终稿抗糖尿病药物仿制的可行性报告.docx
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终稿抗糖尿病药物仿制的可行性报告
抗糖尿病药物仿制的可行性报告
产品规划部
2012-9-24
长春迪瑞制药有限公司
目录
1糖尿病概述1
1.1糖尿病定义1
1.2糖尿病的主要类型1
1.3糖尿病的患病率2
2抗糖尿病药物类别2
2.1胰岛素及其类似物2
2.2非胰岛素降糖西药2
2.3中药降糖主要药物4
3糖尿病药物治疗市场概况4
3.1全球糖尿病药物市场情况4
3.2我国糖尿病药物市场概况5
3.3拟仿的抗糖尿病药物品种筛选10
4拟仿制的抗糖尿病药物概况11
4.1阿卡波糖11
4.2吡格列酮14
4.3瑞格列奈18
4.4格列美脲20
4.5西格列汀24
5抗糖尿病药物价格及医保情况25
6拟仿制的抗糖尿病药物的整体比较26
1糖尿病概述
1.1糖尿病定义
糖尿病是一组以胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用不足所致高血糖为特征的代谢紊乱。
糖尿病的慢性高血糖状态与长期并发症显著相关，即众多器官的损害、功能障碍和功能衰竭，特别是肾脏、眼、神经、心脏和血管等。
糖尿病的综合治疗，不应该仅仅着眼于使血糖降至接近正常水平，而且应该积极纠正代谢异常和减少心血管危险因素。
目前对糖尿病的定义是根据WHO/ADA标准，即有糖尿病的症状加上随机血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L，或空腹血浆葡萄糖水平≥7.0mmol/L，或在口服葡萄糖耐量试验中，75g无水葡萄糖负荷后2h的血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L。
若缺乏典型的糖尿病症状，不能仅以一次血糖测定来诊断糖尿病，必须隔日经确认后再诊断。
1.2糖尿病的主要类型
在临床上糖尿病可分为4种类型：
（1）Ⅰ型糖尿病：
因胰岛β细胞功能衰竭所致，完全不能产生胰岛素，分免疫介导或特发性，通常在幼年和青年发病，需每日注射胰岛素来维持生命。
此型约占糖尿病的5%。
（2）Ⅱ型糖尿病：
是一组发病机制仅部分获知的复杂代谢紊乱。
它包括不同程度的胰岛β细胞功能降低、周围组织胰岛素抵抗以及肝糖原代谢异常。
Ⅱ型糖尿病的血糖控制随着时间的推移，呈进行性恶化的趋势；当饮食控制和运动疗法失效后，平均每3-4年需要使用一种新的降糖药物干预治疗手段，以达到或维持良好的血糖控制。
最终，即使在目前的联合药物治疗和/或胰岛素治疗情况下，仍有相当一部分病人无法达到良好的血糖控制。
超重、高血压以及高血脂症往往与糖尿病合并存在，对多重心血管危险因素的干预治疗是糖尿病综合治疗中值得考虑的重要因素，占糖尿病的90%-95%。
（3）其他类型糖尿病：
一系列病因比较明确或继发性糖尿病，相当较少。
（4）妊娠糖尿病：
是怀孕妇女在妊娠后期可能发生的疾病。
胰岛素抵抗使得母体很难利用胰岛素。
为防止胎儿畸形的发生，妊娠期糖尿病需用胰岛素进行治疗。
在妊娠结束后其糖尿病多可好转。
1.3糖尿病的患病率
糖尿病已成为人类第四大死因，全球每年有超过380万人死于糖尿病及其并发症。
2008年全世界已有2.46亿糖尿病患者。
我国近20年来糖尿病发病率增长了5倍多，是全球增长最快的国家之一。
一项“全国糖尿病流行病学调查（2007-2008）”显示，糖尿病前期患病率已高达15.5%，糖尿病前期患病率是指空腹血糖受损或糖耐量受损，或两者同时存在的情况，调查推算出全国糖尿病前期的病人数约1.48亿人。
据与1994年进行的全国调查相比，本次调查显示，中青年人糖尿病患病率增长更快，25~34岁人群糖尿病患病率增加8倍，55~64岁人群患病率增加3倍。
