药品注册的概念.docx
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药品注册的概念
一.药品注册的概念
一.
一.二.注册人员在仿制药研发过程中的作用
一.
一.
（一）.仿制药的概念及其由来
一.
一.
（二）.注册人员在仿制药研发过程中的作用
一.
一.1.立项阶段：
协助业务发展部门进行市场调研
一.
一.
（1）.原研厂和上市日期
一.
一.
（2）.正在申报和已获批文的企业
一.
一.（3）.市场上的主流剂型和规格
一.
一.（4）.各国药典、基本药物目录和医保目录的收载情况
一.
一.（5）.各地的政府定价
一.
一.2.准备申报资料阶段
一.
一.
（1）.审核质量研究资料
一.
一.
（2）.审核证明性文件
一.
一.（3）.撰写立题依据
一.
一.（4）.撰写药理毒理研究资料
一.
一.（5）.撰写综述资料
一.
一.（6）.跟各部门讨论说明书和包装标签样稿
一.
一.3.递交申报资料直至获得批准文号期间的工作
一.
一.4.补充申请
一.
一.三.注册人员在原研药研发过程中的作用
一.
一.
（一）.原研药注册与仿制药注册的区别
一.
一.
（二）.注册人员在原研药研发过程中的作用
一.
一.四.结束语
一.药品注册的概念
一.
一.“药品注册”，业内又称为“药政事务”（RegulatoryAffairs，简称RA）。
《药品注册管理办法》对“药品注册”的定义如下：
“药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。
”这是从药政当局（drugauthorities）的角度来讲的。
从企业的角度来讲，在一个具有良好研发能力的企业，从立项前的调研到获得上市许可，再到上市后的承诺研究和补充申请等，RA人员的参与贯穿产品的整个生命周期。
一个合格的RA人员除了需要按照药政当局的格式要求整理资料并跟踪审评进度外，还需要理解相关法律法规、指导原则、审评技术要求以及药政当局的各种电子刊物和相关文献，具备CMC、药理毒理、临床试验、商标专利、甚至市场销售方面的知识，熟悉药品的研发和审评流程，掌握跟药政当局和公司内部各部门的沟通技巧。
高级别的RA人员还需要从大局考虑，进行战略性思考：
“这件事对RA有什么影响，对其它部门又有什么影响？
RA能够做什么？
这样做有哪些风险和获益？
这些风险和获益是暂时的还是长期的？
不这样做的后果是什么？
……”更高级别的RA人员会跟药政当局进行更高层次的交流，比如FDA和EMA的最新动向、对跨国企业先进研发技术的介绍、对药政当局一些征询意见稿的反馈，等等。
当然，由于企业规模和产品线的不同，一个RA人员通常只会专注于某一领域，再高级别的RA人员在专业知识方面也会有局限性。
仿制药企业的RA不懂IMCT、原研药企业的RA不懂BEstudy是很常见的。
这里的版友多在仿制药企业工作，我就先介绍RA人员是如何参与仿制药研发的吧。
一.
一.二.注册人员在仿制药研发过程中的作用
一.
一.
（一）.仿制药的概念及其由来
一.
一.“仿制药”，英文名为“genericdrug”，过去称为“已有国家标准药品”，2007版《药品注册管理办法》中改为“仿制药”。
2005版《药品注册管理办法》对其的定义是“生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品”，2007版《药品注册管理办法》对其的定义是“生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品”。
从表面上看，其内涵和外延没有任何变化，只是称谓的不同，但却体现了药品审评思路和导向的转变。
“已有国家标准药品”的称谓强调的是作为终端控制手段的质量标准，这使得不少企业认为“仿品种就是仿标准”，只要按照被仿制药的质量标准检验合格就算仿制成功，因此没有结合自己产品的生产工艺和原辅料来源进行充分的质量研究，导致最终被退审。
正是在这种背景下，CDE提出了“仿品种不是仿标准”的说法，从强调依靠质量标准的终端控制改为依靠制备工艺的过程控制。
“仿制药”的概念也是在这样的理念中应运而生。
“好的产品不是检验出来的，而是生产出来的。
”“仿制药”的提法就强调了过程控制的重要作用。
当然，随着技术的发展，业界的认识也在不断进步。
以前提倡的“质量源于生产”的理念已逐渐被“质量源于设计”（QualitybyDesign，QbD）的理念所取代。
FDA早在2005年就在一些企业中开展了QbD的试点研究（CMCPilotProgram），但由于在专用术语和培训等方面遇到的一些挑战，至今还没有颁布针对QbD的指导原则。
我国作为一个仿制药大国（而非仿制药强国），在诸多方面跟欧美存在差距，对QbD的理解和运用更需要一个长期的过程。
目前尚未听说外资原研企业向SFDA提交QbD申请资料，更不用说国内的仿制药生产企业。
（有的外资原研企业尽管在国外已经进行了QbD研究，但QbD在中国还是新鲜事物，审评时间必然长于一般的注册申请，不利于产品的earlylaunch。
出于早日占领国内市场的考虑，未必会提交QbD资料。
）
一.
