软胶囊工艺研究资料1.docx

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软胶囊工艺研究资料1

软胶囊工艺研究资料

（1）

软胶囊工艺研究资料

一软胶囊介绍

也称软胶丸剂，它是将油类或对明胶物无溶解作用的非水溶性的液体或混悬液等封闭在胶囊壳中而成的一种制剂，其形状有圆形，椭圆形，鱼形，管形等。

软胶囊是继片剂，针剂之后发展起来的一种新剂型，其外壳是用明胶压制而成，囊壳内包液状药液。

其特点是比针剂起效慢，但又比片剂，胶囊，颗粒剂起效快。

生物利用度高，比口服液携带方便，又可在囊壳上稍加改变，便可做成肠溶软胶囊等缓释剂型，还可做成栓剂。

由于软胶囊剂具有其它剂型所不具备的含量精确，工艺科学，使用方便，生物利用度高，起效块，疗效高等优点。

而越来越受到市场和患者的青睐。

二软胶囊剂的特点

1.液状油性物可直接封入胶囊，无需使用吸附，包结之类的添加剂，而且软胶囊油性物含量高达60％～85％（重量），而象包接物一般的含量在50％以下。

2.若用厚明胶制皮膜，可完全气密封入，胶囊强度和膜遮段性高，内容物可长期保持稳定。

据测,明胶皮膜对氧遮段性超过聚乙烯膜30倍以上。

对空气中氧非常稳定，能防止空气氧化吸湿等。

3.摄取后，内容物迅速释放，体内利用率，吸收率高。

4.内容物均一性佳，含量偏差非常低。

5.能遮盖某些内容物异臭，异味，尤对一些功能性健康食品，医药品应用较合适。

因其与一般食品不同，异味，异臭成份多。

6.胶囊皮膜的味，色，香，透明度，光泽性均可自由选择，与其它圆形物制品相比，外观光泽好，引人注目。

7.圆系气密容器，制成后流通时异物不能混入，是一种净化型容器。

8.对于低沸点，挥发性（如香料等）物质能稳定保存。

而且有些禁忌配合成份可各自分别添加在二层性内容物内。

9.不需添加粘结剂，成型剂等添加剂，一般软胶囊由明胶、甘油与水制成，系可食用天然制品。

10.软胶囊在生产与贮藏期间应符合下列要求：

1）小剂量药物，应先用适宜的稀释剂稀释，并混合均匀。

2）应外观整洁，不得有粘结，变形或破裂现象，无异臭。

3）除另有规定外，应密封贮存。

三适宜制成软胶囊剂的药物

1．油性药物及低熔点药物最适宜制软胶囊。

油性药物及在常温下是液体或半固体的药物，以往为了制剂，常在制备时采用吸附、固化等技术处理，由于加入吸附剂等辅料，使体积增大，或在制备时需加热干燥处理，此时药物又易从吸附剂等辅料中游离或渗出，使主药损失，影响疗效。

