真实世界中疗效比较研究的方案设计概论文档格式.docx
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在GRACE研究中，由医生决定对受试者采取何种治疗方式，并在真实临床实践的患者管理过程中收集数据。
在没有对照组的RWS研究中，研究者通常选用公认有效的药物或干预作为对照组患者的治疗措施。
评价时间点和指标，在RWS中，研究人员倾向于开展长期评价，结局测量主要针对有广泛临床意义的指标，包括诸如伤残程度或生活质量的变化，而不是以一个特定症状或特征为评价目标。
在适当时点进行不良事件的客观评估，对于评价任何治疗的风险与受益平衡是至关重要的。
RWS倾向于注重与临床实际密切相关结局的测量和评价，这也是RWS实用性的主要体现之一。
数据采集和质量控制，在RWS中，研究者往往需要收集更多、更全面的信息。
在GRACE研究中，与人口统计学特征、患病史、发病时间、临床表现、治疗以及院内结局相关的信息，由经过培训的研究协调人员收集，在数据采集、管理和分析上采取严格的控制措施。
以上保证了CER研究结果较好的外部安全性和有效性，且能较好的平衡研究结果的内部和外部真实性。
三、CER评价的主要内容CER强调的是在真实临床情况下，即在药物上市后在真实世界积极开展药物疗效评价，主要包括安全性再评价和疗效性再评价，属于效果研究范畴。
安全性再评价是药品上市后临床再评价的首要研究内容。
药品上市前研究很难观察到偶发或罕见的、迟发的、过量用药、长期用药、合并用药等情况下发牛的ADRs及其影响因素（机体、药品、给药方法、药物相互作用等），尤其对特殊人群（妊娠期、哺乳期、婴幼儿和儿童、老年人、肝肾疾病患者等）应用所发生不良反应／事件的监测信息基本缺如，不能对药品的安全性进行全面的评估。
监测药品上市后新的或严重的不良反应，以及对上述不良反应事件相关信息的收集、分析和处理，是药品上市后安全性再评价研究需要解决的霞要难题。
而在药品不良反应事件的因果关系分析中，应充分考虑以下情况：
①患者的年龄、体质和生理病理状况；
②医生用药时是否正确识别适应症；
③是否存在药品合并使用（包括药品合并使用、药品与某些食物、化妆品合并应用等）的情况；
④药品的使用方法（给药途径、剂量、疗程等）是否符合药品说明书的要求。
上市前开展的RCTs往往不能提供阐明这些问题相关的数据和结论，我们只能通过开展上市后再评价研究来解决。
有效性再评价仍然是药品上市后临床再评价的重要内容之一，主要包括：
①进一步评价药品原有的适应证；
②在应用中发现药物新的适应病证，淘汰不再适应的病证；
③进一步明确并优化药物的临床用药剂量和疗程；
④研究药物之间的相互作用，包括相互配伍、合并用药等。
由于妊娠或哺乳期妇女、婴幼儿和儿童、老年人及有肝肾疾病患者等用药群体的特殊性，多数药物上市前的RCT将其作为排除病例，使得药品在特殊人群中应用的有效性信息严重缺失，临床用药往往根据医生的经验来决定剂量和疗程，带有很大的不确定性，无法获得可靠疗效的同时也增大了患者用药的风险。
因此，药物上市后在特殊用药群体开展有效性再评价也是非常重要的。
四、CER研究的重要工具
（一）病例注册登记
（1）
病例注册登记指的是“一个有组织的系统，使用观察性研究方法收集统一的数据，评估根据特定疾病、病症或者暴露定义的人群特定结果”。
注册登记满足一个或者多个预先确定的科学、临床或政策目的，并且进行有效的调整以适合上述问题的广度。
