体温的调节机制以及低体温对老年人的影响进展.docx

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体温的调节机制以及低体温对老年人的影响进展

体温的调节机制以及低体温对老年人的影响进展

【摘要】下丘脑有重要的体温调节作用。

在下丘脑中发现了大量的P1，P2受体组。

发热时，胞外的嘌呤核苷和核苷信号分子［如ATP（三磷酸腺苷），腺苷］，通过作用于特殊的受体（各自的P1、P2）发挥着重要的作用。

尽管降低体温的调节机制还没有完全清楚，但已显示许多细胞因子可导致或调节低体温。

最近研究发现血管紧张素-Ⅱ（AngⅡ）和它的受体参与正常体温的调节。

低体温与人体疾病、健康密切相关，如在许多缺血性疾病时，降低体温可降低机体代谢从而减少缺血性的损害，反之，升高体温使病情恶化。

老年人自身调节体温的能力比年轻人差，葡萄糖代谢降低可导致低体温，同时也是导致Tau（硫磺酸-神经微管相关蛋白）高磷酸化的原因之一。

低体温导致部分温度调节能力弱的人发生阿尔茨海默病（AD），同时还是引起该患者糖尿病的一个因素。

因此，研究体温的调节机制及低体温对人体的影响有重要的意义。

【关键词】低体温；下丘脑；血管紧张素-Ⅱ；丝/苏氨酸磷蛋白磷酸酶；硫磺酸-神经微管相关蛋白

【Abstract】Thehypothalamusplaysanimportantroleintheregulationofthermoregulation.AvarietyofP2andP1receptorsubunitshavebeenidentifiedinthehypothalamus.Extracellularpurinenucleotideandnucleosidesignallingmolecules，suchasATPandadenosine，actingthroughspecificreceptors（P2andP1，respectively）playsignificantrolesinthemechanismsunderlyingthefebrileresponse.Themechanismsregulatinghypothermiaarenotfullyunderstood，butmanycytokineshavebeenshowntoinduceormodulatehypothermia.AngiotensinⅡ（AngⅡ）hasrecentlybeenreportedtobeinvolvedinnormalthermoregulationandfever.Hypothermiaisimportanttoourhealthyanddisease.Suchas：

hypothermialessensischemicbraininjurywhereashyperthermiaexacerbatesit.Hypothermiaresultingfromimpairedglucosemetabolismmaybeoneofthefactorsthatcontributetohyperphosphorylationoftheproteintau.Moreover，hypothermiacouldbeanissuewithdiabeticpatients-anotherpopulationatriskforAD-whoexhibitimpairedthermoregulation.Soitisveryimportanttoresearchthemechanismsregulatinghypothermiaandthefunctioneffectingbody.