一.话题再转回仿制药。
目前有些企业将被仿制药和自己的产品按照被仿制药的质量标准进行检验后，对检验结果中存在的差异不以为然，不进行深入的研究和分析，而是以“仿品种不是仿标准”为理由搪塞过去。
这也是十分错误的做法。
“质量作为产品的内在品质是抽象的，只有通过质量标准的检验才能将产品的内在质量展示出来，通过求证产品质量特征与安全有效性以及工艺条件和参数与质量指标间关联特性，确立‘设计空间’并探求最佳参数范围，方可从生产过程确保产品质量”。
“一般情况下，国内外药典标准以及企业放行标准和货架期标准的更新是对该品质量控制认识的不断深入、药品质控理念的不断提升、临床应用中安全性有效性的新变化等重要信息在其质量控制中的体现，因而同品种乃至同类品种国内外质量标准概况应是药品研发和评价中的重要参考。
”
一.
一.改变剂型、盐（碱）基、给药人群、给药途径的产品也可以说是广义的仿制药，只是根据与原研药所存在差异的程度而有不同的注册分类，审评的重点也是这种差异会不会对产品的安全性和有效性产生负面影响。
“就研发工作的总体思路而言，创新药是通过系统的探索性研究来证明其安全有效性；仿制药则是通过与上市产品的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来桥接上市药品的安全有效性。
”（详情参见CDE电子刊物“从‘已有国家标准药品’到‘仿制药’――对‘仿制药’定义变迁的几点思考”。
）
（二）.注册人员在仿制药研发过程中的作用
1.早在立项之初，RA部门就要协助BD部门进行市场调研：
一个看似具有仿制前景的品种，
其原研厂是哪一家，于哪一年上市？
――可以查阅《新药临床药理与应用手册》。
该手册中有该药品的原研厂家、首次上市日期、药代动力学、药理毒理和临床信息。
目前有多少家企业向SFDA申报，多少家获得批准？
――获得IDL和ML的企业可在SFDA网站“数据查询”专栏的“进口药品”和“国产药品”中分别查到，申报注册的企业也可在CDE网站“受理目录浏览”专栏中查到，但对于有多少家企业获得了CTP就很难说了，必须经过复杂缜密的分析才能得出结论。
虽然SFDA网站“数据查询”专栏里还有药品注册进度查询、药品注册受理信息、药品注册批准信息、药品注册批件发送信息、批准临床研究的新药等数据库，但都不一定准确。
例如：
1.受理号为CXHL0501202苏的产品，SFDA“药品注册进度查询”中显示为“在审批”（未交费），而“药品注册批件发送信息”中显示2007.05.11已邮寄批件（批件号2007L01274）；2.受理号为CXHS0700129宁的品种，SFDA“药品注册进度查询”中显示已有批准文号，但在“药品注册批件发送信息”中查不到相关信息；3.盐酸帕洛诺司琼氯化钠注射液（临床）：
申请件数为1，但在CDE“受理目录浏览”中查到的申报企业有两家，受理号分别为CXHL0502577和CXHL0600352；4盐酸帕洛诺司琼的API获得批准文号的有4家企业，注射液获得批准文号的也有4家企业，但在“药品注册批准信息”中用“盐酸帕洛诺司琼”查询，显示的结果为0；5.查美沙拉嗪栓的报批情况时，丁香园数据库里有受理号A980031，在SFDA网站上可凭该受理号查得进度。
但在CDE的“受理品种目录浏览”和“在审品种目录浏览”里都无该受理号。
……此外，丁香园也有“药品受理与注册数据库”，但也不是十分准确。
因为数据库中的数据不全或出错，分析到底有多少家企业获得了CTP是十分费脑子的工作。
除了从时间上去对比分析，还需要查询申报企业的网站和一些临床试验的相关网站。
市场上的主流剂型和规格有哪些？
――光看国内的申报情况是不够的，我还会去看FDA的OrangeBook，比较FDA和SFDA已批准剂型和规格的区别，分析其原因。
