已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则征求意见稿.docx

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已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则征求意见稿

已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂

临床试验指导原则

（征求意见稿）

一、前言

伴随诊断试剂对采集自肿瘤患者的样本进行检测，其结果可以为患者使用抗肿瘤药物的安全性和有效性提供重要的信息，包括：

确定最有可能从药物中受益的患者；确定该药物相关严重不良反应风险较大的患者；确定已经过充分研究具备安全性和有效性的人群亚组等。

针对治疗药物监测的产品、药物代谢酶基因多态性检测的产品，不作为伴随诊断试剂管理。

近年来，随着精准医学的发展，肿瘤精准治疗药物及伴随诊断体外诊断试剂在临床广泛应用,相关产业蓬勃发展。

目前，伴随诊断试剂的注册申报逐年增多且情况较为复杂，在产品开发形式上，有些产品与相关抗肿瘤药物共同开发，有些产品则在抗肿瘤药物上市后进行开发。

在我国，针对同一个抗肿瘤药物开发多个伴随诊断试剂的现状尤为突出，本指导原则旨在充分考虑我国国情的前提下，为申请人提供伴随诊断试剂的临床评价方式。

本指导原则是针对已有抗肿瘤药物上市的伴随诊断试剂临床评价的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。

该文件为提供申请人和审查人员使用的指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料。

本审评要点是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本文件相关内容也将适时进行调整。

二、适用范围

基于伴随诊断试剂及抗肿瘤药物的特点，相关抗肿瘤药物在进行药物相关临床试验时须采用伴随诊断试剂或临床试验分析方法（CTA）进行受试者筛选或已入组人群的标志物分层分析。

以下对抗肿瘤药物临床试验时采用的伴随诊断试剂或临床试验分析方法（CTA）称为“原研伴随诊断试剂”。

原研伴随诊断试剂还包括在抗肿瘤药物与伴随诊断试剂共同开发过程中，针对药物临床试验中采用临床试验分析方法（CTA），药物临床试验完成后通过桥接试验证明与临床试验分析方法（CTA）等效的试剂。

本指导原则所阐述的抗肿瘤药物已上市的伴随诊断试剂，是指抗肿瘤药物已上市后，相关体外诊断试剂生产企业为配合已上市的抗肿瘤药物而申报的伴随诊断试剂。

针对申报产品非原研伴随诊断试剂，而是体外诊断试剂生产企业新研制的产品（以下简称“新研制伴随诊断试剂”），如适用本指导原则应满足如下条件：

1.体外诊断试剂产品在产品设计开发阶段已明确其伴随的抗肿瘤药物，此抗肿瘤药物应为已上市的一个或几个明确的药物，而非一类药物。

伴随药物的名称经过临床验证后应体现在产品说明书中；2.体外诊断试剂所检测的生物标志物（如基因检测产品所检测的基因及变异位点）及依据生物标志物对适用人群的状态划分应与原研伴随诊断试剂具有一致性；3.体外诊断试剂适用的人群及适用的样本类型应与原研伴随诊断试剂一致；4.体外诊断试剂分析性能尤其是分析灵敏度应与原研的伴随诊断试剂具有可比性。

新研制的伴随诊断试剂如与原研伴随诊断试剂相比有差异，如：

检测更多的标志物、适用更多的样本类型、具有更高的分析灵敏度等。

针对新研制伴随诊断试剂与原研伴随诊断试剂具有可比性的验证可参考本指导原则；针对新研制的伴随诊断试剂与原研伴随诊断试剂存在的差异，应提供充分的临床证据证明差异对指导相关药物临床应用的影响，必要时应提供与抗肿瘤药物共同开发的临床试验证明其伴随诊断的临床意义。

三、临床试验要求

伴随诊断试剂临床试验包括两部分，一部分为临床检测准确性研究，一部分为伴随诊断用途的临床验证。

针对伴随诊断试剂是否参与了抗肿瘤药物临床试验及伴随诊断试剂自身的特点，其伴随诊断用途的验证可分为如下几种情况：

1.申报试剂为原研伴随诊断试剂

如为原研伴随诊断试剂，则可提交药物临床试验资料作为伴随诊断用途验证的临床试验资料，此部分资料应与抗肿瘤药物上市过程中递交药品审评部门的最终的临床试验资料一致。

具体可参考《伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发的临床试验技术指导原则》。

2.申报试剂为新研制伴随诊断试剂

申报试剂的伴随诊断用途的验证可采取与原研伴随诊断试剂进行一致性比对、桥接试验、已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究等研究的方式。

