SMPQAN103501生产环境监控管理制度.docx
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SMPQAN103501生产环境监控管理制度
1目的
建立生产环境监控管理制度，规定洁净区尘埃粒子监测、沉降菌监测方法要求及其他环境监测的要求。
2适用范围
适用于对洁净区进行尘埃粒子监测、沉降菌监测以及其他环境监测的内容的操作和判定。
3责任人
质量部经理及QA、QC人员、工程部经理、制造部经理、生产车间主任及生产操作人员。
4内容
4.1QA负责定期对无菌取样室、各生产车间洁净区风量和风速、尘埃粒子、微生物的监测和记录工作；负责高效过滤器的检漏；QC负责微生物培养基平皿的准备、培养和生测室的环境检测工作。
4.2各生产车间负责车间空气洁净度不同的洁净室（区）之间的压差的检查及记录；负责车间温度、湿度的记录；负责协助QA完成环境监测工作。
4.3洁净室（区）空气的微生物数和尘埃粒子数应定期监测，监测结果应存档。
洁净室（区）在静态或动态条件下的尘埃粒子数、沉降菌、浮游菌、表面微生物检查，结果均应符合规定。
4.4空气洁净度级别的划分：
4.4.1A级：
高风险操作区，如：
灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。
通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。
层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s。
应有数据证明层流的状态并须验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，使用单向流或较低的风速。
4.4.2B级：
指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
4.4.3C级和D级：
指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。
4.5尘埃粒子和微生物监测频率
4.5.1动态监测：
非最终灭菌的无菌制剂动态生产状态下监测A级和B级的重要操作功能间（见4.9.1条、4.9.2条）的尘埃粒子数、沉降菌每批测试一次。
C级重要操作功能间（见4.5.13条）动态生产时尘埃粒子数每月测试一次。
C级、D级重要操作功能间（见4.5.13条）动态生产时沉降菌每季度测试一次。
浮游菌动态生产状态下每批对A级区关键区域（见4.9.3条）每批测试一次，B级的重要操作功能间（见4.5.13条）每月测试一次，C级、D级重要操作功能间（见4.5.13条）每季度测试一次。
表面微生物动态生产状态下每批对A级区关键区域（分装工位台面，胶塞料斗、胶塞振荡盘）测试一次。
另外每批生产时，在生产前段和后段对胶塞料斗处用100L或28.3L尘埃粒子计数器监测尘埃粒子各一次，监测时间为1分钟/次。
4.5.2静态监测：
A级、B级和C级、D级重要操作间（见4.5.13条）每月监测尘埃粒子、沉降菌和浮游菌一次。
停产超过一月大消毒后再生产前，应对车间的尘埃粒子、沉降菌和浮游菌进行监测。
4.5.3为评估无菌生产的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：
棉签擦拭法和接触碟法）等。
对表面和操作人员的微生物监测，应在关键操作完成后进行。
在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。
4.5.4取样室尘埃粒子、沉降菌、浮游菌每个月静态测试一次。
4.5.5隧道式灭菌烘箱冷却段高效过滤器（A级）、对开门百级净化电热烘箱高效过滤器（A级）尘埃粒子、无菌物料转移车（带FFU）、灌装机、分装机和轧盖机及传送带（带FFU）、称量台、总混间等（带FFU）处每月静态检测一次。
4.5.6空气净化系统出现异常时及时测试。
4.5.7高效过滤器的检漏每年全检一次；安装使用前、更换后应做检漏。
4.5.8生测室尘埃粒子和沉降菌、浮游菌每个月静态测试一次。
4.5.9动态检测沉降菌、浮游菌是从车间开始装机时开始计时监控沉降菌、浮游菌。
动态浮游菌监测采样量为1立方米/次，每批做一次，并在该采样位置从装机时要放置沉降菌培养皿动态监测微生物。
4.5.10动态检测沉降菌时，如车间灌装超过4个小时，在满4小时时，将原摆放的沉降菌培养皿收起，并同时在A级区关键生产区域原位置如灌装机区域重新摆放沉降菌培养皿直至生产结束。
4.5.11动态尘埃粒子监测系统启动时间为车间分装机或灌装机装机结束后。
灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0um的悬浮粒子出现不符合标准的情况，但须进行分析确认。
在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0um的悬浮粒子时，应进行调查。
4.5.12本公司在线尘埃粒子监控系统采用美国粒子监测系统有限公司（PMS）粒子监测系统。
该系统采用28.3L/分钟的等动力粒子采样器。
系统设置的警报级别分为三级，警报率设定，前一个数字必须小于等于第二个数字，如可设为3outof3，即最近产生的三笔数据，均满足警报条件时，才会形成一次警报，记录在事件日志中，每产生一笔数据，则进行一次判别。
公司在线尘埃粒子监测系统报警设置见下表：
警报级别
A级采样点
B级采样点
说明
0.5um
5um
0.5um
5um
SampleLevel0
Off（未使用）
Off（未使用）
Off（未使用）
Off（未使用）
N/A
SampleLevel1
>=2816
Off（未使用）
>=281600
>=2320
预警线，触发时黄色警报
灯亮起
SampleLevel2
>=3520
Off（未使用）
>=352000
Off（未使用）
0.5um通道粒子行动线，触发时红色警报灯亮起，蜂鸣器响起
SampleLevel3
Off（未使用）
>=20
Off（未使用）
>=2900
5um通道粒子行动线，触发时红灯亮起，蜂鸣器响