但软胶囊剂是将油性药物及低熔后药物用旨溶性溶剂溶解或制成乳浊液进行填充或滴丸，省去了了吸附辅料，不但制剂小型化，也避免药物的游离和渗出等问题的出现。

如牡荆油胶丸和消炎痛法尼酯胶丸等。

2．对光敏感，遇湿热不稳定，易氧化的药物可制成软胶囊。

有些药物如挥发油等对光敏感；有的药物遇湿热易分解、挥散；有的药物在制备和贮存时易氧化。

为防止药物遇光分解，可以在制备胶囊的囊材中加入二氧化钛或氧化铁等遮光材料，会取得良好的光稳定性。

为防止药与空气接触，可在制备过程中通入惰性气体。

软胶囊的囊材由甘油和明胶等组成，壁较厚，又无透气性，因此软胶囊剂是防止药物氧化的优良制剂。

如维生素E胶丸、活性维生素D3胶丸及罗钙全胶囊等。

3．软胶囊可制成直肠栓剂。

方法是：

将主药溶解或制成油溶性混悬液制备软胶囊，再以此胶囊剂制成栓剂。

与一般栓剂相比，直肠胶囊栓在直肠内更容易扩散和吸收，且制备方法较一般栓剂简单，使用方便。

现国外已上市的品种有倍他米松和消炎痛等直肠胶囊。

4．具不良气味的药物及微量活性药物软胶囊剂能掩盖药物的不良气味已是众所周知的特点。

一些微量活性药物剂量很小，如阿洁骨化醇和骨化三醇（每粒均含药量0.25μg）最宜制成软胶囊剂。

5．具有挥发性成份，易逸失的药物软胶囊既可保证药材中挥发性成分的损耗，又能避免制剂放置后挥发油的逸失，提高了药物的质量和疗效。

6．生物利用度差的疏水性药物如环孢菌素水溶性差，将其与油性载体制成微乳剂后装入软胶囊，可大提高其生物利用度。

若采用其它固体制剂，这类药物难以达到有效血药浓度。

四制备工艺

配料化胶压丸定型选丸洗丸干燥内包外包成品

1软胶囊剂的工艺条件

软胶囊生产车间应用空调保持恒温，恒湿。

配料间保持室温20～28摄氏度.RH60%以下

压丸间保持室温21～24摄氏度.RH40％～55％

干燥间保持室温24～30摄氏度.RH40%以下

拣丸间保持室温20～28摄氏度.RH60%以

2软胶壳的性质和处方

软胶囊壳较硬胶囊壳厚，且弹性大，可塑性强。

软胶囊的弹性大小取决于囊壳中干明胶、干增塑剂及水三者之间的重量比（增塑剂为甘油、山梨醇或两者的混合物）。

而明胶与增塑剂的干品重量决定胶壳的硬度。

通常较适宜的重量比为干增塑剂:

干明胶=0.4～0.6:

1.0，而水与干明胶之比为1:

1。

若干增塑剂与明胶之间的重量比为0.3:

1.0时胶壳发硬，若1.8:

1时胶壳变软。

胶壳处方中各种物料的配比是根据药物的性质和要求来确定的。

所以在选择软质囊材硬度时应考虑所填充药物性质及囊材与药物之间的相互影响。

在选择增塑剂时亦应考虑药物的性质。

软胶囊壳中所含成分与硬胶囊壳大致相似，其囊壳的合成物中主要包括胶料，增塑剂、水、附加剂四类物质。

明胶的质量除符合药典的要求外，还应符合凝胶强度（冻力）及粘度等项要求如冻力为150～2500Bloom粘度为25～45mpa.s（厘泊），对吸湿性强的药物，宜采用冻力高强度低的明胶。

遮蔽剂用二氧化钛，其用量为每kg明胶用2～12g。

可加入调味剂如5%蔗糖，能增加甜味，可口嚼，并调节硬度。

防腐剂用对羟基苯甲酸甲酯（1.6%）及对羟基苯甲酸丙酯（0.04%）的混合物，囊壳中含有一定量水，一般成品为6%～13%。

3软胶囊内容物的性质

软胶囊剂中可以填充各种油类或对明胶无溶解作用的液体药物或混悬液，也可以填充固体药物，填充的液体内容物可分为三类：

1）与水不相混溶的挥发性或不挥发性的液体，如植物油或芳香油。

2）能与水混溶的不挥发性的液体如聚乙二醇和非离子性表面活性剂。

3）能与水相溶而挥发性小的化合物如甘油、丙二醇和异丙醇。

通常药物可能吸水，往往会引起软囊壳中水分发生改变，若药物是亲水性的，应使药物保持5%的水，油类一般作为药物的溶媒或混悬液的介质，填充油的软胶囊虽然没有水分，但是湿气或囊壳中的水分可透过囊壁而进入其中。

如果药物是亲水性的，亦应保留3%水分。

药液中含水分超过50%或含低分子量与水互相混溶的挥发性溶剂如乙醇、丙酮、胺、酸及酯类等，均能使软胶囊软化或溶解，因此不宜制成软胶囊剂；在填充液体药物时，PH应控制在2.5～7.5之间，否则软胶囊在贮存期间可因明胶的酸水解而泄漏，强碱性可使明胶变性而影响软胶囊的溶解性，软胶囊的原料明胶中铁含量不能超过0.0015%，以免对铁敏感的药物产生变质。

4填充药物与附加剂的要求

软胶囊内容物应具有：

稳定性高，疗效好易于生产及填充物所占容积应尽可能小的优点，但是填充药物必须达到所需治疗量。

从方便生产及减小填充物所占容积两方面来看，低熔点的药物最适宜制成软胶囊。

在室温下呈液体或半固体状的低熔点药物，若制成固体剂型，需经固体吸附剂处理，仅吸附剂一项，就使填充的容积加大，如将此类药物制成软胶囊剂，则药物不论以原形或用适当基质溶解或制成混悬剂，均能使成品达到小型化的目的，且贮存中药物亦不会析出。

