中药治疗新药中风脑卒中临床试验指导原则征求意见稿.docx

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中药治疗新药中风脑卒中临床试验指导原则征求意见稿

中药新药治疗中风（脑卒中）临床试验指导原则

（征求意见稿）

国家食品药品监督管理局

药品审评中心

2012年05月

目录

一、概述-------------------------------------------------------------------------------------------1

二、缺血性中风临床试验要点--------------------------------------------------------------2

1、临床试验目的和定位-------------------------------------------------------------------2

2、诊断标准----------------------------------------------------------------------------------2

3、受试者的选择---------------------------------------------------3

4、临床试验设计与给药方法-----------------------------------------5

5、疗程及疗效观察时点---------------------------------------------6

6、疗效观察指标与评价量表----------------------------------------6

7、疗效比较与效应分析---------------------------------------------7

8、安全性研究与评价------------------------------------------------9

9、统计学要求-----------------------------------------------------9

三、出血性中风临床试验的考虑-----------------------------------------------------------10

四、参考文献-------------------------------------------------------10

五、编著者----------------------------------------------------------10

六、附录-----------------------------------------------------------------------------------------12

附件一：

中风中医诊断与分类标准---------------------------------------------------13

附件二：

中风常用临床评价量表-----------------------------------------------------14

1、修订的Rankin量表（mRS）---------------------------------------------------14

2、格拉斯哥结局量表（GlasgowOutcomeScale,GOS）---------------------16

3、巴氏指数（Bathel-Index，BI）--------------------------------------------------17

4、NIHSS评分量表---------------------------------------------------------------------21

5、卒中专门生存质量量表（SS-QOL）-------------------------------------------------27

中药新药治疗中风（脑卒中）临床试验指导原则

一、概述

中医的中风是指以突然昏仆、不醒人事、半身不遂、口舌歪斜、言语不利、偏身麻木为主要临床表现的病证，病轻者可无昏仆而仅见半身不遂、口舌歪斜等症状。

相当于西医的急性脑卒中，根据疾病的性质分为缺血性中风和出血性中风，分别相当于西医的缺血性卒中和出血性卒中。

本指导原则主要为中药新药申办者和中药新药临床试验者而制定，是中药新药治疗中风临床试验方案与计划的设计、实施和总结中需要考虑的一般性原则。

虽然用于缺血性中风和出血性中风的临床试验设计、实施和总结中的一般要求和原则相近，但由于两者发病机制、临床特点、治疗原则和预后等有所不同,因此，其临床试验应分别设计与观察，试验结果应分别统计和总结。

本指导原则重点阐述缺血性中风临床试验的技术要求,简要介绍出血性中风临床试验中需要关注的问题。

本指导原则的内容只是技术审评部门对该问题目前较为一致的看法和认识，除了引用或在相关的药品监管法规和技术要求中已经规定的内容外，不是法规意义上要求必须强制执行的内容，如果有充分的科学证据说明其临床试验的科学性、合理性，也是完全可以被接受的。

同时，随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新,因而，本指导原则的观点为阶段性的，如果随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，应该及时采用，该指导原则也会及时修订。

本指导原则中未讨论临床试验设计或统计分析中的一般原则问题，这些内容的相关要求参见相关法规性文件和技术指导原则。

需要特别说明的是，本指导原则不能代替研究者根据具体药物的特点进行有针对性的、体现药物作用特点的临床试验设计。

研究者应根据所研究药物的特点和临床定位，在临床前研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，并遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，合理设计临床试验方案。

二、缺血性中风临床试验要点

新药临床试验的主要目的是通过临床试验探索或者确证新药对目标适应症人群的有效性和安全性。

在缺血性中风临床试验中，尤其需要关注药物临床试验目的与定位、疾病诊断标准、纳入人群、试验设计与研究方法、给药方案、疗程及疗效观察时点、疗效观察指标与评价量表、疗效比较与效应分析、安全性研究与评价以及统计学要求等问题。

1、临床试验目的与定位

根据药物的临床定位，针对缺血性中风的药物主要分为两大类，一类为用于一、二级预防的药物，即预防缺血性中风发生或预防缺血性中风患者再次发生缺血性中风的药物；另一类主要为缺血性中风发生后出现的症状体征等治疗的药物，目前申请临床试验的药物基本都属于该类临床定位的药物，而其中，又以用于改善缺血性中风后神经功能缺损引起的人体生理功能以及与之相关的综合活动能力、生活能力、生活质量等下降为主要目的药物为主，因此，本指导原则临床试验的要求主要是针对该试验目的和临床定位的中药新药，不适用于药物对该类疾病的一级预防和二级预防临床试验的要求，也不适用于以治疗和改善缺血性中风后精神系统以及并发症的治疗等为主要目的的药物临床试验要求。

