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ICH指导委员会2000年11月10日的会议按ICH规程第4步
建议ICH的三个药政部门采用本指南
原料药的优良制造规范（GMP）指南
GuidanceforIndustry
Q7AGoodManufacturingPracticeGuidance
forActivePharmaceuticalIngredients
ThisguidancerepresentstheFoodandDrugAdministration'
s（FDA'
s）currentthinkingonthistopic.ItdoesnotcreateorconferanyrightsfororonanypersonanddoesnotoperatetobindFDAorthepublic.Analternativeapproachmaybeusedifsuchapproachsatisfiestherequirementsoftheapplicablestatutesandregulations.
1引言INTRODUCTION
1.1目的Objective
本文件（指南）旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（原料药以下称原料药）提供有关优良药品生产管理规范（GMP）提供指南。
它也着眼于帮助确保原料药符合其旨在达到或表明拥有的质量与纯度要求。
（Thisdocumentisintendedtoprovideguidanceregardinggoodmanufacturingpractice（GMP）forthemanufacturingofactivepharmaceuticalingredients（APIs）underanappropriatesystemformanagingquality.ItisalsointendedtohelpensurethatAPIsmeetthequalityandpuritycharacteristicsthattheypurport,orarerepresented,topossess.）
本指南中所指的“制造”包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和分发及其相关控制的所有操作。
在本指南中，“应当”一词表示希望采用的建议，除非证明其不适用或者可用一种已证明有同等或更高质量保证水平的供选物来替代。
本指南中的“现行优良生产管理规范（cGMP）”和“优良生产管理规范（GMP）”是等同的。
（Inthisguidance,thetermmanufacturingisdefinedtoincludealloperationsofreceiptofmaterials,production,packaging,repackaging,labeling,relabeling,qualitycontrol,release,storageanddistributionofAPIsandtherelatedcontrols.Inthisguidance,thetermshouldidentifiesrecommendationsthat,whenfollowed,willensurecompliancewithCGMPs.Analternativeapproachmaybeusedifsuchapproachsatisfiestherequirementsoftheapplicablestatutes.Forthepurposesofthisguidance,thetermscurrentgoodmanufacturingpracticesandgoodmanufacturingpracticesareequivalent.）
本指南在总体上未涉及生产人员的安全问题，亦不包括环保方面的内容。
这方面的管理是生产者固有的责任，也是国家法律规定的。
（Theguidanceasawholedoesnotcoversafetyaspectsforthepersonnelengagedinmanufacturing,noraspectsrelatedtoprotectingtheenvironment.Thesecontrolsareinherentresponsibilitiesofthemanufacturerandaregovernedbynationallaws.）
本指南没打算规定注册/归挡的要求、或修改药典的要求。
本指南不影响负责药政审理部门在原料药上市/制造授权或药品申请方面建立特定注册/归挡要求的能力。
注册/归挡的所有承诺必须做到。
（Thisguidanceisnotintendedtodefineregistrationand/orfilingrequirementsormodifypharmacopoeiasrequirements.Thisguidancedoesnotaffecttheabilityoftheresponsibleregulatoryagencytoestablishspecificregistration/filingrequirementsregardingAPIswithinthecontextofmarketing/manufacturingauthorizationsordrugapplications.Allcommitmentsinregistration/filingdocumentsshouldbemet.）
1.2法规的适用性RegulatoryApplicability
在世界范围内对原料药的法定定义是各不相同的。
当某种物料在其制造或用于药品的地区或国家被称为原料药，就应该按照本指南进行生产。
（Withintheworldcommunity,materialsmayvaryastotheirlegalclassificationasanAPI.WhenamaterialisclassifiedasanAPIintheregionorcountryinwhichitismanufacturedorusedinadrugproduct,itshouldbemanufacturedaccordingtothisguidance.）
1.3范围Range
本文件适用于人用药品（医疗用品）所含原料药的制造。
它适用于无菌原料药在灭菌前的步骤。
本指南不包括无菌原料药的消毒和灭菌工艺，但是，应当符合地方当局所规定的药品（医疗用品）生产的GMP指南。