例如，某片剂国外常用规格为4mg、8mg、16mg和24mg，而国内已批准的规格只有4mg和8mg。
查阅相关文献后发现，这是因为东西方人种的体质存在差异，东方人很少能耐受16mg和24mg的剂量。
如果申请16mg或24mg规格，SFDA很有可能不批准。
即便批准了，businessvalue也会很低，因为完全可以用8mg服用2片或3片来代替。
因此，没有开发16mg和24mg的必要；又如，拟将某片剂改为缓释胶囊，SFDA数据库显示国内获得批准文号的厂商只有一家，而FDA橙皮书里查到的外国缓释胶囊生产厂商不少，可以从一个侧面说明由片剂改为缓释胶囊的合理性。
各国药典（主要看ChP、USP和EP）中是否已收载该药品的API和制剂？
该药品是否进入了EDL？
――通常只有安全有效、价格合理、使用方便的药物才能进入EDL，因此如果一个药品已进入EDL，则可以作为立题依据之一。
同样，进入RDL也可以作为立题依据之一。
各地的政府定价分别是多少？
――各地的政府定价药品价格公示可为药品上市后的产品定价提供参考，也可以写在立题依据中。
2.在准备申报资料阶段，RA人员需要同时开展以下工作（按个人认为的重要性和工作量排序）：
审核质量研究资料。
为确保申报资料万无一失，可以设想自己就是CDE审评员，从他们的角度进行审评。
先假设这是份造假的资料，在审评过程中时时存疑，探究各种细节，然后通过令人信服的证据推翻造假的假设。
这也是为今后的现场核查提前做准备。
（当然，这样做的前提是资料必须真实。
不真实的资料编造得再完美也会有漏洞。
）我以前所在的公司（改剂型为主）研发过程比较严谨，质量研究资料中的错误通常都是typingerror或slipofthepen，审核起来是比较轻松的。
但当我们作为注册代理机构为我们的进口API供应商准备IDL申报资料时总会遇到这样那样的问题。
通常对方也是业内口碑很好的大型API生产商，但由于对中国的注册要求不了解，给我们的技术资料会有遗漏。
虽然我们之前会把《药品注册管理办法》附件中的申报资料要求翻译成英文发给他们，但不可能写得那么详细。
而且有时API供应商出于保护商业秘密的考虑，也不会主动给我们提供详细的资料，尤其是DMF的非公开部分。
例如某API的合成工艺，供应商最初提供的资料只有合成工艺简述、流程图和反应路线图，收到CDE发来的补充资料通知后才提供了几十页的详细资料；又如，国外API供应商的质量标准通常参照USP或EP设定。
虽然USP和EP的质量标准通常高于同品种的ChP标准，但也不排除USP或EP采用TLC鉴别而ChP采用HPLC鉴别这样的例外出现。
这时就要跟API供应商说明：
进口仿制药除了要符合企业自身参照国外药典设定的标准，还必须符合ChP的标准。
如果不按照ChP的要求进行相应的研究，CDE会要求补充资料，这样会延缓审评进度，推迟获得IDL的时间。
审核证明性文件。
包括：
本公司的“三证”（营业执照、生产许可证和GMP证书）；专利权属状态说明和不侵权声明；API的批准证明文件、质量标准、CoA、API生产企业的“三证”、供货协议和发票；辅料的批准证明文件（如有）、质量标准、CoA和发票；包材的批准证明文件、质量标准、CoA和发票；对照品的发票，等等。
像对照品发票这样的资料不必附在申报资料里，但省局进行现场核查时要看，所以应提早准备。
尤其是发票，因为涉及到财务部门的做账和归档，查起来需要不少时间，要从很早就开始准备。
审核证明性文件不是最有技术含量的工作，却是最费脑子的工作。
资料中的数据是否矛盾？
如何解释这种矛盾？
原始记录中的原辅料用量跟合同、发票上的购进数量以及仓库中的余量是否对得上？
国内原料药供应商的营业执照是否盖上了最新的年检章？
哪些辅料的证明性文件已经过期或即将过期？
处处要留心，时时要注意。
例如：
与A公司共同申报某一药物。