如果是针对其他的临床试验目的，应根据药物的临床定位和研究目的，设计具有针对性的、符合科学规范及相关新药临床试验设计要求的临床试验，也是完全可能被接受的。

2、诊断标准

2.1西医疾病诊断和分型：

应该有明确的西医疾病诊断和分型，有明确的诊断依据。

中风西医疾病分类和临床分型诊断，应该选用现行国内外较为公认的标准。

虽然目前常用的几种中风西医疾病分类和临床分型的存在不完全一致，但其疾病分类和临床分型的基本内容一致，作为中风的诊断需要根据其发病年龄、急性起病病史、典型的神经功能缺失的症状体征、明确的影像学证据、排除相关的疾病等，基本可以做出疾病的诊断。

由于不同的疾病分类、分型、分期和病情对药物的有效性响应和疾病的预后不同，为了减少对药物临床安全性和有效性评价干扰因素，提供药物临床试验效能，需要根据药物的作用特点、临床定位等，合理限定疾病的分类、分期、分型、病情等，以排除和减少可能影响药物评价的相关因素。

2．2中医疾病诊断和证候分型：

由于目前的临床试验多采用（西医）病（中医）证（候）结合的模式，针对此类病证结合的中药新药的临床试验，建议直接采用西医疾病诊断标准，不加入或加入与西医疾病相对应的中医疾病的诊断。

如果加入中医疾病诊断，需要注意中风中医疾病分类中中经络和中脏腑的差别，中经络一般是指无神志（意识）障碍的患者，病情偏轻；中脏腑是指有神志（意识）障碍的患者，病情偏重，详细见附录一。

中医证候分型和疗效评价是中药新药临床试验的难点。

目前，尚无十分成熟的中医证候分型和疗效评价的方法。

在病证结合模式下的临床试验，中风中医证候分型和证候评价主要有两种模式，一种为传统的病证结合模式下的证候分型和疗效评价，如气虚血瘀证；一种为按中风证候要素组合的方式进行证候分型和疗效评价。

中药新药治疗中风临床试验中可以选择其中之一。

3、受试者的选择

新药临床试验的纳入人群需要根据药物的临床定位确定，而药物的临床定位需要根据药物的特点，如作用机制、药物活性、中医证候、给药途径和剂型等，并需要结合临床试验中患者的风险受益情况，科学合理的设定，以保证临床试验的安全，并通过临床试验结果说明药物对患者受益和风险，如由于中药注射剂临床使用的风险一般大于口服等给药途径的制剂，其定位临床病情定位一般应重于口服制剂，患者的临床受益也应大于口服制剂。

3.1纳入标准

作为治疗缺血性中风药物纳入的疾病人群除了中药新药临床试验中一般的共性要求外，对于缺血性中风，还应该重点注意以下问题：

3.1.1年龄问题：

Ⅱ期临床试验作为探索性研究，年龄的上限可以考虑在65岁，或根据疾病特点适当延长到70岁左右，由于与老年患者相比，年轻缺血性中风患者获得有利结果的可能性较大，因此，年轻患者例数的轻微失衡可能导致结果偏差，为了保证试验人群尽可能接近上市后治疗的目标人群，在临床前相关试验数据支持的前提下，Ⅲ期临床试验的年龄上限应适当提高，可以提高到75-80岁。

3.1.2病程问题：

根据疾病的特点，中风的药物治疗主要是在发病的早期，多数研究表明，恢复期和后遗症期药物往往难以起到较好的治疗效果，因此，建议药物干预的时间尽可能早，原则上应选择急性期。

如果是口服制剂有充分依据，选择恢复期也应以恢复早期为主，同时，需要注意根据药物的剂型、给药途径、作用机制、药物活性、中医证候等特点合理选定其纳入的疾病病程。

3.1.3病情限定：

在临床试验参加者中，由于轻型中风患者自我恢复的可能性高，在有限的临床观察病例数情况下，为了提高临床试验评估效果，应排除中风轻型患者，如，神经功能缺损评分NIHSS（详见附件）小于7-8分；由于严重中风患者多伴有不可修复的大面积脑损害，临床治疗较为复杂，意识障碍者严重影响结局性疗效指标的评价，因此，排除该类患者也是合理的，如神经功能缺损评分NIHSS大于20-22分，或出现明显意识障碍者。

