药物毒理学复习题及答案Word文件下载.docx
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10.药物致敏原:
具有致敏作用的药物称为药物致敏原或药物致敏物。
11.秋水仙效应:
在秋水仙碱、长春新碱等的作用后，微管蛋白的聚合受到抑制，细胞停止于中期细胞，此时珠染色体往往过度凝缩。
由于细胞可不经过后期即进入分裂间期，于是可能出现多倍体。
12.最小致死量（MLD）或最小致死浓度（MLC）:
系指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量或浓度。
是能使机体在某项观察指标发生异常变化所需的最小剂量，即能使13.最小有作用剂量:
机体开始出现毒性反应的最低剂量。
最小有作用剂量略高于最大无作用剂量，亦可称为中毒阈剂量。
14.长期毒性作用带:
是急性毒性最小有作用剂量与长期毒性最小有作用剂量的比值。
15.急性毒作用带:
是药物的半数致死量与急性毒性或长期毒性最小有作用剂量（阈剂量）的比值来表示。
16.支气管激发试验:
大气道周围分布支气管平滑肌，有助于肺的膨胀和收缩维持气道的张力和直径，支气管平滑肌的张力由自主神经系统调节，气管和大支气管处存在感受器，受到刺激后可产生反射性收缩。
支气管激发试验即以这种气道反应现象为理论依据是检测人或动物对一定量乙酰胆碱样药物敏感性。
二、填空题
1（药物引起的肾小球病理损害中，最常见的是（膜性肾小球肾炎）。
2（胃肠壁对药物的吸收方式主要是通过简单扩散，少数是通过主动转运。
3（正常情况下，骨髓嗜多染红细胞中微核的检出率小鼠为4‰左右，大鼠为2‰左右。
如遇致突变物质，微核的检出率可显著增加。
4（长期服用某药物后出现咖啡色呕吐物提示该药物可能引起了胃部出血/胃血液潴留/消化道出血/上消化道出血。
四种答案均可，答下消化道出血不给分。
5（口服降血糖药物最重要的毒性作用是低血糖反应。
6（动物实验时肺含水量/含水量/含水百分比的测定通常用于定量分析肺水肿的程度。
答肺
干重与湿重差亦可
7（Ames试验菌株鉴定实验包括:
?
细菌基因型鉴定;
?
自发回变数测定;
对鉴别性致突变物的反应。
8（关于药物性肝损害的机制，大体可分为肝细胞毒作用和特异体质性反应两方面，后者又可分药物过敏反应和药物代谢异常两方面。
9.急性肾小管坏死是药物引起的肾脏损害中发生率最高的一种类型，约占药物性急性肾功能衰竭的一半以上。
10.在各种可引起此种肾脏损害的药物中，以氨基苷类抗生素、两性霉素B、环孢霉素A和
造影剂引起的最常见。
11.Ames试验菌株鉴定实验中细菌基因型鉴定包括:
组氨酸营养缺陷鉴定（组氨酸需求试验）;
深租糙型（rfa）鉴定（结晶紫抑菌试验）;
uvrB缺失的鉴定（紫外线敏感试验）;
R因子的鉴定（抗生素抗生试验）。
12.在内分泌腺中，肾上腺皮质是一个对药物最为敏感的腺体。
13.检测某种药物对胰岛β细胞的干扰作用，检测指标以血糖最为重要。
14.突变可分为基因突变和染色体畸变，其结果可造成细胞/机体的死亡，或细胞/机体结构形态/功能的改变。
15.生殖毒性的检测方法包括:
一般生殖毒性试验;
围产期试验;
致畸试验。
16.真性肝脏毒物又可根据其作用机理将其分为直接和间接肝脏毒物。
17.经染色后，能用光学显微镜可以直接进行观察到的突变是染色体畸变，不用光学显微镜可以直接进行观察的突变是基因突变。
18.非损害作用亦称无损害作用。
19.药物可对机体的生理、生化、免疫、神经或其它系统产生损害，使正常生理功能发生严重紊乱，有些实验动物虽可幸免于致死性毒效应，但可能出现上述系统不可逆的损伤，即产生非致死性毒性反应。
20.基因突变可分为点突变和移码突变。
21.药物微粒主要通过拦截、碰撞、沉降、扩散作用沉积。
22.早期死亡较多，继之有所减少，然后又出现大批死亡，这种现象叫“双峰”死亡现象。
23.急性毒作用带（Zac）是药物的半数致死量与急性毒性最小有作用剂量（阈剂量）的比值来表示。
24.凡能引起生物体发生突变的药物称为致突变物。
可分为直接致突变物和间接致突变物两类。
25.长期毒性作用带（Zch）是急性毒性最小有作用剂量与长期毒性最小有作用剂量的比值。
三、判断，正确的划?