A公司在申报CTP时为独立法人机构，在临床试验进行期间调整为B集团的分支机构，且法人和负责人又几经变更。
在申报ML时就需要格外注意A公司的营业执照和生产许可证的变更记录页。
同时，由于此时A公司已非独立法人机构，还需要提供其上级法人机构B集团的营业执照；又如：
2007年向××制药厂购进API，供货协议和发票上的API供应商名称均为“××制药厂”。
而今该供应商已更名为“××制药公司”，那就需要向对方索要对方所在省局出具的关于公司更名的补充申请批件；再如：
有时包材生产商为国外公司，供应商为其在华子公司。
子公司从总公司进口整卷的包材，按照申请人的要求切割后提供给申请人，出具的是子公司的CoA，而提供的又是IDL和进口注册标准。
在这种情况下，应该仔细比较CoA的检验标准和进口注册标准有何不同。
若CoA的检验项目不全或检验标准低于进口注册标准，应按照进口注册标准重新检验。
若总公司不愿按照进口注册标准重新检验而子公司又没有能力这样做，则应送出去委托检验。
委托检验涉及费用问题，采购部门在当初签订供货协议时就应考虑到这一点。
对有IDL的包材，可以在供货协议里要求供应商提供符合进口注册标准的CoA；如果不能提供，委托检验的费用应该由供应商负责。
撰写立题依据（对化药来说是资料3）。
按照SFDA指导原则《化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——立题的目的与依据》的要求，写明品种基本情况、立题背景、品种的特点、国内外有关该品种的知识产权等情况，并进行综合分析，列出参考文献。
这就需要查阅很多文献资料，并跟BD、MKT等部门合作，由他们提供市场份额和销量等方面的数据。
进口原研药申请IMCT或IDL的立题依据反而好写，因为国外总部的人都已经写好了IB和protocol，只要从里面摘录即可。
当然，对于国外总部而言，最重要的市场是美国和欧盟，亚洲市场的priority没有那么高，中国市场又只是亚洲市场的一部分，因此对中国的流行病学和诊疗现状等不会调查得那么详细，这就需要请本国医学部的同事帮忙填写。
撰写药理毒理研究资料。
做过动物试验的，由试验单位提供资料即可。
没有做过相关试验的，需要自己查找国内外文献，外文文献还需要翻译摘要。
撰写临床研究资料。
同上。
撰写综述资料。
按照SFDA指导原则的要求分别撰写对主要研究结果的总结及评价（对化药来说是资料4）、药学研究综述（对化药来说是资料7）、药理毒理研究综述（对化药来说是资料16）和临床研究综述（对化药来说是资料28）。
同样的，进口原研药的这部分内容比仿制药好写，只要从总部提供的资料中摘录即可。
跟各部门讨论说明书和包装标签样稿。
这也是很费时的工作。
仿制药当然要参考原研药的说明书，但原研药的说明书不易获得，需要直接购买原研药或到ElectronicMedicinesCompendium等网站上查找PIL或SmPC。
原研药的中文说明书也会有翻译错误或遗漏之处，需要跟原文仔细核对。
例如：
某原研药的中文说明书中有这么一句：
“在联合使用本品30天后，咪达唑仑的平均暴露水平增加至50％”，而对应的原文为“meanmidazolamexposurewasincreasedbyupto50%,afterco-administrationof**for30days.”“increasedbyupto50%”应译为“增加了50％”，而非“增加至50％”。
对于成品的foil、carton和shippinglabel也要按照《药品说明书和标签管理规定》（简称“24号令”）的要求仔细核对，例如通用名的字号、字体和颜色是否符合要求，注册商标的位置是否处于边角等，需要跟Medical和MKT等部门反复修改和讨论。
草稿定下来后，MKT会联系广告公司设计样稿。
