n<0.45时，为Fick扩散;当n>0.89时，为骨架溶蚀机制。
上式可进一步转化为
lnW=nlnt+c
式中，c=nk。
用药物整个释放过程的数据对式（6-20）进行拟合得到的。
值可把药物的释放过程描述为某一种释放机制。
其实，亲水骨架材料的水化、凝胶层的形成是一个时间过程，因而亲水性凝胶骨架片在不同的时间段很可能具有不同的药物释放机制。
（二）溶蚀性骨架片释药机理
药物从溶蚀性基质内扩散释放的间题在数学模型上属于双动边界间题（twomovingboundaryproblem）。
利用二次积分法对药物从溶蚀性基质内释放的双动边界问题进行分析.可得出扩散边界和药物释放率的计算公式及药物满足零级释放的近似条件[3]。
基本假设和数学模型
①作为基质的高分子聚合物为溶蚀性物质，其溶蚀速率为常数，
②基质的几何形状为片型，
③药物吸收满足完全汇条件（perfectsinkcondition）
④药物在基质内的扩散系数D为常数;
⑤药物的初装浓度大于药物的溶解度，即A>Cs
（三）不溶性骨架片释药机理
不溶性骨架缓释片控释限速步骤是液体穿透骨架，将药物溶解，然后从骨架的沟槽中扩散出来，故孔道扩散为限速步骤，释放符合Higuchi方程。
三、常用骨架材料
骨架型制剂之所以可以形成整体骨架，起到控缓释作用，是因为骨架材料所特有的理化性质。
随着材料科学的不断进步，多种骨架材料被发明或发现。
根据骨架材料的性质，可以设计成不同释放机制的骨架型制剂，起到不同的用药目的。
由于骨架材料的种类繁多，且性质迥异，此处暂按其溶解性能进行分类，加以介绍。
（一）不溶性骨架材料
不溶性骨架材料指不溶于水或水溶件极小的高分子聚合物或无毒塑料等。
这些材料
与药物混合制成不同形状的骨架，药物宜水溶性、胃肠液渗入骨架间隙后，药物溶解并通过骨架中‘错综复杂的极细孔径的通道，缓缓向外扩散而释放，在药物的整个释放过程中，骨架形状几乎没有改变，最后随大便排出。
常用的有:
乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯等。
（1）乙基纤维素
乙基纤维素（ethylcellulose）系由木浆或木棉经碱处理，再使碱性纤维与氯乙烷进行乙基化而制得。
也可通过纤维素与乙醇在脱水剂存在下合成而制得。
每个葡萄糖酐单元有三个可取代的经基，这些经基被取代的程度每个单元可达到2.25-2.6个，即含乙氧基44%一51%。
乙基纤维素无毒，无药理活性。
为白色至微黄色流动性粉末，无臭，无味，化学性质稳定。
具热塑性，软化点100℃-130℃，但在240℃时失去原有理化性质。
相对密度1.07一1.18g/cm3，折光率l.47。
乙基纤维素分两型:
①媒体型乙基纤维素，含乙氧基为44%-46.5%,黏度等级为0.05Pa.s,0.07Pa.s和0.1pa.s,，易溶于氯仿、环己烷、醋酸甲醋、含醇的芳香族碳水化合物;②标准型乙基纤维素，含乙氧基为46.5-51%，易溶于乙醇、氯仿、乙酸乙醋、甲醇和甲苯。
但上述两种类型均不溶于水、甘油、丙二醇，可与树脂、蜡、油等混溶。
在阳光下或紫外光下易发生氧化降解。
应用实例:
将磺胺嘧啶和乙基纤维素共溶于乙醇溶液中，蒸于除去乙醇，制成磺胺嘧啶的乙基纤维素缓释固体分散体。
粉碎后，加人其它辅料，制粒，压片。
体外释放试验表明，释药过程表现为零级动力学，骨架系统可视作一药物贮库，能使药物扩散至一定的范围，保持浓度梯度，形成稳定的释药速率。
（2）聚甲基丙烯酸甲酯
聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate,PMMA）是由甲基丙烯酸甲酯分散在聚甲基丙烯酸钠和聚乙烯醇中，在引发剂过氧化苯甲酸存在’下，在水中进行悬浮聚合，再经过沉降、洗涤、脱水、干燥、粉碎工艺而制得。