，错误的划×
，不用改正。
1.氨基苷类抗生素是肾毒性最大的一类抗生素。
肾毒性与用药时间剂量有关，一般于用药5~7天起病，7~0天时最强。
（?
）
2.肝脂肪含量测定是目前广泛使用的，较为敏感的检查肝损害的重要方法，被称作肝毒性的生物标记。
（×
3.口服的药物在胃内的停留过程中大部分可被崩解、分散、和溶解。
但由于胃缺乏绒毛，故吸收面积有限，除一些弱碱性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。
）4.微粒沉积到呼吸道前其大小可能发生变化。
5.测定动物体液免疫功能的方法包括:
溶血空斑实验、血清免疫球蛋白浓度测定和DHRs等。
）DHRs属细胞免疫测定方法。
6（恢复期观察一般不超过28天。
（?
7（卤素有强烈的吸光子效应。
在药物结构中增加卤素就会使分子的极化程度增加，更容易与酶系统结合使毒性增强。
8.经口给药的急性毒性试验常选家兔是由于家兔的盲肠较长。
（×
9（芳香族药物中引入羟基后，由于极性增强而减小了毒性。
10（不同性别的动物对药物的敏感性也有所不同，各品种的雌雄动物间，毒性的性别差异已被证实，这与内分泌有关。
一般雌性动物较雄性动物敏感。
11.甾体类避孕药直接作用于卵巢而抑制排卵。
时胆碱酯酶（CHE）活性降低。
）12（肝损害
13（长期毒性试验总的原则是二种动物、三个剂量，即应至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。
剂量至少分为高、中、低三个档次，高剂量组应能充分反映药物的毒性，而低剂量组不出现毒性反应。
14.药物通过结肠的速度较快，并且结肠中分泌液量小，不利于药物的吸收。
）15（突变的结果可造成细胞/机体的死亡，或细胞/机体结构形态/功能的改变。
）16（一个很陡的斜率（斜率大）表明毒性反应性质较严重，毒性作用出现得迅速或吸收速率较大;
反之较平坦的量—效曲线（斜率小）则反应了安全范围较大。
）17（了解斜率的大小在比较同系列化合物时显得更为重要，两个药物可能有一个完全相同或相近的LD值，但斜率却可以不同，因此，在相同的剂量范围内，表现出不同的毒理学特50
征,而具平行量—效曲线的两药尽管LD不同，但却可能表现出相近的毒性作用机制、药50
动学特征和相似的预后。
18（葡萄糖—6—磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷人群要慎用伯氨喹啉、磺胺类等氧化类药物。
）19（作用量积蓄及功能性蓄积均可用化学方法检测出。
20.镇痛剂肾炎属于急性间质性肾炎。
）慢性间质性肾炎
21.用光镜观察是确定肝损害的传统方法，现以被其他方法代替。
）22.现有药物毒理学评价手段可完全排除新药进入临床时的风险。
）23.能引起生物体发生中毒反应的剂量愈小，则此药物的毒性愈小;
反之，引起中毒反应的剂量愈大，则此药物的毒性愈大。
24.根据病因学，将肝脏毒物分为真性和体质依赖性。
真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小无直接关系。
25.四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物，毒性较强，对各种实验动物和人均能造成肝损害，常以它的毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性。
四、简答题
1.果蝇伴性隐性致死试验原理
答:
果蝇伴性隐性致死试验是利用隐性基因在伴性遗传中的交叉遗传特征而设计的。
雄蝇的X染色体传给F1代雌蝇，F1代雌蝇为杂合性，不表达;
F1代雌蝇将此基因传给F2代雄蝇，因此，位于X染色体上的隐性基因能在F2代半合子雄蝇中表达出来。
如果亲代雄性果蝇接受药物后X染色体上出现隐性致死性突变，则在F1代雄蝇中不表达，但在F2代雄蝇中有一半果蝇接受了这个已经发生突变的X染色体，结果F2代雄蝇数目比雌蝇少了一半，因此可据此推断致死突变的存在。
2（影响新药毒性试验实验动物的外界因素有哪些?