2.1针对抗肿瘤药物已上市、临床应用广泛、意义明确、判读易于标准化的伴随诊断试剂，如申报试剂的性能与原研伴随诊断试剂具有较好的可比性，则申报产品伴随诊断临床意义的验证可采取与原研伴随诊断试剂进行临床比对的方式，此类生物标志物清单见附录1。

申请人拟开发的未包含在附录1中的生物标志物，其伴随诊断临床意义的验证方式应与监管部门充分沟通后确定。

2.2伴随诊断产品所检测的生物标志物中存在针对抗肿瘤药物疗效负性选择的生物标志物。

例如KRAS基因，已批准的西妥昔单抗说明书中明确载明，该药物不用于KRAS基因的突变的结直肠癌患者。

针对此类生物标志物，新研制的伴随诊断试剂伴随诊断用途的验证可采取与原研伴随诊断试剂进行临床比对的方式，临床试验重点关注申报产品与原研伴随诊断试剂的一致性。

4、临床试验设计

1.临床检测准确性验证

伴随诊断试剂在开展相关伴随临床预期用途验证之前，应对其产品的临床样本检测准确性进行验证。

建议申请人按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，开展临床试验以验证产品临床样本检测准确性。

1.1临床试验机构

建议申请人选择不少于3家经医疗器械临床试验机构备案的临床机构开展临床试验。

临床研究单位应具有病理诊断、分子生物学方法等检测的优势，实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。

在整个实验中，考核试剂和参比方法都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。

1.2入组人群

入组人群应能够代表产品目标人群的各种特征，而不应仅入组部分典型病例，原则上，前瞻性收集样本能够更好地代表目标人群，如有必要，在合理控制偏倚的前提下，亦可回顾性收集病例。

入组的既往样本，其样本保存条件应满足申报试剂及参考方法的要求。

临床试验入组人群在肿瘤类型、分期、前期治疗方案等方面应为伴随诊断试剂适用的人群，验证的样本类型应为伴随诊断试剂适用的样本类型。

临床试验过程中还应评估样本中肿瘤细胞的比例等。

临床试验针对各生物标志物变异亚组病例的入组情况应依据产品设计特点确定，如基于PCR技术对基因变异进行检测的产品，应各变异基因及位点应均入组一定数量的病例。

临床试验应充分说明病例入组的合理性。

1.3对比方法的选择

针对基因检测产品，推荐采用参考方法进行对比以评估申报试剂对临床样本的检测性能，参考方法可为一代测序、技术成熟的二代测序或临床公认的基因检测技术。

参考方法的检测可在临床试验机构完成也可委托具有资质的第三方机构完成。

委托第三方机构进行参考方法检测的，应提供临床试验机构与第三方机构的委托协议。

同时应提供参考方法的详细资料，如：

方法原理、所需试剂及仪器、参考方法的性能验证、参考方法质控、典型的试验图普及数据等。

上述资料应由临床试验机构签章确认。

对于临床上尚无参考方法进行检测的生物标志物，如蛋白水平的生物标志物检测等，在充分考虑检测结果具有可比性的前提下，临床试验亦可采用临床试验机构日常检测所用的实验室检测方法（如免疫组化法），或采用已批准的已上市的同类产品作为对比产品。