PMMA为透明的圆珠状细粒粉末，无臭，无味，具有优良的可塑性和韧性。
不溶于水，溶于部分有机溶剂。
无毒，对皮肤和粘膜无刺激性。
（3）丙烯酸树脂
丙烯酸树脂（polymethacrylate）有多种型号，己分别在前面章节中加以详细介绍，可参考相关章节。
丙烯酸树脂中部分型号可作为骨架缓释材料。
如EudragitL和S型在水性介质中膨胀，可形成完整的骨架，具有缓释作用。
EudritL和S型或丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ号虽然在较高pH值环境下缓慢溶解，但在胃及小肠药物主要吸收部位可维持完整的骨架。
应用实例:
茶碱缓释片取茶碱200gEudragitRS102g甲基丙烯酸共聚物95g轻质二氧化硅1.5g，硬脂酸镁1.5g混合压片（40}mg片）。
该片1h释放50%，12h释放100。
而茶碱普通片（茶碱200g，微晶纤维素145g，乳糖50g，硬脂酸镁5g），按同等条件1h释放100%。
生物降解骨架材料生物降解材料包括蜡质、脂肪酸及其酯等质药物从骨物架中释放:
由于材料的逐渐降解，。
常用的生物降解材料有硬脂酸、巴西棕榈酯、单硬脂酸甘油酯和十八烷醇等。
（二）、溶蚀骨架材料
（1）硬脂酸
硬脂酸（stearicacid）又称十八酸，分一子式为CH3（CH2）16COOH，是由食用脂肪和油中加人浓氢氧化钠溶液，煮沸，再加人硫酸或盐酸，分离甘油和产生的肥皂分解物，分离冷压的油酸，即得硬脂酸。
本品为白色或微黄色，坚硬并略带光泽结晶的块状物、颗粒或粉末，略带动物脂肪臭味，相对密度0.9480g/cm3,沸点383℃，堆密度0.84789g/cm3，皂化值200-220,折射率1.4229，含水星几乎为零:
微溶于水，可溶于乙醇（1:
21）、苯（1:
5）、氯仿（1:
2）、丙酮（l:
26）、四氯化碳（1:
6）和二硫化碳（1:
34）。
本品为天然脂肪酸，无毒，但粉末有一定的刺激性。
（2）巴西棕榈蜡
巴西棕搁蜡（carnauba,brazilwax）是用热水处理棕榈的叶子和叶芽，除去杂质而得的蜡。
主要含蜂花醇、蜡醇（二十六醇）、蜡酸〔二十六酸）另外含有少量其他脂肪酸等。
本品为黄绿色至棕色固体，可漂白，质硬而脆。
0.99-0.999g/ml（15℃）熔点8.℃-85.5℃,皂化值78-79,碘值约为13，不溶于水，微溶,于热乙醇，溶于氯仿、乙醚、甲苯，易溶于热苯和碱液。
应用实例:
长效盐酸麻黄素片取盐酸麻黄素30mg，加于熔化的巴西棕桐蜡10mg和氢化蓖麻油10mg的混合物中，搅匀后放冷、磨细‘，加CaSO425mg,胶10mg和硬脂酸镁15mg,混匀，用5mg乙基纤维素的乙醇溶液作粘合剂制粒，将12mg卡波姆934，硬脂酸镁4mg及滑石粉4mg混合，压成125mg重的片芯。
（3）单硬脂酸甘油酯
单硬脂酸甘油醋（glycerylmonosterate）简称单甘酯，是由甘油与十八酸或硬脂酰氯作用制成。
为白色蜡状固体或蜡状小球（或片状），熔点56℃-58℃，皂化值164,碘值不超过6。
可溶于热有机溶剂（如乙醇、苯、乙醚和丙酮）或矿物油等，不溶于水.但添加少量表面活性剂可分散于热水中，HLB=3.8。
应用实例：
应用实例:
氨茶碱缓释片取单硬脂酸甘油酯在水浴上熔融，边搅拌边慢慢加入氨茶碱345g与微晶纤维素102.9g的混合物（已过60目筛），在继续搅拌下让其慢慢冷却。
刮下凝结物，过14目筛制粒，加硬脂酸镁6g压片（片重60mg）。
（4）硬脂醇