广告公司的人通常不是医药专业出身，设计出来的样稿会有这样那样的错误，需要包括QA在内的各个部门一轮又一轮的校对。
3.在成功递交申报资料后，注册人员需要：
跟QA和QC部门讨论并填写现场核查表格，跟PDA和药检所联系现场核查事宜（进口仿制药通常不需要这一步）→通过现场核查后把资料寄到SFDA→在NICPBP和CDE网站上进行电子提交→联系NICPBP或其指定省所进行注册检验和质量标准复核，必要时提供相应的试剂和材料（如特殊型号的筛网和色谱柱等）→跟踪CDE技术审评进度，收到非书面发补通知或补充资料通知书后及时联系各部门准备补充资料，在4个月之内寄给CDE→跟踪SFDA审批进度，收到注册批件样稿后进行核对→获得批准文号后去SFDA领取注册批件和/或注册证，并发邮件通知各个部门。
如果是为境外申请人代理申请进口仿制药的注册，还需要翻译注册批件和IDL。
4.补充申请（变更研究）
药品获得上市许可后，常常会有API、辅料、包材和容器、产地、生产工艺、质量标准、规格和包装规格、有效期、贮藏条件、用法用量、说明书安全性信息、IDL登记信息等方面的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性产生的影响可分为微小变更、中度变更和较大变更。
像改变生产厂名称（例如由“××制药厂”改为“××制药有限公司”）这样的变更，对药品的安全性、有效性和质量可控性不会产生任何影响，不需要进行药学研究，而变更API合成路线中的某一步反应路线、变更缓控释制剂的辅料种类、变更生产工艺中的干燥方法等都属于较大变更，需要通过全面彻底的药学研究来证实其对药品的安全性、有效性和质量可控性没有负面影响。
作为注册人员，需要根据SFDA《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》对补充申请涉及的研究工作给予建议。
例如：
某进口制剂的质量标准中，水分的限度为5％，上市后发现经常会有一些批次的水分超标（OOS）。
国外生产商成立了调查小组进行调查，结论是OOS不会给患者带来风险，且对产品质量没有影响，因此希望我们进行补充申请，删除质量标准中的水分限度。
我们给对方的回复如下：
根据SFDA指导原则，药品质量标准的改变不应降低药品的质量水平或对其产生负面影响。
虽然水分对于很多制剂来说不是必检项目，但从质量标准中删除任何内容都属于较大变更，需要提供翔实的研究资料，而非基于OOS这个事实，否则CDE很有可能拒绝我们的补充申请而要求变更包材或更为严格的贮存条件。
OOS的出现并不少见，但根据该产品申请IDL时的注册资料，其在40℃/75%RH的加速稳定性试验条件下非常稳定，甚至在40℃/80%RH的条件下水分都很低，为什么现在会有OOS的结果出现？
如何解释这种不一致？
是因为现在大生产的规模和当初申请IDL时的稳定性试验批次的规模不一致？
是申请IDL时的稳定性试验样本量不够大，不能全面反映所有批次的质量？
是检测仪器或试剂的变更影响了测定结果？
还是有其它的原因？
如何证明OOS不会给患者带来风险？
对于注册人员来说，仅仅按照企业的要求来申报补充申请是远远不够的，必须科学地审视其研究工作，预先想到SFDA或CDE可能提出的问题，规避因资料准备不充分而导致的批准滞后的风险。
三.注册人员在原研药研发过程中的作用
（一）.原研药注册与仿制药注册的区别
仿制药的研发要求“同”，通过证明其物质基础和质量特征与已上市产品（通常为原研药）的一致和等同来桥接其安全有效性。
原研药的研发要求“新”，通过系统的探索性研究来证实其安全有效性。
（注意，二者并非完全独立，在药物研发中往往结合运用。
详见CDE电子刊物《从“已有国家标准药品”到“仿制药”――对“仿制药”定义变迁的几点思考》。
）在原研药的CTP申报阶段，CDE会非常重视安全性，格外关注ADR和AE，而质量标准等CMC方面的研究可以日后再完善。