事实上，通过注册登记创立的研究可用于回答一个以上的研究问题，并且可以满足其他目的——例如，通过采用当前证据准则证明患者接受治疗的合理性来说明开处方的合理性。
通过收集被诊断出患有某种疾病或者在特定环境中接受某种药品治疗的患者的相关详细信息，建立的注册登记提供对包括效果在内的患者结果进行评估的机会。
病例注册登记最有助于：
在真实世界临床实践中监测产品的安全性和危害；
评估真实世界效果和相对效果；
研究治疗效果的长期耐久性和或长期结果；
满足监管机构提出的药品上市后要求；
观察疾病的自然史；
了解真实世界治疗应用和临床决策，其中包括：
描述适应证或者疾病领域的治疗模式，评估治疗质量、质量改进以及相对于准则的治疗，药品适应证外使用；
了解罕见病症的负担，以及不被传统治疗提供者或者医疗体系关注的事件；
收集关于常规治疗（而非理想环境）的患者报告信息或与治疗决策相关的临床医生报告信息；
收集其他环境中无法获取的信息——例如，诊所配制的药品可能不会记录在药房配药的中心记录中。
患者注册登记的关键数据收集考虑因素：
包括代表被研究人群的患者；
对内部比较物的相关数据采用一致的评估方法；
确保可获得关于暴露、结果和混杂因素的数据，或者补充数据收集或数据连接是可行的；
确定可系统性地获得的所有患者具有l临床意义的结果；
采取一致的措施收集所有受试者的数据；
采取措施进行长期随访；
如果可能，招募大量受试者—尤其是罕见安全性事件和治疗异质性研究。
（二）流行病学理论和研究设计
队列研究在观察性队列研究中，患者依据医生根据常规医疗实践做出的决定接受治疗，在纵向时间段内收集数据。
时间安排可以是前瞻性的，即在发生结果事件之前招募患者；
可以是回顾性的，即在出现结果之后收集数据；
也可以是混合的，即收集数据的参考时限依赖于已经采集的数据和具有前瞻性的数据收集。
回顾性队列往往涉及分析现有的临床或者给药数据——如保险索赔和患者健康记录，或者现有的研究数据库——如患者注册登记。
病例对照研究在病例对照研究中，研究人员从源人群中确定并招募“病例”——即患有研究疾病的患者或者出现所研究不良事件的患者。
根据研究的设计，采用三种方法之一从选择病例患者的相同源人群中选择“对照”。
①在每位患者被诊断出结果事件时选择对照（被称为发病密度采样或者风险设定采样），②在诊断出任何病例之前从存在发生结果事件风险的人群中选择对照（病例队列），③在发生结果事件之后选择对照。
正确的设计（包括适当选择对照）和执行，对获取有效的结果至关重要。
病例-队列研究，在观察队列到达观察终点，选择出现结局事件病例为病例组，未出现结局事件病例为对照组，如此有效、全面利用研究结果，获取更多有价值研究结果报告。
（三）数据挖掘方法的实践与应用
临床医学丰富的基础理论体系和个体化的临床诊疗过程，使得中医临床数据具有多样化、灵活性、多维度、多层次和多粒度的信息特点。
同时，辨证论治个体诊疗过程产生的信息，体现了医生对患者临床表现的感知、理解和判断。
中医临床诊疗过程是医生在临床环境下基于理论和经验知识进行思维推演，并形成决策的复杂过程，某一次诊疗行为产生的临床信息仅是该复杂过程所隐含信息的小片段。
因此，真实世界临床研究积累的海量数据，向我们提出了复杂数据处理的问题。
数据挖掘与统计分析在方法上有交叉又有差异，统计分析重点是验证性处理，而数据挖掘是从大规模数据中发现新的知识，强调算法的性能。
由于临床信息的采集不全面，存在信息丢失的情况，而数据挖掘是一个从少量表现信息发现隐藏的大量信息中部分规律的过程，需要进行复杂的计算与思维推演，需要高性能的数据挖掘算法的支持。