本文件适用于通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，通过从自然资源回收，或通过这些工艺的结合而得到的原料药。
通过细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南则在第18章论述。
（ThisguidanceappliestothemanufactureofAPIsforuseinhumandrug（medicinal）products.ItappliestothemanufactureofsterileAPIsonlyuptothepointimmediatelypriortotheAPIsbeingrenderedsterile.ThesterilizationandasepticprocessingofsterileAPIsarenotcoveredbythisguidance,butshouldbeperformedinaccordancewithGMPguidancefordrug（medicinal）productsasdefinedbylocalauthorities.ThisguidancecoversAPIsthataremanufacturedbychemicalsynthesis,extraction,cellculture/fermentation,recoveryfromnaturalsources,oranycombinationoftheseprocesses.SpecificguidanceforAPIsmanufacturedbycellculture/fermentationisdescribedinSectionXVIII（18）.）
本指南不包括所有疫苗、完整细胞、全血和血浆、全血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药。
但是却包括以血或血浆为原材料生产的原料药。
值得注意的是细胞酶解物（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或动物来源物，包括转基因动物）和前期生产可能应遵循GMP规范，但不包括在本指南之内。
另外，本指南不适用于医用气体、散装药品（医疗用品），和放射性药物的特殊的制造/控制。
（Thisguidanceexcludesallvaccines,wholecells,wholebloodandplasma,bloodandplasmaderivatives（plasmafractionation）,andgenetherapyAPIs.However,itdoesincludeAPIsthatareproducedusingbloodorplasmaasrawmaterials.Notethatcellsubstrates（mammalian,plant,insectormicrobialcells,tissueoranimalsourcesincludingtransgenicanimals）andearlyprocessstepsmaybesubjecttoGMPbutarenotcoveredbythisguidance.Inaddition,theguidancedoesnotapplytomedicalgases,bulk-packageddrug（medicinal）products（e.g.,tabletsorcapsulesinbulkcontainers）,orradiopharmaceuticals.）
第19章的指南只适用于用在药品（医疗产品）生产中的原料药制造，特别是临床实验用药（研究用医疗产品）的原料药制造。
“原料药的起始物料”是指一种原料、中间体或原料药，用来生产一种原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。
原料药的起始物料可能是在市场上有售、能够通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。
原料药的起始物料一般来说有特定的化学特性和结构。
（SectionXIX（19）containsguidancethatonlyappliestothemanufactureofAPIsusedintheproductionofdrug（medicinal）productsspecificallyforclinicaltrials（investigationalmedicinalproducts）.AnAPIstartingmaterialisarawmaterial,anintermediate,oranAPIthatisusedintheproductionofanAPIandthatisincorporatedasasignificantstructuralfragmentintothestructureoftheAPI.AnAPIstartingmaterialcanbeanarticleofcommerce,amaterialpurchasedfromoneormoresuppliersundercontractorcommercialagreement,orproducedin-house.APIstartingmaterialsnormallyhavedefinedchemicalpropertiesandstructure.）
生产厂商要定义并用书面文件说明原料药的生产从何处开始的理论依据。
对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”进入工艺的那一点。
对其他工艺（如：
发酵，提取，纯化等）可能需要具体问题具体对待。
表1给出了原料药的起始物料从哪一点引入工艺过程的指导原则。
ThecompanyshoulddesignateanddocumenttherationaleforthepointatwhichproductionoftheAPIbegins.Forsyntheticprocesses,thisisknownasthepointatwhichAPIstartingmaterialsareenteredintotheprocess.Forotherprocesses（e.g.,fermentation,extraction,purification）,thisrationaleshouldbeestablishedonacase-by-casebasis.Table1givesguidanceonthepointatwhichtheAPIstartingmaterialisnormallyintroducedintotheprocess.