【Keywords】hypothermia;hypothalamus;AngⅡ;PP2A;tau

人体具有相对较恒定的体温，以便适应正常的生命活动的需要。

体温的相对恒定是在体温的调节中枢的调控下通过多种因素的参与而实现的。

体温的调节效应可引起一系列代谢和功能的改变，以利于机体更好地适应环境。

低体温症是指人的体温已降至35℃之下。

发病的主要原因是人体对寒冷的调节能力低下，体内的产热减少，皮肤血管不能很好地收缩，热量严重丧失，致使体温不能维持在正常水平，容易随环境温度降低而降低。

人进入老年期后，感觉系统功能和代谢功能衰退、体质比较虚弱，如不注意防寒保暖，一些代谢功能衰退，体质虚弱多病的老年人，极易患低体温症。

1体温的调节

1.1体温的自身调节热能通过各种途径在机体之间进行交换。

较低的组织温度刺激温度感受器，通过生热作用和血管收缩，调节体温在一个窄的范围。

当体表和深部的温度感受器同时受到低温刺激，或仅外界制冷而影响到温度感受器时，发生这种反应。

对寒冷的反应与机体的产热和散热有关，包括高强度长时间的寒冷刺激、伴随的活动、代谢反应的强弱以及个体特征，如体质、年龄、性别。

冷应激能快速超过人的自身体温调节，某些程度上可导致一些体温调节能力较差的人死亡［1］。

1.2下丘脑对体温的调节下丘脑有很重要的调节体温的作用，在体温调定点的限制下，通过神经递质的活动以及能量代谢循环的作用，使体温达到一个平衡［2］。

内源性大麻（化学成分，可指任何一种，如大麻醇、四氢大麻醇）系统中的大麻素通过改变一些神经递质［包括突触前和突触后四氢大麻酚（THC）］的水平而调节体温。

大麻素改变体温是一种浓度依赖性效应：

高浓度可降低体温，低浓度升高体温。

控制大麻素可减少热的产生［3］。

在下丘脑中发现了大量的P1、P2受体组。

发热时，细胞外的嘌呤核苷和核苷信号分子［如ATP（三磷酸腺苷），腺苷］，通过作用于特殊的受体（各自的P1、P2）发挥着重要的作用。

重要的是，发热时可调节ATP和腺苷的释放，同时也参与心血管和呼吸系统的中枢性调节。

研究发现，下丘脑前部胞外的ATP的水平控制发热的进展。

下丘脑前部的热敏感神经元主要调节ATP对体温的调节。

ATP引起释放的细胞因子对下丘脑对发热时体温的调节表面上看起来并不起重要作用。

但当阻断P2受体时，ATP相关信号可引起外周的致热源的细胞因子大量释放。

下丘脑前部的腺苷在发热时可控制体温值。

研究发现嘌呤调节发热反应时，作用于机体的体温时就好比“点对点”（大脑对外周）的方式，是否涉及细胞因子的释放或作用不清楚，但很可能涉及P1、P2受体的作用［4］。

1.3血管紧张素-Ⅱ（AngⅡ）对体温的调节最近发现AngⅡ与正常的体温调节和发热有关。

外源性的AngⅡ降低机体中心体温，内源性的AngⅡ有在热环境中丧热和冷环境下生热作用，从而维持体温在某一定点。

在发热时，大脑中的内源性AngⅡ和其Ⅰ型受体作用调节发热度。

在致热源导致发热之初，大脑的内源性AngⅡ通过前列腺素E2作用于其Ⅱ型受体促进发热。

高热时脂多糖（LPS，2μg/kg，iv）产生的细胞因子（如白介素-1）参与内源性AngⅡ和它的Ⅰ型受体作用的过程。

同时，高浓度的LPS（50~5000μg/kg）注入动物体内可降低体温。

这种降低体温的启动因子很可能是肿瘤坏死因子（TNF）。

从上述提到的AngⅡ引起LPS产生细胞因子（如白介素-1β）看出，TNF的产生很可能也是LPS作用于AngⅡ的结果，同时TNF的产生也导致了LPS相关性低体温［5］。

1.4细胞因子的调节作用降低体温的调节机制还没有完全清楚，但已显示细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素、γ-干扰素可导致或调节低体温。

以前文献报道过TNF-α起内生制冷剂的作用，但IL-10调节TNF-α的产生或释放，参与降低体温的机制。

IL-1和IL-6是典型的内生制冷剂，能在病毒性或细菌性炎症时导致低体温。

在低体温时内生性的γ-干扰素的作用还没有证实，但注射这种细胞因子能增加其他细胞因子的产生，从而进一步降低体温［6］。

2低体温对老年人的影响

2.1低体温与阿尔茨海默病（AD）AD是由慢性进行性脑退变引起的最常见的成人痴呆症，其发病率随着年龄的增长而急剧上升。

在此类病人的大脑中有一部分脑区的葡萄糖和能量代谢降低。

正常的硫磺酸-神经微管相关蛋白（Tau）可稳定神经元的细胞支架，然而，高磷酸化的Tau则扰乱神经元微管，同时干扰神经元内的细胞器的转运，最终导致突触功能的紊乱，神经元功能的削弱与衰退。