并且在我国20岁以上的人群中，男性和女性的糖尿病患病率分别达10.6%和8.8%，总体糖尿病患病率为9.7%，由此推算出全国糖尿病总患病人数约为9200万人，已经超过印度，成为世界上糖尿病患者最多的国家。
2抗糖尿病药物类别
2.1胰岛素及其类似物
胰岛素是最有效的糖尿病治疗药物之一。
对于Ι型糖尿病患者而言，胰岛素是唯一的治疗药物。
此外，还有30%-40%的Ⅱ型糖尿病患者最终需要使用胰岛素。
胰岛素分为长效、中效、短效胰岛素和预混胰岛素，代表药物有：
甘精胰岛素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素、地特胰岛素等。
目前国际和国内的众多机构都加紧对胰岛素非注射剂的研发。
2.2非胰岛素降糖西药
2.2.1磺脲类降糖药物
磺脲类药物已在临床上应用近40年，它通过与胰岛β细胞膜表面特异性受体结合而刺激胰岛素分泌。
在目前常用的磺脲类降糖药中，以格列本脲作用最强，易引起低血糖；格列吡秦作用快而短，适合老年糖尿病人用药；格列喹酮对肾脏影响最小，可用于糖尿病肾病患者；格列齐特、格列美脲是新一代磺脲类药，比其他磺脲类药物有更强的胰外作用，除了能刺激胰岛素分泌外还有模拟或增强胰岛素作用，该药对肾功能影响小，且低血糖发生率低于优降糖。
2.2.2非磺脲类促胰岛素分泌剂
非磺脲类促胰岛素分泌剂又称餐时胰岛素分泌剂，是一种模拟生理性胰岛素分泌的新型降糖药，它在结构上不同于磺脲类。
该药通过与胰岛β细胞上ATP敏感的钾通道结合来实现促胰岛素的分泌作用。
代表药物有瑞格列奈和那格列奈。
2.2.3双胍类降糖药物
双胍类降糖药的作用机制复杂，主要是通过促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖，抑制葡萄糖异生；抑制或延缓葡萄糖在胃肠道吸收，正常人并无降血糖作用。
代表药物有苯乙双胍和二甲双胍。
由于苯乙双胍有引起乳酸性酸中毒的危险，在欧美国家已被淘汰。
二甲双胍导致乳酸性酸中毒的报道极少，因此更为安全有效，目前二甲双胍是抗糖尿病药物中应用最广泛，效果很显著，价格非常低廉的药物。
2.2.4α-葡萄糖苷酶抑制剂
α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类新的口服降糖药，于20世纪80年代上市。
该类药物通过抑制α-葡萄糖苷酶，抑制肠道对碳水化合物的吸收，从而达到控制血糖的目的。
代表药物有阿卡波糖和伏格列波糖。
其中以阿卡波糖应用最广泛。
2.2.5噻唑烷二酮类降糖药
噻唑烷二酮类是治疗Ⅱ型糖尿病的一类新药。
该类药物与体内受体结合后激活，从而改善Ⅱ型糖尿病患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高糖血症代谢紊乱，故被称为胰岛素增敏剂。
与此同时，这一类药物在降血压、调节脂质代谢、抑制炎症反应、抗动脉粥样硬化以及对肾脏的保护方面也显示了作用。
代表药物有环格列酮、吡格列酮、恩格列酮和罗格列酮等。
其中吡格列酮和罗格列酮应用最为广泛。
但是该类药目前具有较大的副作用，罗格列酮已经在欧美国家禁售，吡格列酮在法国也已下线。
2.2.6胰高血糖素样肽-1（GLP-1）相关制剂
肠促胰素是人进食后由肠道内分泌细胞分泌的一类激素，主要包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽（GIP）可帮助机体产生适当的餐后胰岛素反应。
正是由于肠促胰素的存在，才使得口服葡萄糖后胰岛素浓度远远高于静脉用葡萄糖后的胰岛素浓度。
研究证实，肠促胰素产生的促胰岛素分泌作用约占餐后胰岛素分泌总量的60%左右。