从这步开始，本指南中的有关GMP规范应当应用在这些中间体和/或原料药的制造中。
这包括对原料药质量有影响的关键工艺步骤的验证。
但是，值得注意的是厂商选择某一步骤进行验证，并不一定将该步骤定为关键步骤。
本文件的指南通常适用于表1中的灰色步骤。
这并不意味必需完成所有步骤。
原料药生产中的GMP要求应当随着工艺的进行，从原料药的前几步到最后几步，精制和包装，越来越严格。
原料药的物料加工，如制粒、包衣或颗粒度的物理处理（例如制粉、微粉化）至少应当按本指南的标准进行。
（Fromthispointon,appropriateGMPasdefinedinthisguidanceshouldbeappliedtotheseintermediateand/orAPImanufacturingsteps.ThiswouldincludethevalidationofcriticalprocessstepsdeterminedtoimpactthequalityoftheAPI.However,itshouldbenotedthatthefactthatacompanychoosestovalidateaprocessstepdoesnotnecessarilydefinethatstepascritical.TheguidanceinthisdocumentwouldnormallybeappliedtothestepsshowningrayinTable1.However,allstepsshownmaynotneedtobecompleted.ThestringencyofGMPinAPImanufacturingshouldincreaseastheprocessproceedsfromearlyAPIstepstofinalsteps,purification,andpackaging.PhysicalprocessingofAPIs,suchasgranulation,coatingorphysicalmanipulationofparticlesize（e.g.,milling,micronizing）shouldbeconductedaccordingtothisguidance.）
本GMP指南不适用于引入定义了的“原料药的起始物料”以前的步骤。
（ThisGMPguidancedoesnotapplytostepspriortotheintroductionofthedefinedAPIstartingmaterial.）
2质量管理QUALITYMANAGEMENT
2.1原则Principles
2.1.0参与原料药制造的每一个人都应当对质量负责。
Qualityshouldbetheresponsibilityofallpersonsinvolvedinmanufacturing.
2.1.1每家制造商都应当建立、证明其有，并执行一套有管理人员和有关员工积极参与的有效的质量管理体系。
（Eachmanufacturershouldestablish,document,andimplementaneffectivesystemformanagingqualitythatinvolvestheactiveparticipationofmanagementandappropriatemanufacturingpersonnel.）
2.1.2质量管理体系应当包括组织结构、程序、工艺和资源，以及确保原料药会符合其预期的质量与纯度要求所必需的活动。
所有涉及质量管理的活动都应当明确规定，并有文件证明。
（Thesystemformanagingqualityshouldencompasstheorganizationalstructure,procedures,processesandresources,aswellasactivitiestoensureconfidencethattheAPIwillmeetitsintendedspecificationsforqualityandpurity.Allquality-relatedactivitiesshouldbedefinedanddocumented.）
2.1.3应当设立一个独立于生产部门的质量部门，同时履行质量保证（QA）和质量控制（QC）的职责。
依照组织结构的大小，可以是分开的QA和QC部门，或者只是一个人或组。
（Thereshouldbeaqualityunit（s）thatisindependentofproductionandthatfulfillsbothqualityassurance（QA）andqualitycontrol（QC）responsibilities.ThequalityunitcanbeintheformofseparateQAandQCunitsorasingleindividualorgroup,dependinguponthesizeandstructureoftheorganization.）
2.1.4应当指定授权发放中间体和原料药的人员。
ThepersonsauthorizedtoreleaseintermediatesandAPIsshouldbespecified.
2.1.5所有有关质量的活动应当在其执行时就记录。
Allquality-relatedactivitiesshouldberecordedatthetimetheyareperformed.
2.1.6任何偏离确定程序的情况都应当有文字记录并加以解释。
对于关键性偏差应当进行调查，并记录调查经过及其结果。
Anydeviationfromestablishedproceduresshouldbedocumentedandexplained.Criticaldeviationsshouldbeinvestigated,andtheinvestigationanditsconclusionsshouldbedocumented.
2.1.7在质量部门对物料完成满意的评价之前，任何物料都不应当发放或使用，除非有合适的系统允许此类使用（如10.20条款所述的待检情况下的使用，或是原料或中间体在等待评价结束时的使用）。
Nomaterialsshouldbereleasedorusedbeforethesatisfactorycompletionofevaluationbythequalityunit（s）unlessthereareappropriatesystemsinplacetoallowforsuchuse（e.g.,releaseunderquarantineasdescribedinSectionX（10）ortheuseofrawmaterialsorintermediatespendingcompletionofevaluation）.
2.1.8应当有程序能确保公司的责任管理人员能及时得到有关药政检查、严重的GMP缺陷、产品缺陷及其相关活动如质量投诉，召回，药政活动等）的通知。
Proceduresshouldexistfornotifyingresponsiblemanagementinatimelymannerofregulatoryinspections,seriousGMPdeficiencies,productdefectsandrelatedactions（e.g.,q
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