。
一般情况下，有效期的确定以长期稳定性试验结果为依据，取长期试验中与0月数据相比无明显改变的最长时间点为有效期。
四、稳定性试验报告
稳定性试验报告应至少包括以下内容：
1、供试药品的名称、规格、剂型、批号、批量、配制日期、配制地点和内包装材料。
2、稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器等。
应明确包装/密封系统的性状，如包材类型、形状和颜色等。
3、稳定性研究中各考察项目的检测方法和指标的限度要求。
4、在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，一般应以表格的方式提交，并附相应的图谱和照片。
5、检测的结果应如实标明数据，不宜采用“符合要求”等表达。
6、应对试验结果进行分析并得出初步结论。
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