GLP-1可有效降低机体的血糖水平，并促进β细胞增殖，改善β细胞的生理状态。
其降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性，从而较好地控制血糖，减少低血糖的发生，是比较安全理想的治疗Ⅱ型糖尿病药物。
因其很快被GLP-1降解酶（DPP-4）灭活，限制其直接应用，为此人们研发了三类药物：
GLP-1类似物（利拉鲁肽）、GLP-1受体激动剂（艾塞那肽）和GLP-1降解酶抑制剂（西格列汀）。
目前GLP-1相关制剂已经成为治疗糖尿病的主攻方向之一。
利拉鲁肽与人体天然GLP-1同源性高达97%，保留了GLP-1的全部生物活性，显著减少不良反应。
其半衰期约13h，可每日1次皮下注射给药，有效控制血糖24h。
无论单独应用或与其他降糖药联合应用，都具有显著的降糖效应。
艾塞那肽可显著抑制餐后血糖升高，抑制餐后胰高血糖素水平，显著降低HbA1c水平，并具有降低体重及低血糖发生率低的特点。
艾塞那肽为皮下注射剂，每日2次，分别在早餐和晚餐前1h注射，起始剂量为5μg/次，治疗1个月后，可根据临床反应调整至10μg/次，但有增加急性胰腺炎风险。
西格列汀能够血糖依赖性地增加胰岛素的分泌，降糖作用较为适中，而且不会导致低血糖，无增加体重、恶心、呕吐等副作用，还可能具有保护胰岛β细胞的作用，适用于不能耐受其他降糖药物的Ⅱ型糖尿病患者。
此类药物是近几年治疗糖尿病药物的研究热点，经查询利拉鲁肽和西格列汀在我国均申请了化合物专利和用途专利保护。
2.3中药降糖主要药物
目前我国口服降糖中成药产品主要有消渴丸、金芪降糖片、参芪降糖片/颗粒/胶囊、糖脉康颗粒、降糖舒胶囊、糖尿乐胶囊、玉泉丸、玉液消渴颗粒等。
其中广州中一药业的消渴丸在口服降糖中成药中占有主导地位。
3糖尿病药物市场销售情况
3.1全球糖尿病药物市场情况
据IMS统计（图3-1），2006年全球糖尿病市场规模达到213.09亿美元，较2005年的188.42亿美元，增长13.09%；2007年为242.83亿美元，增长13.96%；2008年，糖尿病治疗药物的市场规模为272.67亿美元，增长12.29%；2009年全球糖尿病市场规模突破300亿美元，达304.06亿美元，增长10.37%；2010年达到344.29亿美元，增长13.23%。
在全球药品市场中排第4位。
预计其未来将以10~15%的速度增长。
越来越多的新药和不断增多的糖尿病患者将继续推动本类药物销售额的增长。
图3-12006-2010年全球糖尿病药物市场规模
由表3-1可知，美国销售前100强的糖尿病治疗药物共有11个品种，其中胰岛素有6个品种，口服治疗药物有4种，还有1种注射治疗药物（艾塞那肽）。
表3-1美国销售前100强的抗糖尿病药物各品种销售情况
序号
药物名称
排名
2010年销售金额
（亿美元）
与2009年相比
增长率
1
吡咯列酮
11（-2）
26.32
4.2%
2
甘精胰岛素
15（+3）
15.26
0.3%
3
磷酸西格列汀
24（+4）
12.94
13.0%
4
门冬胰岛素
26（+14）
11.01
20.6%
5
甘精胰岛素
37（+22）
9.34
50.5%
6
赖脯胰岛素
46（+1）
7.83
3.2%
7
地特胰岛素
58（+38）
5.67
41.1%
8
长效、短效混合胰岛素
76（+17）
4.71
16.8%
9
艾塞那肽
78（-16）
4.59
-17.8%
10
盐酸二甲双胍+西格列汀
79（+20）
4.59
22.7%
11
二甲双胍+匹格列酮
95（+13）
3.60
4.7%
3.2我国糖尿病药物市场情况
3.2.121个城市及3个重点地区的OADsIMS数据分析
由表3-2分析可知：
（1）格列奈类口服药增长势头迅猛