本品为白色、滑腻的蜡质块状或颗粒，有微弱的特殊气味，不溶于水，可溶于乙醇、氯仿、乙醚和植物油。
熔程56℃-60℃（纯品熔点59.4℃-59.8℃,溶于乙醇、乙醚、苯和丙酮。
应用实例:
蜡质骨架缓释片将聚乙烯吡咯烷酮作为致孔剂加入熔融的十八醇和巴吡咯烷酮骨架缓释片比不加致孔剂的缓释片体外释放量增加37%，加20%聚乙烯吡烷酮时释放量增加55%。
骨架材料内致孔剂添加量为10%-20%时，可获得每小时释出10%药物的最佳释放度，在0.5-8h内呈零级释药速率。
（三）、亲水凝胶骨架材料
亲水凝胶骨架材料是指遇水或消化液骨架膨胀，形成凝胶屏障而具控制药物释放的物质。
选择不同性能的材料及其与药物用量的比例等可调节制剂的释药速率。
材料的品种较多，大致可分为四类:
①天然植物或动物胶。
如海藻酸钠、琼脂、西黄芪胶、黄原胶、果胶、瓜耳胶等;②纤维素衍生羧竣甲纤维素钠（SCMC）等;③非纤维素多糖。
如壳多糖、半乳糖甘露聚糖;④乙烯聚合物和丙烯酸树脂。
如聚乙烯醇和聚羧乙烯等:
下面就最常用的几种亲水凝胶骨架材料加以叙述。
（1）羟丙甲纤维素
羟丙甲纤维素（hydroxpropylmethylcellulose},HPMC）为半合成品。
制法一:
将棉绒或木浆粕纤维用烧碱处理后，再先后与氯化甲烷和环氧丙烷反应即得，再经进一步精制，粉碎成细微均匀的粉末或颗粒;制法二:
用适宜等级的甲基纤维素用氢氧化钠处理后，在高温高压下与环氧丙烷反应，反应时间要维持到足以使甲基和羟丙基通过醚键连接于纤维素的脱水葡萄糖环上。
本品为白色至乳白色，无臭，尤味，纤维状或颗粒状流动性粉末，在水中溶解形成澄明或乳自色具有粘性的胶体溶液，一定浓度的溶液可因温度变化出现溶胶·凝胶互变现象。
不溶于乙醇、氯仿和乙醚，可溶于甲醇和氧甲烷的混合溶剂中，有部分型号的产品可溶于70%乙醇、丙酮、氯甲烷和异丙醇的混合溶剂以及其它有机溶剂。
本品在干燥环境中稳定，溶液在PH3-11之间亦稳定，但是水溶液易受微生物污染，水溶液耐热，1%水溶液PH4-8。
本品安全无毒:
HPMC因甲氧基和经丙基两种取代基含量的不同，可得到多种型号的产品，不同型号的产品在特定的浓度中有特定的黏度和热胶凝温度。
美国药典从19版开始收载HPMC，24版中收载四个品种，分别为HPMC1828、2208、2906、2910。
以羟丙基和甲氧基含量不同分类，详细规格及商品名见表。
USP名称
羟丙基含量（%）
甲氧基含量（%）
商品名
HPMC
23-32
16.5-20
HPMC
7-32
19-24
MethocelK
HPMC
4-7.5
27-30
MethocelF
HPMC
7-12
28-30
MethocelE
几种型号的HPMC在骨架型制剂中均有应用，但以K和E型应用较多，另外,E型和F型常用于包衣;美国Dowchemicals生产多种规格符合美国药典和欧洲药典的HPMC.，其商品名及勃度见表
MethocelE3Premium
优级粉状羟丙甲纤维素-3
MethocelE5Premium
优级粉状羟丙甲纤维素-5
MethocelE6Premium
优级粉状羟丙甲纤维素-6
MethocelE15-LVpremium
优级粉状羟丙甲纤维素-15
MethocelE50-LVPremium
优级粉状羟丙甲纤维素-50
MethocelE4CRPremium
特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素），4000
MethocelE10MCRPremium
特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素），10000