外界因素有饲料、环境、温度与湿度、对动物的料理、季节及照明节律等。
这些因素都不同程度地影响对所试药物的毒性反应。
3（长期毒性试验的总原则,
长期毒性试验总的原则是二种动物、三个剂量，即应至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。
同时设一溶剂（或赋型剂）对照组或已知药物毒性对照组。
实验动物应是年轻健康、来源清楚的，最为理想的是选用与人类代谢相似、对药物敏感的动物。
在数量上应能满足试验终止后统计学处理的要求，并备有部分动物供停药后观察其毒性反应的可逆性。
给药途径应与临床拟用途径相一致。
观察指标应能反应实验动物功能及结构的完整性是否受到损害。
对于一般毒性症状应定期细致地进行观察，必要时进行中期血液生化检查，但中期检查不必过于频繁，以免影响实验动物的正常活动规律。
4.使用药物后血中白细胞数减少是否就一定意味着药物抑制白细胞的生成,答:
不一定。
血中白细胞数取决于下列各种因素的相互综合作用:
骨髓内粒细胞的生成能力、
有效储备量、释放至血液的速度、血中破坏程度、流动细胞与血管壁聚集细胞之间的比例，以及组织中所需白细胞的数量。
5.毒物或药物引起腹泻的发病机理,
毒物或药物可通过肠腔或血液循环系统到达肠道上皮。
粘膜的损伤使粘膜对不同电解质的渗透特性发生紊乱并引起PGE2的释放。
PGE激活肥大细胞释放组胺，组胺又刺激平滑肌运动。
PGE还能诱导粘液和电解质的分泌，电解质产生的渗透力使水进入肠腔，大量液体的分泌和肠道蠕动的增加导致了腹泻。
6.在外周血淋巴细胞作染色体突变试验中应注意哪些问题,
（1）物性血球凝集素（PHA）具有促使细胞转化的作用，系细胞培养液的重要成分，在配制培养液前必须先加入此成分，其效价直接影响细胞培养成败。
）入阻止细胞分裂酌秋水仙素的时间要适当，否则影响收集细胞分裂中期的数目。
（2
（3）养细胞所需的温度在37?
1?