表中销售额增长速度最快的是瑞格列奈类短效胰岛素促泌剂“诺和龙”，在2009年销售额已达3个亿，由于它是控制餐后血糖的口服药，且比传统磺脲类促泌剂低血糖发生少，因此在中国的市场份额增长迅速。
同时另一类格列奈类促泌剂—诺华公司的“唐力”增长也非常明显，2009年销售额达到700万以上。
（2）拜糖苹（阿卡波糖）业绩保持稳定
2008-2010年拜糖苹的市场份额稳定保持在36%以上，2009年全国实现15个亿的销售，使拜耳成为国内OADs口服药份额最大的企业，并遥遥领先于其它企业。
拜糖苹的成功依赖于其上市的良好时机及其成功的市场推广。
（3）新药DPP-4抑制剂-捷诺维（西格列汀）市场前景广阔。
（4）磺脲类市场份额逐年下降
磺脲类1956年上市以来不断有新的品种出现，但是随着新型口服药的不断涌现，其不可避免的低血糖风险及引起体重增加的不良反应使其优势减少，销售份额逐年下降，再加之格列奈类的迅速增长，也对磺脲类市场产生了一定冲击。
表3-221个城市及3个重点地区的OADsIMS数据分析
商品名
通用名
2008年
2009年
2010年前8月
增长率
增长
排名
销售额
（千元）
市场
份额
销售额
（千元）
市场
份额
销售额
（千元）
市场
份额
拜糖苹
阿卡波糖
599921
29.21%
752145
28.59%
599618
29.35%
0.27%
9
其它
426047
20.75%
557643
21.20%
420101
20.57%
-0.40%
7
诺和龙
瑞格列奈
219520
10.69%
302505
11.50%
260875
12.77%
9.32%
3
其它磺脲类
181189
8.82%
207199
7.88%
140414
6.87%
-11.73%
12
格华止
二甲双胍
167751
8.17%
217471
8.27%
175542
8.59%
2.58%
5
达美康
格列齐特
131184
6.39%
161263
6.13%
112807
5.52%
-6.97%
11
文迪雅
罗格列酮
101461
4.94%
126371
4.80%
96195
4.71%
-2.37%
10
亚莫利
格列美脲
82166
4.00%
124147
4.72%
102131
5.00%
11.95%
2
糖适平
格列喹酮
82088
4.00%
85637
3.26%
62218
3.05%
-12.50%
13
唐力
那格列奈
45615
2.22%
71952
2.74%
53189
2.60%
9.17%
4
倍欣
伏格列波糖
14351
0.70%
19726
0.75%
14771
0.72%
1.87%
6
艾可拓
吡格列酮
2422
0.12%
4422
0.17%
4106
0.20%
31.06%
1
捷诺维
西格列汀
0
0.00%
0
0.00%
801
0.04%
0.00%
8
总销售额
2053713
100.00%
2630482
100.00%
2042768
100.00%
3.2.2我国糖尿病药物临床用药的市场份额
市场份额前20位糖尿病治疗药物医院与几个重点省市的口服药份额情况类似，增长比较快的是格列奈类、格列美脲、吡格列酮。
磺脲类下降明显，只有第三代磺脲类格列美脲市场份额有所增长，原因在于三代黄脲类毒副作用相比前2代产品下降，加上厂家的市场推广成功。
拜糖苹的市场份额今年有所下降，原因是一些降低餐后的口服药比如格列奈类餐时促泌剂及DPP-4的增长明显。
表3-32005-2010年我国前20位抗糖尿病糖尿病治疗药物医院市场份额
（以2010年数据排序）
排名
药物名称
2005年
2006年
2007年
2008年
2009年
2010年
变化趋势
1
胰岛素制剂
30.91%
31.37%
33.61%