同时，需要注意入选患者基线的改良Rankin量表（mRS）（详见附件）、巴氏指数（Bathel-Index，BI）（详见附件）等主要有效指标评分也应以不影响疗效性评价为选择的前提；需要注意严重合并症和并发症等对药物评价的影响，纳入的疾病病情也需要考虑到药物的剂型、给药途径、作用特点、风险大小等因素。

3.1.4诊断依据：

纳入临床试验的患者在入选前，应根据相关诊治指南的诊断流程，通过病史、体检、神经系统检查、影像学检查等足够的诊断程序予以确诊，一般除了典型的病史和临床症状体征要求外，还需要有明确的影像学支持的证据，如CT、MRI的诊断，以保证缺血性中风诊断的准确性。

同时，需要根据药物的作用特点、临床定位等，合理限定疾病的分类和分型等，以减少可能影响药物评价的相关因素。

3.1.5首次中风与复发性中风：

为了更好的评价药物疗效，建议在探索性试验中仅纳入首次中风的患者；在临床确证性试验中，可以纳入复发性中风的患者，但为了不影响有效性评价，纳入的复发性中风的患者应该是在本次疾病发作前已经完全恢复正常的患者，即mRS评分为0—1分。

3.1．6由于血管开通（如溶栓、动脉取栓、超早期血栓抽吸和支架成形术等）等治疗以及其他相关治疗康复对预后可能有明显的影响，因此患者纳入临床试验前的用药治疗史应该有明确的规定，特别血管开通等治疗的使用与否应该作为纳入标准中的一个重要因素去考虑。

同时，注意患者纳入前筛选期的要求，以尽量排除和减少对药物有效性和安全性评价的影响。

3.2．排除标准的考虑

作为治疗缺血性中风药物纳入的病例，除了中药新药临床试验中一般的共性要求外，对于缺血性中风，也应该重点注意以下问题：

3.2.1缺少明确的影像学如CT、MRI等诊断证据者或影像学诊断证据不充分，无法确定诊断者；

3.2.2排除病情较轻的患者；轻微中风或轻微神经功能缺损者，NIHSS评分小于7分，非致残或者症状迅速改善的短暂性脑缺血发作患者等；

排除病情较重的患者：

出现昏迷影响疗效评价者；

3.2.3合并严重高血压病或糖尿病等疾病，经治疗疾病仍未能控制者。

3.2.4合并有其他影响肢体活动功能的疾病者，治疗前合并有跛行、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎等引起的肢体活动功能障碍可能影响神经或功能检查者；

3.2.5本次疾病前因为各种疾病和体质造成不能独立完成日常活动等严重影响疗效评价者；

3.2.6影响药物评价的并发症：

包括中风后的抑郁、痴呆，脑梗死后并发脑出血等；

4、临床试验设计与给药方法:

4.1设计类型：

由于目前除了溶栓制剂外，尚缺乏具有充分循证依据的治疗缺血性中风的有效药物。

因此，在符合医学伦理的基础上，建议确证性临床试验采用随机、双盲、安慰剂平行对照研究设计；如果使用安慰剂对照，应该考虑使用优效性设计。

4.2盲法与安慰剂：

盲法是保证结果测定客观真实的最好方法，临床试验设计和执行中应该坚持双盲设计和盲法操作。

4.3基础治疗和用药的规定：

药物治疗仅仅是中风临床治疗的一部分，临床试验可以在适当基础治疗的情况下进行，但应当尽量减少基础治疗对药物的有效性和安全性评价的影响，并应该注意基础治疗与药物的临床定位和作用特点的相关性。

为避免偏倚，对临床试验的所有患者，应保证用药前、用药期间以及用药后（如果有随访，并以随访的访视点为终点指标评价时间为止）所有治疗方法和康复措施的标准化和组间的一致性、可比性。

同时，还应注意各试验中心基础治疗和措施的一致性。

4.4由于中药的治疗多数用在中风超早期后开始，而超早期的治疗，特别是血管开通（如溶栓、动脉取栓、超早期血栓抽吸和支架成形术等）等治疗措施对疾病的总体结局可能有较大的影响，因此，需要特别关注超早期治疗措施的组间一致性及其对药物有效性评价的影响。

4.5观察与随访：

在临床试验中，可能会影响治疗结果的所有治疗方法和康复措施，均应记录至最后一次评价点。

5、疗程及疗效观察时点

5.1疗程：

疗程的设定应该与评价药物的安全性和有效性的总目的相一致，药物临床试验的疗程应根据制剂的处方组成、功效、证候特点、疾病转归、药物的临床定位和研究目的确定，一般应该与拟上市后的用法用量相一致。