之内，否则影响细胞生长和分裂。
（4）用低渗液处理细胞过程中，要注意用吸管吹气，若吹气不够时会影响细胞染色体的分散。
（5）固定时，持别是第一次固定，固定液加完后，接着就用吸管吹气。
避免形成集块影响制片。
（6）玻片要干净并冰冻过，当滴上细胞悬液时，就要用嘴吹气，将悬液吹散，避免染色体重叠。
7.简述非临床研究机构人员之间的关系
机构负责人、QAU、专题负责人三者的关系是:
机构负责人主管GLP的全面工作，专题负责人是负责本项课题的研究者，QAU为监督保证。
互相之间既有联系，又互相制约，目的都是为了高质量完成药物安全评价工作。
8.以雄激素为例,说明激素替代疗法的毒性作用机制
长期用药后的负反馈可导致睾丸萎缩，抑制精子生成。
要从负反馈机制阐述9.蓄积作用的表现形式有几种,
（1）作用量积蓄—为可用化学方法检测出。
（2）功能性蓄积—（药物或其代谢物）不一定能用化学手段检测出来，但却有慢性毒性症状出现;
或者说由于贮存在体内的药物或其代谢产物的量极微而现有的方法尚不足以测出，但由于多次接触引起轻微损害的累积而出现慢性毒性症状。
10（影响新药毒性试验实验动物的内在因素有哪些?
实验动物的品种、性别、年龄及体重等因素，是影响药物毒性的
另一方面重要因素，它不仅对药物的毒性反应产生量的影响，更重要的是还可以产生质的影响。
（以下可不答:
同一种化合物在不同种类动物中的靶器官也往往不同。
性别对毒性反应的影响一般不大，但有的药物差别也很明显。
年龄对毒反应的影响也很显著，一般是新生动物对药物的敏感性比成年动物低。
11.在什么情况应优先考虑致敏试验。
下列几种情况应优先考虑致敏试验。
（1）应用于皮肤、粘膜等的局部用药。
（2）与己知具有致敏性的药物结构或药理作用类似者。
物。
（3）在药物合成生产中已表现出或可疑引起皮肤刺激、皮炎或接触性皮炎等的药12（局部毒性实验及研究内容
局部毒性试验是指局部用药后，引起的毒性反应。
主要指皮肤用药，同时也包括局部作用于直肠和阴道的制剂应用后产生的毒性反应。
它研究的内容包括皮肤毒性试验，皮肤刺激试验，皮肤致敏试验。
13（为什么说现有药物毒理学评价手段尚不能完全排除新药进入临床时的风险,答:
（1）实验动物与人对药物的反应性，存在种属差异。
有的反应只出现于动物，有的反应只出现于人，动物与人共同出现的反应仅占一部分。
（2）是实验动物和数量有限，那些发生率低的毒性反应，在少量动物难以发现。
（3）常规毒性实验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较为单一。
（4）毒性实验所用的动物多是健康的，而临床用药的病人则可能同时患有多种疾病。
14.V79/HGPRT原理
细胞在正常培养条件下，对6-硫代鸟嘌呤（6-TG）的毒性作用敏感，不能生存，在致癌物和/或致突变物作用下，某些细胞X染色体上控制次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）的结构基因发生突变，不能再产生HGPRT，从而使突变细胞对6-TG具有抗性作用。
这些突变细胞在含有6-TG的选择性培养液中能继续分裂并形成集落。
根据突变集落形成数，计算突变率以判定受试物的致突变性。
15.什么是药物性肝炎，引起药物性肝炎的原因,
药物性肝炎:
是由药物引起的肝炎（2分）。
因为肝脏是药物进入人体后最主要的代谢解毒的场所，特别是来自胃、肠等消化道和门静脉的药物，对肝脏的影响尤其重要。
引起药物性肝炎的原因:
1.药物对肝脏的毒性作用;
2.药物过敏反应;
3.药物对胆红素代
谢的影响;
4.药物引起的溶血;
5:
蓄积中毒;
6.不恰当地应用两种以上药物。
16.简述致畸作用的机理
母体在孕期受到可通过胎盘屏障的药物作用,影响胚胎的器官发育,导致结构和机能的缺陷,出现胎仔畸形。
因此在受孕动物的胚胎着床后，并已开始进入细胞及器官分化期时，可检出该物质对胎仔的致畸作用。