MethocelK10-LVPremium
优级粉状羟丙甲纤维素-100
MethocelK10-LVCRPremium
特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素），100
MethocelK4MPremium
优级粉状羟丙甲纤维素-4000
MethocelK4MCRPremium
特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素），4000
MethocelK15MPremium
优级粉状羟丙甲纤维素-15000
MethocelK15MCRPremium
特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素），15000
MethocelK100MPremium
优级粉状羟丙甲纤维素-100000
MethocelK100MCRPremium
特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素），100000
（2）海藻酸钠
海藻酸钠（sodiumalginate）又称藻朊酸钠或褐藻胶，是从海藻得到的多聚物。
将海带等褐藻类海藻切碎，洗涤，用碳酸钠溶液溶解，加水稀释滤过后，加盐酸或硫酸使海藻酸沉淀析出，将其离心分离，在甲醇中脱水，漂白，用碳酸钠或氢氧化钠中和，再将其压榨脱去甲醇，干燥后粉碎制得。
本品为白色或淡黄色粉末，几乎无臭无味，有吸湿性。
溶于水而形成粘稠胶体溶液，不溶于乙黏薪度最大，聚合度75时为0.07pa.s.，84时为0.1SPa·s，118时为0.5Pa.s.130时为1pa.s。
在高温状态下，由于藻蛋白酶的作用使分子解聚，钻度降低。
胶液遇酸会析出凝胶状沉淀的海藻酸，遇铜、钙、铅等二价金属离子（镁离子除外）则形成凝胶体。
（3）瓜耳胶
瓜耳胶（guargum）又称愈创术胶，是由印度、巴基斯坦的于燥地带栽培的多生豆科植物瓜耳豆种子的胚乳部分经干燥研磨加压水解后用20%乙醇沉淀，离心分离后经干燥、粉碎而制得的一种天然胶，在天然胶中黔度是最高的其化学结构为D-半乳糖和D-甘露糖以1：
2组成的半乳甘露聚糖，是与纤维素同样有ß-糖精键的分子量为20-30万的水溶性天然多糖类。
本品为自色或淡黄白色，几乎无臭，有特殊味，能自由流动的粉末。
可分散于冷、热水PH10以上则迅速降低。
pH6.0-3.5范围内，黏度随pH降低而降低。
添加少量四硼酸钠则转变成凝胶。
（4）壳聚糖
壳聚糖（hitosan,FlonacN）又称脱乙酰壳多糖、聚氨基葡糖、甲壳胺，是由甲壳类动物（虾、蟹、乌贼等）的壳提取（依次用盐酸、氢氧化钠和过氧化氢处理而得）壳多糖（又称甲壳素），再经脱乙酰化而成。
分子量约为120000〕的大分子物质，属阳离子聚合物，其商品含有80%-85%的脱乙酸化合物，呈淡米色至微红色粉粒状，表观相对密度（剔0.150.05）g/cm3,含水量为10%，碱中可溶物或灰分5.0%，粘度（在1%乙酸液中的1%浓度）200-300ePa.s或在0.5%乙酸液中的0.5%浓度）20-50ePa.s
（5）聚乙烯醇
聚乙烯醇（poyvinylalcohol,PVA）通式:
H（OCH2CH2）nOH，是由醋酸与乙炔反应生成醋酸乙烯，然后以甲醇作溶剂聚合得聚醋酸乙烯，最后与甲醇发生醇解反应而得。
本品为白色至奶油色无臭的粉末或颗粒:
易溶于水中，在较高的温度下溶解更快，4%水溶液pH为5-8，具有极强的亲水性和极好的成膜性。
本品口服和外用均无毒，无刺激性。
四．骨架片制备技术
片状骨架通常指骨架片，可采用传统的片剂生产工艺和设备，因此成本较低生产工艺简单一，放大生产不存在问题:
但由于骨架片所用骨架材料不同于普通片中所采用材料，在生产上有其独特之处。
但总体来讲，骨架片的生产可移植普通片的生产工艺。
（一）湿法制粒压片
湿法制粒压片与普通片剂的基本相同。
法制粒可改善流动性，增加颗粒均匀性防止物料分层。
但也存在劳力、时间、设备、生产效率较低，能源消耗大的问题，，需要场地较大。
其操作流程如下:
对于含有亲水凝胶骨架材料的物料，吸水后迅速膨胀黏度增大，易造成物料结块，难以过筛，一般用浓度为70-95%的水醇溶液作为润湿剂。
由于亲水凝胶材料本身具有较大的黏度，因此多数情况下不需另加粘合剂。
含有亲水凝胶骨架材料的物料一般可压性较好，制备的骨架缓释片硬度较大。
（二）干法制粒压片
药物对水、热不稳定，有吸湿性时，并且采用直接压片法流动性较差时，多采用干法制粒压片。
将粉碎过筛的药物原料与骨架材料、粘合剂、润滑剂等混合均匀后，用适宜的没备压在块状或大片状，然后再将其破碎成大小适宜的颗粒进行压片。
十法制粒可分为滚压法和大片法。
具体内容可参考有关参考书。
（三）全粉末直接压片
粉末直接压片的工艺过程简单r，有利于片剂生产的连续化和自动化。
省去了制粒、干燥等工序，节能，省时，适于对湿热不稳定的药物。
但本法对物料有较高的要求，如药物粉末需有合适的粒度、结晶形态和可压性，辅料应有适当的粘结性、流动性和可压性。
但大多数辅料不具有上述性质，故普通片在制备时常需加人特种辅料以增加羟丙甲纤维素具有较好的流动性，与药物粉末混合，满足全粉末直接压片对可压性和流动性的要求。
图2三种不同骨架片的释药过程示意图
五．处方设计
（一）亲水性凝胶骨架片
亲水性凝胶骨架片主要骨架材料为经丙基甲基纤维素（HPMC），其规格上，常用的有HPMCK4M（4Pa.s）,HPMCK15M（15Pa.s）。
HPMC遇水后形成凝胶，水溶性药物的释放速率取决于药物通过凝胶层的扩散速率。
而水中溶解度小的药物，释放速率由凝胶层的逐步溶蚀速率所决定。
两种释放机制，凝胶最后均完全溶解，药物全部释放，故生物利用度高。
在处方中药物含量低时，可以通过调节HPMC在处方中的比例及HPMC的规格来调节释放速率，处方中药物含量高时，药物释放速率主要由凝胶层溶蚀所决定。
制片方法取决于HPMC与药物的比例。
处方中药物含量高时，可以湿法制粒;而处方中药物含量低时则用直接压片或用乙醇制粒。
除HPMC外，还有甲基纤维素（0.4Pa.s,4Pa.s）,经乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等。
低分子量的甲基纤维素使药物释放加快，因其不能形成稳定的凝胶层，阴离子型的竣甲基纤维素能够与阳离子药物相互作用而在肠道中增加药物的释放。
（二）、溶蚀性骨架片处方设计
不同的处方设计可显著影响缓释片的释药速率。
在进行处方设计时，要充分考虑药物颗粒的大小，骨架材料的性质和骨架致孔道剂的种类等因素对释药速率的影响。
如生物溶蚀性骨架片，处方组成为聚乙烯毗咯烷酮（PVP）、十八醇、巴西棕榈蜡。
将聚乙烯毗咯烷酮（PVP）作为致孔剂加人熔融的十八醇和巴西棕榈搁蜡混合物中，再加药物搅拌均匀，凝固后制粒压片。
在8h内，这种含5%PVP骨架缓释片比不加致孔剂的对照缓释片体外释放量增加37%，加2%PVP时释放量增加55%。
致孔剂的添加量在10%-20%时，释药速率最佳。
（三）不溶性骨架缓释片处方设计
不溶性骨架缓释片常以不溶于水或水落性极小的高分于聚合物或无毒塑料为骨架材料。
难溶性药物自骨架内释放速率很慢，水溶性药物的释放速率较快，通过选用合适的骨架材料可控制其释放速率。