目前，在临床医学领域成熟应用的数据挖掘方法有多种，如：
关联规则、贝叶斯网络与贝叶斯分类、回归分析、判别分析、神经网络、粗糙集、文本挖掘、复杂网络、因子分析和主成份分析、隐结构模型、隐马尔科夫模型、主题模型等等。
应用中，数据挖掘人员与临床研究人员需共同研究，确定可行的数据挖掘目标及挖掘结果解释、评价方法；
更需要对成熟的挖掘方法进行整合、比较、探讨与评价，明确其适用范围，对数据规范的要求，开发有效的、适合临床数据的集成多种数据挖掘方法的分析挖掘系统，提高挖掘方法的应用规范性、便捷性、可解释性。
第三节两种研究方法比较
特征
RCT
CER
条件
随机分组，设置对照
RWS,无随机分组，不干预，收集实际治疗过程中全面的医疗信息
关注利益
以药物研究效力为中心
以患者疾病治疗为中心
研究单位
群体
患者个体
干预措施
严格定义和实施
实际医疗，不干预
偏倚混杂
有效控制
控制较局限
医生/研究机构
常规进行的临床研究：
学术和研究机构。
包括许多医疗环境，如公立，社区医疗及学术机构。
场所规模
较小
较大，利于更为广泛跨地域的科研和医疗机构间的合作。
样本规模
较大
研究对象纳排标准
严格，内部真实性高
宽松，外部真实性高
比较物
安慰剂
标准治疗
访视
强制性的
常规临床实践
研究机构检测频次
频繁
最低限度
随访
短期
短期或长期，
数据收集
调查表
主要为病例注册登记，信息收集较简单
数据分析
较简单
复杂
观察指标
较单一
针对有广泛临床意义的指标，较全面
结果
安全性；
效力；
效果
有效性
最大限度的提高内部有效性，外部真实性较差
平衡内部/外部有效性
成本
高
较低
结果适用范围
医生及患者作出医疗决策
医药工作者、医药管理者、医疗保险机构及患者作出医疗决策
适用症
常见疾病或常见结局事件
常见或罕见病及结局事件
适用阶段
多为新药上市前
新药上市后
第二章试验设计
第一节研究目的
药物疗效研究在动物试验及三期临床试验主要围绕药物的安全性和效力；
药物上市后的研究则围绕药物的安全性和效果进行研究。
效力研究主要实在严格的RCT下进行，选取的病例所患疾病较单一，研究干预措施（治疗药物）也较单一等，较好的控制了混杂等偏倚因素，以期获得试验药物是否能治疗预期的适应症。
真实世界中的CER的效果研究基于大样本，多中心，研究对象入选宽松，病例往往患有多种疾病，治疗也常常联合用药等，如此以期获得试验药物治疗预期适应症的有效率，同时获取试验药物的新适应症，在特殊人群（儿童，孕妇，老人等）三期临床排除人群，及联合用药效果及其剂量、剂次等方面信息，补充试验药物用药方法等；
在安全性方面，也能获得更多的，且真实的不良反应，为临床治疗疾病选择治疗方案时提供更真实可靠的参考信息。
第二节研究对象
研究对象既是CER试验药物或对照措施所施及对象，试验药物施及人群为试验组，对照措施施及人群为为对照组。
一、疾病的判断标准疾病诊断和分期标准应严格按照统一标准，凡有卫生部和国家颁布的诊断标准和法定标准均按卫生部和国家颁布的标准编入《临床疾病诊断与疗效判断标准》，以便与卫生部和国家颁布的标准保持一致；
凡卫生部和国家没有颁布标准的疾病，但有国际、国家级医学学术团体，或国家级医学期刊、国家级出版社出版的图书上可以找到诊断标准也尽可能编入了《临床疾病诊断与疗效判断标准》；
既没有卫生部、国家法定标准，也没有国际、国家级医学学术团体，期刊杂志书籍标准的疾病，作者在参考有关医学权威著作的基础上，根据疾病的临床表现和归转，结合自己的临床经验体会，撰写诊断标准。
增加各个研究间的可比性和参考价值。