致畸试验为鉴定动物致畸物的标准方法。
不仅能检测到药物的致畸性，也可得到有关药物致胚胎死亡及生长迟缓的资料。
17.致畸试验结果评定指标有哪些,
包括:
1、对母体动物评定主要通过计算以下指标:
母体畸胎出现率、交配率、死亡率及母体增重。
2、对胎仔的评定主要通过计算以下指标:
活胎率、死胎率、吸收胎率、外观畸形率、内脏畸形率及骨骼畸形率。
18（GLP对数据的记录有何要求,当数据需要修改时如何处理,
所有数据的记录应做到及时、直接、准确、清楚和不易消除，并应注明记录日期，记录者签名。
当记录的数据需要修改时，应保持原记录清楚可认，并注明修改的理由及修改日期,修改者签名。
19（对于GLP的文字材料和标本的保存期有何要求,
实验方案、标本、原始资料、文字记录、总结报告以及其他资料的保存期，应在药品上市后至少五年。
20.可逆反应的可逆与否主要取决于哪些因素,
（1）毒性作用涉及的器官与系统
（2）药物的内在毒性
（3）用药时间的长短
（4）在确定的时间范围内，药物在体内的量
（5）实验动物的年龄（月龄）和健康状况
21.我国药政部门对急性毒性试验的基本要求。
:
我国药政部门对急性毒性试验的基本要求是至少选用两种实验动物，小动物如啮齿类要求做出LD（药物毒性很小做不出LD时，可用最大药物浓度、最大给药体积进行5050
最大耐受量试验），大动物如狗可测定单次给药的近似致死量和最大耐受量。
采用两种给药途径，其中有一种必须与临床用药途径相同。
给药后观察7-14天动物毒性反应和死亡情况，死亡动物及时进行尸检，如发现肉眼可见的病变应进行病理学检查。
如果做LD测定则推50
荐用Bliss法计算其LD值和95%可信限。
50
22.药物损伤甲状腺的机理
（1）直接作用，即可抑制甲状腺激素的合成和运输过程;
答:
（2）间接作用，是通过使皮层下中枢发生兴奋，下丘脑刺激垂体前叶分泌促甲状腺激
甲状腺，使甲状腺组织肥大，功能亢进，而甲状腺激素分泌旺盛时，又可反作用素而作用于
于神经系统及机体的其他部位，引起高级神经系统活动紊乱，形成恶性循环。
23.急性毒性试验剂量水平选择的基本原则。
LD及剂量—反应曲线的斜率为目的（1分）。
因此，必:
剂量水平的选择应是以测定50
须设法选择引起约半数动物死亡的一个剂量（死亡率在50%附近）（1分），死亡率分别大于半数的剂量（最好小于90%）（1分）和小于半数的剂量（最好大于10%）各一个（1分）。
通常选择4个以上的剂量，希望其中至少有3个剂量组落在上述10~90%的死亡范围之内（1分）。
24.吸毒可通过哪几种途径破坏呼吸系统,
（1）直接刺激;
（2）通过不同途径进入体内的毒品对呼吸道的特异性毒性作用;
（3）由吸毒引起的营养不良和感染也可能波及呼吸系统。
五、论述题
1.药物致癌作用的常用评价方法
药物致癌的全面评价包括两个方面:
一是定性的，即该药物能否致癌二是定量的，即进行剂量反应关系分析，以推算其可接受的危险度的剂量，或人体实际可能接触剂量下的危险度。
定性是定量的基础。
主要评价方法有:
（1）构效关系分析根据构效关系分析可能具有致癌的外来化合物，仅能作为优先考虑进行动物试验或流行病学调查的依据，不能作为最后结论。
（2）致突变试验大多数致癌物具有致突变性，而大多数非致癌物无致突变性，因此，可用致突变试验检测药物的致癌毒性。
（3）长期致癌试验大量动物致癌试验结果表明，大多数对人类有致癌作用的化学物，都可在动物身上得到复制。
至今动物试验仍然是鉴定动物致癌物最可靠、应用较多的标准体内试验。
本试验可用来确定药物对实验动物的致癌性、致癌活性强度（剂量-反应关系）、诱发肿瘤的靶器官、是否兼具引发相促长两种活性等。
2.举例说明药物对肾脏毒性作用的机理
（有多种药物时举出一种代表药物即可）
（1）直接肾毒性作用:
药物通过干扰生化过程而直接影响肾脏实质组织细的代谢。
损害细胞膜:
氨基苷类、汞剂。
损害肾小管系统:
链霉素、新霉素、卡那霉素、先锋霉素?