作为中药制剂，其临床试验的疗程设计还应考虑中医证候变化的因素。

5.2治疗缺血性中风的目的是改善神经损害引起的相关功能缺失，但由于神经功能的恢复、稳定需要较长时间，为观察药物疗效，了解药物对神经功能损害恢复的影响，一般观察随访的时间较长，一般主要疗效指标观察的终点访视时间应该为发病后3-6月。

次要疗效指标观察的主要终点访视时间可以根据药物特点和具体指标确定。

特别应该注意的是如果主要疗效指标的终点访视时间点与药物的疗程不一致，需要制定切实可行的措施，保证其停药后患者各种治疗康复措施的组间一致和盲法的继续执行，以防止相关因素对疗效评价的影响。

6、疗效观察指标与评价量表

6.1疗效评价指标：

由于尚无单一的指标可以全面评价中风的疾病变化，因此，目前临床上有多个观察量表对中风后的不同方面进行评价，主要包括：

反映疾病最终结局的病死率、复发率；反映活动水平程度的改良Rankin量表（mRS）或与之结构相似的格拉斯哥结局量表（GlasgowOutcomeScale,GOS）、日常生活活动能力的巴氏指数（Bathel-Index，BI）；反映功能水平的神经功能缺损量表，如美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）等；反映参与水平的卒中专门生存质量量表（SS-QOL）；反映病理水平的影像学变化等。

6.2药物评价的主要终点指标应该根据药物的临床定位和研究目的确定，临床确证性试验一般应以发病后3-6月时患者的活动能力评价为主要终点指标；功能水平评价作为疗效评价的重要补充。

其他的评价指标如卒中专门生存质量量表（SS-QOL）、影像学变化等可以作为次要疗效指标。

反映疾病最终结局的病死率和复发率也应作为疗效评价指标进行评价。

6.3中医证候疗效的评价：

证候的疗效评价属于中药新药临床研究的难点，考虑到目前多数中药新药的临床定位是以疾病治疗为主，临床试验也是病证结合模式下的研究，因此，一般中医证候的疗效可以作为次要指标，如果中医证候作为主要疗效指标，应该提供充分的科学依据。

应该注意证候疗效评价指标与证候分型指标不完全相同,证候疗效评价指标应该以能够反映证候特征的动态变化性指标（症状体征、舌象等）为主要评价依据。

6.4由于单一评价指标和量表的局限性，一般需要上述几个方面同时进行评价，各方面互为补充，互相印证。

其中，采用国内外公认的活动功能指标的评价作为主要疗效指标，主要疗效指标应该取得有统计学意义和临床意义的改善，其它的评价指标的变化应进一步证实治疗的效果，如反应功能水平的神经功能缺损的评价应与活动能力的改善取得一致性结果。

7、疗效比较与效应分析

7.1根据目前国内外较为普遍的认识，在药物治疗结局评价中，一般多以改良Rankin量表（mRS）、巴氏指数（BI）等为主要疗效评价指标，但由于以上指标信息量有限，容易遗漏较多信息，因此，神经功能缺损量表（如NIHSS等）也应同时作为重要的疗效评价补充指标。

对以上疗效评价指标，可根据其反映的活动、功能改善水平确定一个界值，以此界值为分界，按患者治疗后的记分角患者进行二分类，按二分类资料进行统计比较分析，根据药物风险受益评估的原则，其界值的确定需要考虑到药物的临床定位、纳入病情、药物的作用特点（如剂型、给药途径、风险大小）等因素，如中药注射剂因为安全风险较大，也应有较高的受益。

如，根据情况，有的药物可采用以下标准进行有效性分析和评价：

7.1.1修订的Rankin量表（mRS）：

研究终点（发病3-6个月时）mRS为0-1为临床完全恢复或基本完全恢复，临床结局良好；mRS>1分为临床结局不良，比较治疗组和对照组临床结局良好的比例；或mRS≤2分为相对独立，mRS>2分以上为明显残疾或预后不良，比较治疗组和对照组相对独立的比例。

7.1.2、巴氏指数（BI）：

研究评价的终点（发病后3-6月时）BI评分为100-95分为临床完全恢复或基本完全恢复，临床结局良好；<95分为临床结局不良，比较治疗组和对照组临床结局良好的比例；≥75分为相对独立，<75为明显残疾或预后不良；比较治疗组和对照组相对独立的比例。

7.1.3神经功能缺损量表：

使用NIHSS量表以治疗后减分值多少确定其有效性，如减分≥8分为有效，<8为无效，或治疗后NIHSS积分≤0-1分为临床恢复良好；否则为临床恢复不良，比较治疗组和对照组有效和无效和死亡的比例或临床恢复良好和临床恢复不良的比例；但由于总积分变化以评分界值分为有效和无效或恢复是否良好的评价可能损失较多信息，因此，还需要同时进行反映药物效应的NIHSS量表的其它方面的比较，特别是主要肢体活动功能改善的比较，可能比单独的总积分改善的比较更能反映有临床意义的药物的效应。