由于在线尘埃粒子采样器采样量为28.3L/分钟，在线监测系统采样频率设置是每隔1分钟采样一次，系统监测的数据是换算成每立方米计算，导致≥5μm的尘埃粒子如出现1粒就超过标准规定，因此系统设置为在连续35分钟时，系统出现两笔以上≥5μm的尘埃粒子超标时，系统报警；但偶尔一次出现≥5μm的尘埃粒子超标时，但在这前后35分钟内都没有出现≥5μm的尘埃粒子超标时，系统不报警。
4.5.13洁净区B、C、D级重要功能间是：
4.5.13.1冻干粉针线：
B级重要功能间为无菌衣存放间、无菌铝盖暂存间、灌装冻干间（1316）、无菌器具暂存间（1317）、无菌胶塞暂存间（1318）、药液接收间（1319）、扎盖间、无菌菌洁具存放间（1323）；C级重要功能间为走廊1104、消毒液配制间1107、原辅料暂存间1112、称炭湿炭间1111、称量间1114、配液间1115；D级重要功能间为走廊1206、瓶塞清洗灭菌间1216、铝盖清洗间1221。
4.5.13.2普通粉针线：
B级重要功能间为批混间（3616）（如批混工序不生产时可不测）、称量间（3618）、无菌胶塞存放间（3621）、无菌器具存放间（3622）、无菌铝盖存放间（3624）、扎盖间（3625）、分装间（3628）、无菌工衣存放间（3629）；D级重要功能间为走廊3505、胶塞清洗间3511、铝盖清洗灭菌间3515、洗烘瓶间3705。
4.5.13.3头孢粉针线：
B级重要功能间为批混间（3616）（如批混工序不生产时可不测）、称量间（3618）、无菌胶塞暂存间（3620）、无菌器具暂存间（3621）、无菌铝盖暂存间（3623）、扎盖间（3625）、分装间（3628）、无菌工衣存放间（3629）；D级重要功能间为走廊3405、胶塞清洗灭菌间3410、铝盖清洗灭菌间3417、洗烘瓶间3505。
4.6尘埃粒子监测
4.6.1监测仪器：
尘埃粒子计数器
4.6.2各级别空气悬浮粒子的合格标准规定
洁净度级别
悬浮粒子最大允许数/立方米
静态
动态
≥0.5μm
≥5μm
≥0.5μm
≥5μm
A级
3520
20
3520
20
B级
3520
29
352000
2900
C级
352000
2900
29000
D级
29000
不作规定
不作规定
4.6.2.1为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。
A级区空气尘埃粒子的级别为ISO4.8，以≥0.5μm的尘粒为限度标准。
B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的尘粒。
对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO7和ISO8。
对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO8。
测试方法可参照ISO14644-1。
4.6.2.2在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统长的采样管中≥5.0μm尘粒的沉降。
在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。
动态监测可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了动态的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。
4.6.3各级别空气悬浮粒子的警戒限度和纠偏限度标准规定
洁净度级别
悬浮粒子最大允许数/立方米
静态
动态
≥0.5μm
≥5μm
≥0.5μm
≥5μm
警戒限度
纠偏限度
警戒限度
纠偏限度
警戒限度
纠偏限度
警戒限度
纠偏限度
A级
2816
3168
16
18
2816
3168
16
18
B级
2816
3168
23
26
281600
316800
2320
2600
C级
281600
316800
2300
2600
23200
29000
D级
23000
29000
不作规定
不作规定
不作规定
不作规定
4.6.4测试步骤与方法，布点及采样详见洁净区尘埃粒子检测标准操作程序。
4.6.5洁净区PMS在线尘埃粒子监测系统报警时的处理程序
4.6.5.1PMS粒子监测系统报警原因分析
4.6.5.1.1PMS粒子监测系统自身异常；
4.6.5.1.2人为活动引起；
4.6.5.1.3空调系统运行不正常。
4.6.5.2当PMS粒子监测系统报警时，按下图中的流程进行调查：
PMS粒子监测系统报警时调查流程图
4.6.5.3主机会自动记录所有报警信息。
当报警可能由人员活动引起时，QA应登记尘埃粒子监测系统报警记录，质量部经理和制造部经理每月应审核一次。
报警次数应作为评价操
作人员无菌操作水平的重要依据之一。
4.6.5.4当进行偏差调查时，偏差调查报告中，至少应包括下列风险评估：
4.6.5.4.1对成品的质量；
4.6.5.4.2对灭菌后西林瓶和胶塞的影响；
4.6.5.4.3无菌生产环境。
4.6.6洁净区静态尘埃粒子检测时发生异常的处理程序
4.6.6.1清洗空调系统的初效和中效过滤器。
4.6.6.2检查工作间的清洁状况，对工作间进行彻底清洁，消除污染源。
4.6.6.3由工程部检查空调过滤器有无泄漏。
必要时，边巡检，边用环氧树脂硅胶堵漏或紧固螺栓，确认过滤器无泄漏。
4.6.6.4重新监测，符合规定，方可投入使用。
4.7微生物监测
4.7.1设备与用具：
培养基平皿（ф90mm×15mm的硅硼酸玻璃培养皿）、接触碟（φ55mm）、恒温培养箱
4.7.2培养基：
大豆酪蛋白琼脂培养基（TSA）
4.7.3洁净区微生物监测的合格标准规定
洁净度级别
浮游菌
cfu/m3
沉降菌（φ90mm）
表面微生物（动态）
接触碟（φ55mm）
cfu/碟
5指手套
cfu/手套
无菌取样签擦拭法
静态
动态
静态
cfu/0.5h
动态cfu/4h
A级
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
B级
5
10
3
5
5
5
5
C级
50
100
升级会员 