制备软胶囊剂除少数液体药物（如鱼肝油等）外，药物均需用适宜的液体辅料溶解或混合，常用的辅料有植物油、芳香烃酯类、有机酸、甘油、异丙醇以及表面活性剂等。

将药物用适当的油脂或非油性辅料溶解或制成混悬剂，可提高有效成分的生物利用度，同时也增加药物稳定性。

例如用聚乙二醇溶解药物制成硝苯啶胶丸（软胶囊剂）或用中级脂肪酸甘油酯溶解药物，均可提高药物的疗效。

用5%～10%的甘油或丙二醇可使聚乙二醇对胶壳的吸水作用得到改善。

油类能增加甾体药物的溶解度；低粘度的稀释剂可增加胶囊内容物的流动性。

例如，选择稀释剂是制备硝苯啶软胶囊剂的关键，以聚乙二醇（PEG）400为辅料，按下述处方压制获得的胶丸质量较好。

处方（每丸用量）：

硝苯啶5mg、PEG400220mg[15]。

难溶于水的药物用油分散溶解，加入表面活性剂或其它吸收促进剂后制成软胶囊，其中的药物是以分子状态分散于油中，在体内油相因表面活性剂的作用，自发形成乳剂，经淋巴进入血液，不受首过效应的影响，因而产生较高的生物利用度[16]。

国外有加入吐温-80的维生素E商品，国内亦有疏水性抗疟药物芴甲醇加入吐温-80、油酸后制成的胶囊，其疗效较未加吐温者提高3～6.8倍。

但吐温-80等含聚氧乙烯的表面活性剂，有溶解红细胞膜产生溶血作用的缺点，故开发使用了更安全的聚甘油酯、蔗糖酯等表面活性剂，制成软胶囊剂以达到高效的目的，例如红霉素硬脂酸酯加入聚甘油酯后其生物利用度较普通红霉素制剂高出1～2倍。

同样维生素E、吲哚美辛、地西泮等的生物利用度也较普通制剂高若干倍。

软胶囊中填充固体药物的混悬液是比较常见的，其中的药物粉末至少过80目筛。

混悬液的分散介质常用植物油或PEG400，还应加入助悬剂，对于油性基质加入的助悬剂为10%～30%油蜡混合物，其组成是：

氢化大豆油1份，黄蜡1份，熔点为33～38oC的短链植物油4份；对于非油性基质，常采用1%～15%PEG6000。

在填充过程中需要不断地搅拌，使充填精确度提高，含量均匀度亦可保持在1%～2%以内。

5软胶囊滴量

软胶囊剂的工艺要求是：

最小的体积，含量最多的填充物。

稳定性良好，疗效显着和高生产率。

最小胶丸体积可用混悬固体的吸附技术计算求得，即1g固体壳孢囊的混悬液所需液体机制的点数基质量／固体量＝吸附基数，显然固体的吸附基数越低混合物的密度越高，软胶囊剂的体积就越小。

成人口服的量最大胶丸是20滴量的椭圆剂，16滴量的卵圆形和9滴量的圆形。

其滴量计算公式：

填充物含量（毫克）／浓度（毫克／毫升）＝体积（毫升）

体积／60＝滴量即：

1滴量约0.061毫克。

影响固体药物级制吸附律的因素有：

固体颗粒的大小，形状，

五软胶囊的发展现状

目前，软胶囊制剂在国外发展很快，世界上现已拥有转模式软胶囊制造机560多台，年产量超过600亿粒，品种多达3600余种。

美国是世界上最大的软胶囊生产国，销售量居世界之最，其次为德国、英国。

全世界软胶囊剂销售额达3亿美元，其中滋补营养品占70%以上，在发达国家有广阔的市场。

我国软胶囊制剂在70年代前期均采用模压法生产，设备落后，产品质量差。

80年代以来，软胶囊剂生产厂纷纷引进旋转式软胶囊机，生产能力、技术水平、产品品种有了发展和提高，逐步摆脱了落后的手工操作，向机械化自动化方向发展，在我国软胶囊剂的发展史上是一个新的突破和转折。

30年来我国软胶囊制剂发展迅速，70、80年代开发的脉通、月见草油和多烯康胶丸，90年代开发的藿香正气软胶囊、复方丹参软胶囊、麻仁软胶囊和环孢菌素软胶囊等均受好评。

1设备得到更新，据不完全统计，我国现有30多个厂家生产软胶囊剂，拥有旋转式软胶囊机60余台，其中从意大利、英国、日本、加拿大和美国等国家引进约25台，其余则由航天工业部十五所和上海延安制药厂研制，发展之快，令人瞩目。

2品种产量不断增加

目前，我国软胶囊剂，品种已发展到40多个，年产量已达30多亿粒，厂房得到改造，品种增加，产品的色泽、形状新颖，得到国内外消费者的欢迎和信任，逐步向国际水平靠拢，赢得外商的好评，出现了历史上罕见的“软胶囊热”。

3新材料已经出现

软胶囊（SoftCapsule）自1935年问世以来已成为目前临床应用最广泛的药用制剂之一。

许多油状，液状甚至膏状原料药均可加工成软胶囊剂。

世界各国已上市的各类软胶囊制剂多达数百种，其中包括VE软胶囊、月见草软胶囊、多烯康软胶囊、深海鱼油软胶囊等常用的品种和形形色色的保健品制剂软胶囊（如鱼肝油软胶囊、