AD患者的低体温症导致Tau蛋白的高磷酸化。

低体温通过影响主要的激酶以改变磷酸酶活性，从而产生相应的生物学作用。

通过对比发现在同一温度下，改变葡萄糖的浓度对Tau的磷酸化没有任何影响。

研究显示，抑制磷酸酶的老鼠，在饥饿时Tau发生高磷酸化。

同时还发现在寒冷刺激和冬眠时一些动物的Tau发生高磷酸化。

降低葡萄糖利用导致饥饿的老鼠可引起其皮层和海马的Tau的可逆性高磷酸化。

同时，低体温症是AD的另一个危险因素。

研究还发现，参与调节Tau磷酸化水平的所有因素通过丝/苏氨酸磷蛋白磷酸酶（PP2A）的抑制，糖原合成酶-3（GSK-3）和其他激酶的激活相互影响，其中年龄相关的神经内分泌的改变可抑制PP2A，激活GSK-3和其他激酶。

PP2A催化许多蛋白激酶［GSK-3、细胞周期蛋白依赖激酶-5（cdk-5）等］的低磷酸化。

最近发现在生物体外，低体温可使PP2A等磷酸酶的活性呈线性降低。

且在病人的大脑中，PP2A的缺乏是更明显的，包括PP2A的表达水平以及其活性。

用药物或基因手段直接作用于老鼠体内PP2A时，小部分的高磷酸化的Tau聚集于核周，类似于紊乱的前期变化。

因此，控制Tau的磷酸化对揭开上述病变的机制有很大意义。

抑制导致Tau磷酸化的蛋白激酶或PP2A的活性可用于治疗AD和干预Tauopathies。

目前，在已经发现了针对Tau高磷酸化的特殊激酶抑制剂［7］。

2.2低体温与糖尿病老年人自身调节体温的能力比年轻人差。

低体温症导致了一些温度调节能力削弱的人发生AD时，还是引起糖尿病的一个因素，这种糖尿病在注射胰岛素后，可引起发作性低血糖。

胰腺B细胞的细胞膜中存在ATP依赖性钾通道（K+-ATP通道），把细胞的能量代谢与细胞膜的电活动联系在一起。

K+-ATP通道可调节胰岛素的分泌。

许多的证据支持了K+-ATP通道调节胰岛素靶组织中的葡萄糖的转运这一假设。

我们知道，胰岛素的作用依赖于靶细胞能量的水平，K+-ATP通道可能是这个过程中效应器。

降低体温可使钾通道开放，通过调节胰岛素的水平而调节葡萄糖的代谢［8］。

目前已有足够的证据表明胰岛素的许多信号转导与神经元的Tau磷酸化有联系。

例如：

神经元内缺乏胰岛素受体的老鼠，其GSK-3的活性、PP2A的表达水平和Tau的高磷酸化都得以增强。

这些结果提示：

在磷酸酶活性没有任何改变时，胰岛素抵抗使Tau更易发生高磷酸化［7］。

3结语

体温降低是对系统炎症的体温调节反应，通常被认为是机体的不适应。

但在系统炎症反应时，降低体温可以增加生存率［6］。

在大多数的缺血实验中，体温的调节和控制是必不可少的。

降低体温可减少大脑的缺血性损伤，相反，高热可恶化病情。

然而大量对缺血性疾病与体温的关系的研究仅都依赖于直肠的温度。

直肠的温度并不能准确的反映大脑的温度，尤其是大脑半球缺血时。

缺血后的体温改变也不能被很好的监测，一旦耽误，低体温就会恶化病情［9］。

1960~1970年之间就开始应用降低体温治疗外伤性脊髓损伤（traumaticSCI）。

虽然这些实验得出了一些成果，但由于其副作用，从1980年起，这项研究有所减少。

然而，在20世纪末十年起，低体温又开始研究用于外伤性大脑损伤。

这就鼓舞了神经科学家做实验再次评估低体温治疗外伤性脊髓损伤。

低体温对实验性外伤性脊髓损伤的作用的研究结果已经在20世纪末报道。

尽管低体温在治疗上有功效，但它仍不能