34.78%
35.46%
36.53%
↑
2
阿卡波糖
28.87%
26.12%
23.90%
23.85%
22.55%
22.41%
↓
3
二甲双胍
10.36%
9.35%
8.48%
8.23%
8.25%
8.26%
↓↓↑↑
4
瑞格列奈
3.70%
5.43%
6.50%
7.01%
7.52%
7.86%
↑
5
格列美脲
2.14%
3.51%
4.02%
4.53%
4.93%
5.15%
↑
6
罗格列酮
3.58%
6.06%
5.93%
5.23%
5.21%
4.13%
↓
7
格列齐特
5.38%
4.33%
4.61%
4.31%
3.90%
3.45%
↑↓↓↓
8
吡格列酮
0.90%
1.84%
2.58%
2.64%
2.75%
2.84%
↑
9
格列喹酮
5.70%
4.60%
3.70%
3.06%
2.38%
2.30%
↓
10
那格列奈
0.38%
0.89%
1.39%
1.99%
2.47%
2.26%
↑
11
格列吡嗪
6.06%
4.76%
3.67%
2.84%
2.44%
2.14%
↓
12
伏格列波糖
1.30%
1.16%
0.87%
0.67%
0.83%
1.00%
↓↓↑↑
13
依帕司他
0.00%
0.04%
0.19%
0.30%
0.51%
0.59%
↑
14
二甲双胍/罗格列酮
-
-
-
0.13%
0.36%
0.38%
↑
15
消渴丸
0.25%
0.17%
0.25%
0.20%
0.20%
0.20%
↑↓--
16
艾塞那肽
0.00%
0.17%
↑
17
金芪降糖
0.40%
0.33%
0.29%
0.19%
0.16%
0.14%
↓
18
西格列汀
0.09%
↑
19
米格列醇
0.00%
0.03%
0.05%
↑
20
二甲双胍/
格列齐特
0.00%
0.01%
0.02%
↑
注：
↑—表示较同期上升；↓—表示较同期下降
3.2.3糖尿病治疗药物临床用药市场品种分析
随着糖尿病患病率的增加，人们生活水平的提高以及医疗水平的提高，我国糖尿病用药市场规模逐年扩容。
由图3-2可知，从2005年到2010年，糖尿病用药市场规模一直处于稳定增长态势，2010年我国糖尿病用药临床用药市场规模突破100亿元，达到了113.85亿元，同比增长了16.10%。
图3-22005-2010年我国糖尿病用药临床用药市场规模
2010年市场份额排名前20的品种中，伏格列波糖和依帕司他增长率都在40%以上，销售强劲。
胰岛素制剂稳步增长，势头良好。
格列喹酮继2008年出现负增长之后，2009年销售额继续下降了5.35%，2010年止跌回升，同比增长了22.58%。
由于西格列汀2010年才开始有市场份额，因此还没有增长率。
表3-42007-2010年糖尿病治疗药物各品种临床用药市场增长率
排
名
药物名称
2007年
2008年
2009年
2010年
1
胰岛素制剂
55.81%
23.89%
24.25%
30.86%
2
阿卡波糖
33.04%
19.49%
15.20%
26.26%
3
二甲双胍
31.77%
16.23%
22.25%
27.14%
4
瑞格列奈
73.95%
29.18%
30.68%
32.78%
5
格列美脲
66.31%
35.11%
32.57%
32.75%
6
罗格列酮
42.40%
5.60%
21.50%
0.55%
7
格列齐特
54.93%
11.75%
10.38%
12.38%
8
吡格列酮
104.06%
22.66%
27.01%
30.94%
9
格列喹酮
17.03%
-0.91%
-5.35%
22.58%
10
那格列奈
128.74%
71.40%
50.68%
16.69%
11