所以在处方设计的时候，首先要考虑药物的溶解性，同时注意选用合适的骨架材料.压片时可选用常用的稀释剂、黏合剂和润滑剂。
为了调节释药速率。
可在处方中加入电解质（如氯化钠、氯化钾等，最大加人量可达片重的30%）,糖类（如乳搪、蔗糖、果搪或甘露糖醇等）和亲水性凝胶（如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等）.糖类及亲水性凝胶的用量有时可达片重的10%，用量的多少应根据具体情况决定。
六．实例
（一）白桦脂酸缓释片的制备工艺研究[4]
白桦脂酸（betulinicacid）为抗癌活性物质，属五环三萜类有机酸，广泛存在于多种中药中。
除有抗炎抑菌、降血脂及抗疟疾等活性外，对黑色素瘤、神经外胚层肿瘤及恶性脑肿瘤等多种肿瘤有强烈的毒杀效应，而对正常细胞无杀伤力，同时其抗人类免疫缺陷病毒（HIV）-1活性强于某些现有临床应用药物，为治疗艾滋病、肿瘤的新物质。
癌症患者多体弱而抵抗能力差，因此临床用药必须高效、低毒。
综合以上因素，笔者期望制得一种天然、高效的治疗癌症的缓释制剂。
1选定处方组成的依据所制备的片剂需外观良好，工艺可行，缓释效果好。
根据《中华人民共和国药典》有关规定确定以下处方释放标准：
①药物释放初期（1～2h）累积释放度20％～30％，用于考察药物是否有突释。
②药物释放中期（4～6h）时累计释放度40％～70％，用于确定释药特性。
③药物释放后期（8～12h）时累计释放度80％～100％，用于考察释药是否基本完全。
2处方筛选本品为亲水凝胶骨架片，剂型本身的特点使得主药性质成为选择缓释材料的决定性因素。
若主药有很好的水溶性，则宜选择高黏度的缓释材料；若主药在水中的溶解度较小，则宜选择低黏度的缓释材料。
白桦脂酸缓释片以低黏度的HPMC（K4M）为主要骨架材料，并辅以乳糖作为填充剂，PVP乙醇溶液作为黏合剂，硬脂酸镁作为润滑剂。
亲水凝胶骨架片的主要控释参数是骨架材料与主药比例及骨架材料与乳糖比例。
2.1处方设计的优化实验发现，影响白桦脂酸释放的主要因素是阻滞剂HPMC、填充剂乳糖、润滑剂硬脂酸镁的加入量及HPMC、白桦脂酸的粒度，但制剂过程中主药和辅料的混匀程度、黏合剂用量、颗粒湿度等因素也不容忽视。
因此在实验中将溶剂用量、混合时间、烘箱温度、干燥时间等条件固定，使之尽量一致。
经处方的初筛，根据实验条件，白桦脂酸过孔径125m（120目）筛，HPMC过孔径147m（100目）筛，其他辅料过孔径175m（80目）筛，确定阻滞剂HPMC、填充剂乳糖、润滑剂硬脂酸镁和粘合剂PVP的用量范围为阻滞剂HPMC60～100mg、填充剂乳糖80～120mg、润滑剂硬脂酸镁0.5～2.5mg、黏合剂PVP8～12mg，用均匀设计的方法对处方进行优化见表1，2[5]。
表1白桦脂酸缓释片的均匀设计表
实验序号
HPMC
乳糖
PVP
硬脂酸镁
1
60
90
10
1.0
2
70
110
8
1.5
3
80
80
11
2
4
90
100
9
2.5
5
100
120
12
0.5
表2均匀设计实验结果
实验序号
颗粒形态
颗粒流动性
外观
释放50%的时间
1
较好
较差
麻面
2-4
2
较好
好
光亮
2-4
3
长条
差
麻面
4-6
4
好
良好
光亮
4-6
5
长条
差
麻面
6-8
由表2可以看出：
处方4为较佳处方，按处方4制备白桦脂酸缓释片，照释放度测定方法，测定体外释放度。
由实验结果可知，白桦脂酸缓释片在4～6h释放50％，在12h内基本释放完全，基本达到了预期的目标。
2.2缓释片制备将白桦脂酸过孔径125m（
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