需要注意的是：

无论是mRS在确定≤1还是≤2，或者BI在确定≥95分还是≥75，还是NIHSS量表以减分值的确定，均需要提供相关依据，包括药物的临床定位、纳入的疾病病情、药物的剂型、给药途径、风险大小等因素，如中药注射剂由于其安全风险较大，在有效性方面应高于口服类制剂的要求。

需要注意的是：

无论是mRS评分、还是BI评分界定或NIHSS量表及其分项评价减分值的确定，均应在制定临床试验方案时已经确定好，而不是临床试验后再确定的。

7.2其他的次要疗效指标和相关量表，可以制定符合量表特点的疗效评价标准，但也需要在临床试验前的临床试验方案和统计计划书中预先确定。

7.3中医证候和症状疗效评价：

针对中医证候疗效评价可以在用药结束时评价为主，中医证候的疗效评价使用分级资料还是计量资料需要根据其标准确定。

7.4除了对活动、功能、参与等水平的改善进行评价外，还需要对病死率和复发率进行单独分析，对于一种新药，无论对活动、功能、参与水平的改善程度如何，应确认药物不会增加病死率和复发率。

7.5所有使用的评价量表使用者均应事先进行培训和考核，并经过一致性检验，保证量表评价的可信度。

8、安全性研究与评价

在临床试验中，需要认真设计和观察新药的安全性；并根据药物受益风险的评估原则，对临床试验的安全性结果进行认真的评估和分析，考虑到中药在中风治疗中的地位和作用，用于中风的中药一般应保证足够安全。

作为治疗中风的药物，除了中药新药临床试验中安全性观察的一般要求外，应特别关注下述情况：

8.1、由于该类适应症的中药制剂多数对出凝血、血小板聚集系统有一定的影响，因此，临床试验中需要关注出凝血、血小板聚集系统相关指标的观察；对临床出血事件也应重点关注。

8.2、中药注射剂应该有专门的药物安全性临床试验设计和研究，中药注射剂应该有针对容易出现的过敏反应等情况的观察，注意药物配制、不同用药剂量、不同给药浓度、给药速度、不同的溶媒等对安全性的影响研究，并特别注意中药注射剂常见不良反应的观察，必要时应进行皮肤敏感试验。

药物安全性临床试验应该有足够的病例数和足够的用药疗程。

8.3、如果药物的临床试验疗程较长或临床可能长期使用，应该根据药物的作用特点，进行较长疗程使用中的安全性研究与观察，并在临床试验期间适当增加安全性检查的次数。

8.4、注意针对药物组方中含有的相关安全性成分的药物进行有针对性的安全性观察；注意临床前动物毒理试验发现毒性反应或潜在的安全性问题的观察。

9、统计问题考虑

如果要证明疗效优于对照组，ITT分析应为主要统计分析方法，同时，应提供PP分析结果，应对两种分析的结果进行比较。

ITT有效性分析应该包括未完成试验但符合要求的结转数据，并应详细说明这些结转数据的具体情况；

对于确证试验，应按照研究方案中描述的计划进行统计分析；分析计划的任何调整必须记录在案,并列出调整的科学依据，分析计划的调整必须在数据库锁定之前进行。

统计分析计划不合理调整主要有以下方面：

改变判定药物有效/无效的主要疗效指标；改变有效/无效判断分值和比较方法；

在主要分析未能证明疗效的情况下，不能仅仅根据次要终点分析（即使在研究方案中预定）结果证明疗效。

关于开始治疗时间窗、疾病严重程度、年龄组等亚组探索性分析结果仅当主要疗效指标达到设计要求的研究结果后才有参考意义,否则仅能作为后续进一步临床试验设计的参考依据。

对主要疗效评价指标，按确定的有效性判断界值，将患者治疗后的记分转化成二分类资料，按二分类资料进行统计分析，计算组间率差、相对危险度（RR）或比值比（OR）及其相应的95%可信区间以比较组间的有效性。

将mRS、BI等主要疗效指标的分值作为连续性资料进行t检验或进行秩和检验，虽然在大样本情况下有统计学的意义，但据此结果很难做出有临床意义的判断。

三、出血性中风临床试验需要关注的问题

出血性中风临床试验中需要特别关注的问题是疾病的诊断、分型、分类以及纳入疾病的病情、疾病分期、药物作用特点、合并基