格列吡嗪
12.03%
-7.14%
4.62%
11.24%
12
伏格列波糖
9.51%
-7.30%
50.10%
53.33%
13
依帕司他
647.17%
89.22%
108.07%
45.98%
14
二甲双胍/罗格列酮
-
-
228.86%
33.55%
15
消渴丸
108.97%
-0.52%
22.13%
26.57%
16
艾塞那肽
5243.43%
17
金芪降糖
26.74%
-19.13%
2.82%
7.13%
18
西格列汀
19
米格列醇
1146.14%
139.37%
20
二甲双胍/格列齐特
1690.09%
138.75%
总增长比例
45.41%
19.75%
21.84%
27.03%
3.2.42008年口服降糖药市场TOP10企业所占市场份额
表3-52008年我国口服降糖药TOP10企业所占市场份额
市场份额排名
厂家
所占份额
重要产品
1
拜耳
30.20%
拜糖苹（阿卡波糖）
2
诺和诺德
9.40%
诺和龙（格列奈类）
3
施贵宝
9.20%
格华止（二甲双胍）
4
中美华东
6.60%
卡博平（阿卡波糖）
5
施维雅
6.50%
达美康（磺脲类）
6
葛兰素史克
5.70%
文迪雅（罗格列酮）
7
赛诺菲安万特
5%
亚莫利（磺脲类）
8
万辉双鹤
4.80%
糖适平（磺脲类）
9
辉瑞
3.30%
瑞易宁（磺脲类）
10
诺华
2.90%
唐力（格列奈类）
11
其他（国内众多小型企业）
16.50%
图3-32008年口服降糖药市场TOP10企业所占市场份额
由表3-5、图3-3可知：
市场集中在跨国企业手中，全部口服药市场80%左右都集中在10家外企手中，而国内其它小型企业只分享了其中16.5%的份额。
（1）拜糖苹的市场份额遥遥领先，由于拜耳在中国市场取得了空前的成功，有着强大的医生及患者客户群，现在如果上新的阿卡波糖很难抢占拜耳的市场。
再加上对IMS数据及前20位的医院份额分析，随着新型药物的出现，拜糖苹的市场份额也有下滑趋势。
（2）市场份额基本与前面分析的数据类似，市场份额比较大的药物品种是：
阿卡波糖、格列奈类促泌剂、二甲双胍、部分磺脲类。
3.3拟仿的抗糖尿病药物品种筛选
根据药品市场销售额排名情况，筛选适合我公司仿制的抗糖尿病药物。
表3-4为抗糖尿病药物主要品种的SFDA批准情况。
其中二甲双胍价格低廉，但其生产厂家众多，市场竞争力很强，因此不予考虑。
2007年5月21日《新英格兰医学杂志》在网站上刊出研究报告，排在第四名的罗格列酮可能大幅增加心脏病风险，导致患者病死率增加，目前在欧美已经禁售，因此不予考虑。
格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮为第二代磺脲类降糖药，疗效及销售额没有第三代磺脲类降糖药格列美脲优越，因此不予考虑。
表3-4抗糖尿病药物主要品种的SFDA批准情况
序号
药物名称
SFDA批准情况
国内批准情况
进口批准情况
1
阿卡波糖
原料药4家，片剂2家，胶囊剂1家
原料药2家，片剂1家
2
二甲双胍
原料药、片剂很多家，还有缓释片，肠溶片，缓释胶囊，肠溶胶囊
原料药2家，片剂1家，缓释片1家
3
瑞格列奈
原料药7家，片剂3家
原料药1家，片剂1家
4
罗格列酮
原料药9家，片剂10家，胶囊剂2家，分散片1家
原料药1家
5
格列美脲
原料药1家，片剂13家，分散片1家，胶囊剂2家，滴丸1家，口崩片1家
原料药1家，片剂1家
6
格列齐特
原料药8家，片剂77家，缓释片23家，胶囊剂6家，分散片1家，缓释胶囊2家
原料药1家，缓释片1家
7
吡格列酮
原料药14家，片剂21家
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