原研药在研发早期一般做成片剂、胶囊等最简单的剂型，日后再根据其药代动力学特征、早期临床试验中患者服药的顺应性等进行剂型的改进，因此CTP申报资料中可能药学部分用到的是缓释片的资料，而药理毒理和一、二期临床研究部分用到的是普通片的资料。
另外，为了确保能够早日上市，使患者早日用药，尽管CDE要求申请CTP时提供6个月的加速稳定性试验数据和6个月的长期稳定性试验数据，但有些原研药企业在只有3个月的稳定性试验数据时就递交了CTP申请，在审评过程中再补充后续的稳定性试验资料。
现在不知道这样做是否依然可行。
（二）.注册人员在原研药研发过程中的作用
注册人员在原研药研发过程中的参与程度更甚于仿制药。
以外资原研药企业中国子公司的注册人员为例，对于一个全球研发的新药，中国这边是要参加IMCT并且将来以IMCT的数据支持IDL申请，还是不参加IMCT而在中国进行注册临床试验？
甚或在申请IDL时同步申请减免临床（trialwaiver）？
从时间和费用上考虑当然是能够减免临床、直接进口最好，但东方人和西方人存在人种差异，甚至中国人、日本人、韩国人之间因为饮食习惯、自然条件等不同也会存在人种差异，因此西方人群的临床试验数据能否桥接到东方人群身上是需要全面系统的研究来证实的。
通常申请trialwaiver需要以下条件：
有高度未满足的临床需求、有高于现有治疗药物的疗效、有有效的风险控制计划、东西方不存在治疗差异和人种差异，等等。
注册部门需要跟Medical、Clinical和Commercial等部门紧密配合，甚至听取医院专家的意见，讨论申请trialwaiver的可行性。
例如，某NCE原来的目标适应症是癌症A，但在国外进行的临床试验中发现对癌症A的疗效不好，反而是对癌症B的患者很有效。
但癌症B在中国的发病率非常低，如果在中国进行临床试验，入组患者会非常困难，且因为在中国的发病率低导致其商业价值低，进行临床试验的成本远高于收益，无论从时间上还是费用上都不允许在中国进行临床试验，因此必须争取trialwaiver，实在不行只能放弃中国市场。
每个新药申请trialwaiver的理由都不尽相同，要具体问题具体分析。
对于这个药，可以从以下方面着手准备申请trialwaiver：
（1）极低的发病率。
但要搞清楚：
是真的发病率低，还是因为很多患者实际上并未就诊？
癌症B是个小癌种，仅在一些大城市的医院统计过发病率，这些医院的数据能否代表全国的情况？
（2）高度未满足的临床需求。
癌症B目前尚无有效的化疗药物，但其恶性程度没有癌症A那样高，有的患者可以带瘤生存很多年，其临床需求是否真的有那么高？
（3）东西方诊疗现状不存在差异。
总部提供的文件中已经介绍了西方的诊疗现状，还需要听取本国KOL关于中国诊疗现状的报告；（4）东西方人种不存在差异。
癌症A的临床试验是在美国进行的，其中入组了一些美籍华裔患者，这些患者的PK数据和终点指标都跟西方患者无差异。
但这些华裔从小在美国长大，饮食习惯和生活环境跟国内人群不同，他们的体质有没有发生变化？
能否代表国内人群？
即便能够代表国内人群，在癌症A中不存在人种差异能否说明在癌症B中也不存在人种差异？
（5）该产品跟现有治疗手段相比显示出卓越的有效性。
（6）安全性可控。
一方面，在癌症A的临床试验中，该产品的ADR和AE较少，显示出了良好的安全性；另一方面，我们也有详尽的风险控制计划来确保患者的用药安全。
要准备能够支持减免临床申请的文件（justificationdocuments），有非常多的工作要做。
IMCT的申请就更复杂了。
总部会根据一、二期临床试验的结果和竞争对手的研究进展随时调整三期临床试验的
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