1.4临床评价指标

该类临床试验设计的临床评价指标主要包括申报试剂与对比方法相比的阳性符合率、阴性符合率、总符合率、Kappa值等，并计算各符合率相应的95%置信区间。

1.5临床试验样本量估算

临床试验样本量应满足统计学要求，可采用适当的统计学方法进行估算。

该类产品临床试验重点评估申报试剂与对比试剂的符合率，故建议采用单组目标值法样本量公式估算最低样本量。

样本量估算过程中，评价指标（阴/阳性符合率）的临床可接受标准（P0）应满足临床需求。

样本量估算过程中需要考虑临床试验中样本的剔除率，一般而言，样本剔除率不应高于10%。

临床试验样本量除需满足上述统计学估算的最低样本量要求外，还应保证入组病例覆盖受试者的各种特征；如临床试验研究有更合理的样本量估算方式，在说明其合理性后亦可采用。

1.6统计分析

统计分析一般以四格表的形式总结两种分析方法的检测结果，并据此计算阳性符合率、阴性符合率、Kappa值等指标及其置信区间。

除此之外，还应同时进行假设检验评价两种分析方法的一致性。

临床试验还应对入组人群的人口学及临床特征进行基线分析，包括年龄、性别、种族、肿瘤类型、分期、突变状态、细胞遗传学风险状态、疾病复发类型及数量、其他疾病相关信息等，重点分析受试者病例样本肿瘤细胞所占比例情况，覆盖所有生物标志物亚组情况，分析对比试剂阳性判断值附近样本收集情况。

病例总体特征应满足评价申报试剂与对比试剂一致性的要求。

2.伴随诊断用途的验证

申报产品在进行伴随诊断用途验证之前，应对申报产品伴随的抗肿瘤药物及原研伴随诊断试剂进行充分研究，建议将产品拟伴随的抗肿瘤药物说明书（中国境内上市版）、原研伴随诊断试剂说明书及抗肿瘤药物相关临床试验文献（如有）作为产品临床试验报告附件。

2.1与原研伴随诊断试剂的比较研究

针对应用广泛、临床意义明确、判读易于标准化的伴随诊断试剂，临床试验可采用待考核试剂与已上市同类产品进行比较研究的方法，评价两种产品/方法检测结果的一致性。

2.1.1对比方法

因该类产品往往存在诸多已上市同类产品，为了避免统计学上依次传递现象，对比试剂应选择原研伴随诊断试剂。

对比试剂在预期用途、适用人群、样本类型、检测性能等方面应与申报试剂具有较好的可比性。

临床试验如选择药物临床试验过程中的临床试验分析方法（CTA）作为对比方法，应注意试验过程中试验场所、所用试剂、相关操作、结果解读等应与对比方法一致。

基于产品自身设计及对比试剂的选择，如该部分临床研究能够证明申报产品针对所有生物标志物变异亚组人群临床样本检测的准确性，此部分研究可与临床准确性研究相结合。

2.1.2入组人群

临床试验方案中应根据试验用体外诊断试剂的预期用途、目标人群和检测要求等合理确定临床试验受试者的选择要求和样本收集方法，包括：

受试者入组/排除标准、样本收集的前瞻性和回顾性设计等。

入组人群应能够代表产品目标人群的各种特征，而不应仅入组部分典型病例。

入组病例除满足本章1.2的要求外，还应适量纳入阳性判断值附近的样本，且均匀分布在阳性判断值两侧。

在这种比较研究中入组人群是否使用了相关抗肿瘤药物及所用的抗肿瘤药物是否与申报产品拟伴随的药物一致不做要求。

临床试验过程中药物临床疗效不被统计分析，因此申报产品所选择人群抗肿瘤药物疗效也将不会被评价。

相应的，对申报试剂预期使用人群的药效也并不能通过比对研究结果直接评估，临床试验仅验证申报的新研制的伴随诊断试剂与原研伴随诊断试剂在共同的适用人群划分上是否一致。

2.1.3评价方法

临床试验中有多种方法可进行新研制伴随诊断试剂与原研伴随诊断试剂的比较研究，以下介绍其中两种方法

2.1.3.1与原研伴随诊断试剂的一致性研究

采用该方法进行临床试验时，其临床试验机构的选择、临床评价指标、样本量、统计分析可参考本章第1部分临床准确性研究相关内容。

临床试验应能够充分评估新研制伴随诊断试剂与原研伴随诊断试剂筛选用药人群的一致性，在产品临床试验设计时，应制定更为严格的临床可接受标准。

2.1.3.2与原研伴随诊断试剂的外部等效性研究

申请人亦可综合考虑申报试剂与原研伴随诊断试剂之间性能的差异，选择其他合理的临床试验设计，如《StatisticalMethodsforClinicalValidationofFollow-OnCompanionDiagnosticDevicesviaanExternalConcordanceStudy》（MeijuanLi，StatisticsinBiopharmaceuticalResearch）中所述的研究方法。

应用该方法时，应注意