、两性霉素B和四环素。
损害肾小球:
嘌呤霉素。
损害肾小球和肾小管:
阿霉素、丝裂霉素C。
（2）免疫反应
某些药物进入体内，作为一种全抗原（如抗血清），可与机体产生的抗体结合成为抗原—抗体复合物，作用于肾小球基膜而引起病变;
另一些药物则作为半抗原，如先与血浆中蛋白质或直接与肾小球基膜的蛋白质结合，可能需要在补体的参与下，对肾小球基膜发生免疫反应。
代表药物:
青霉胺、巯甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、双氯灭痛、三甲双酮等。
异烟肼、普鲁卡因胺、甲基多巴、苯妥英钠、青霉胺、别嘌醇、氯丙嗪、乙琥胺、甲基和丙基硫氧嘧啶、苯妥英钠、扑癫酮、利血平、奎尼丁等药物引起的典型的系统性红斑狼疮与免疫性肾损害有关。
（3）肾小管管腔阻塞
肾小管机械性阻塞，可导致其功能丧失，变性，坏死。
白血病和恶性肿瘤化疗药、噻嗪类利尿药、磺胺类的磺胺嘧啶和磺胺噻唑右旋糖酐、乙酰唑胺维生素D和A、乙二醇、化氢
（4）血流动力学改变
对肾脏功能和病理变化有密切关系
去甲肾上腺素和肾上腺素，用药剂量过大或时间过久，可因肾血管强烈收缩，肾血量严重减少，导致急性肾功能衰竭，出现少尿、无尿和肾实质损伤。
长期过量使用水杨酸盐类镇痛剂，如水杨酸类、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可导致慢性间质性肾炎一镇痛剂肾炎的发病机理有两种说法，一种是认为镇痛剂可以抑制PGE2的产生，导致髓质血管收缩，使间质细胞缺血所致。
另一种是认为镇痛剂的代谢产物从肾脏排出时，引起肾内小血管、肾小管、肾间质的慢性损害所致。
3.举例说明药物对肾脏毒性作用的机理。
（1）直接肾毒性作用
概念:
药物通过干扰生化过程而直接影响肾脏实质组织细胞的代谢。
损害肾小球:
（2）免疫反应
某些药物进入体内，作为一种全抗原（如抗血清），可与机体产生的抗体
结合成为抗原—抗体复合物，作用于肾小球基膜而引起病变;
另一些药物则作为半抗原，
如先与血浆中蛋白质或直接与肾小球基膜的蛋白质结合，可能需要在补体的参与下，对
肾小球基膜发生免疫反应。
青霉胺、巯甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、双氯灭痛、三甲双
酮等。
异烟肼、普鲁卡因胺、甲基多巴、苯妥英钠、青霉胺、别嘌醇、氯丙嗪、乙琥胺、
甲基和丙基硫氧嘧啶、苯妥英钠、扑癫酮、利血平、奎尼丁等药物引起的典型的
系统性红斑狼疮与免疫性肾损害有关。
白血病和恶性肿瘤化疗药。
噻嗪类利尿药
磺胺类的磺胺嘧啶和磺胺噻唑
右旋糖酐
乙酰唑胺维生素D和A
乙二醇砷化氢
长期过量使用水杨酸盐类镇痛剂，如水杨酸
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