二、研究对象的选择真实世界中的CER设计的进行是基于临床实践的真实情况所进行的，因此其研究对象的选择标准宽松，但符合相应的疾病诊断标准，以期覆盖较全面的用药人群，研究环境应反映提供给广泛人群的基本医疗设施，受试者入选标准必须使所研究人群与试验结果的外推人群保持均一性。
RWS设计为非随机性的，RWS设计是最贴近临床实际的研究，其执行过程往往是根据受试者的实际病情以及用药意愿而调整干预手段。
它的整个实施是一个非随机、开放性、不使用安慰剂，非干预性的研究。
对照组的选择往往是临床未使用试验药物的患者。
对于一个横断面研究，就可以把使用试验药物的患有某种疾病的所有研究人群作为研究对象，如《基于真实世界的松龄血脉康胶囊治疗原发性高血压研究》研究对象入选标准为“凡是应用松龄血脉康胶囊（成都康弘制药有限公司）的原发性高血压患者均作为人选对象”。
对于队列研究及病例对照研究或者两种衍生的研究方法，研究对象的纳入标准为可将诊断明确的患者，可以纳入某病种的研究队列，诊断尚不明确的，也可纳入疑难病例进行研究，在数据分析阶段，将使用该药物的研究对象归为试验组，未使用该药物的归为对照组。
如《苦碟子注射液治疗脑梗死疗效的实效研究》研究中，将患有脑梗死的住院患者作为研究对象，数据分析阶段，将使用苦碟子注射液作为试验组，未使用的作为对照组。
研究对象的分组真实世界临床研究的临床设计，是针对临床诊疗过程中所采集的数据（即患者诊疗信息）进行分组与分层。
三、样本量RWS实施所需的样本量目前没有统一的标准，但根据目前世界上已经实施的RWS设计来看．很大部分研究都选择了比较大的样本量（>
500），以保证其具有良好的代表性。
但也有个别研究采取了相对较小的样本量，《尺骨茎突骨折手术与非手术治疗的疗效比较研究》，手术组62例，非手术组70例。
真实世界临床研究数据不是抽样，而是需要收集研究中心全样本的累积病例数据，以反映临床实践的真实情况，覆盖所有较全面的覆盖用药人群。
第三节多中心
多个研究中心的选择即是保证较全面的覆盖用药人群，众所周知的，在三甲医院可能诊疗的病人所患疾病的严重程度较其他等级医院及社区卫生中心的患者重，所以在多中心选择时尽量包括医院各等级及社区卫生服务中心，避免研究中心的的偏向选择，如只选择三甲，可能会低估试验药物的疗效。
第四节暴露定义与测量
一、暴露的定义暴露特指研究对象接触过某种因素、具备某种特征或处于某种状态，而这些因素、特征或状态即为暴露因素。
如吸烟是暴露因素，那么被观察者中吸烟的人为暴露，不吸烟的人则为非暴露．即暴露于暴露因素才能称为暴露。
暴露的定义要尽可能地采用国际或国内统一的标准，以便交流和比较。
如果没有可以遵循的国际和国内统一标准，可以通过系统综述法、头脑风暴法、德尔菲法相结合的方法。
同时结合自己的研究目的、财力、人力和对研究结果的精确度要求等因素．综合考虑后对暴露因素及暴露的有无和等级进行定义。
（1）文献研究法：
文献研究法主要指搜集、鉴别、整理文献，并通过对文献的研究，形成对事实科学认识的方法。
（2）头脑风暴法：
头脑风暴法是一种激发创造性思维的方法。
其具体做法是，先召集不同专业的6～10人开会。
主持者并不明确会议的目的。
而是就某一方面的总议题鼓励和启发大家提方案。
。
（3）德尔菲法：
德尔菲法又称为专家咨询法。
是指针对所研究的问题选择一批专家，通过匿名方式进行几轮函询征求专家的意见。
协调人对专家的每一轮意见都进行汇总整理．作为参考资料再寄发给每位专家，这样。
分别由每个专家单独掌握的信息会传递给所有的专家，从而使各专家掌握全面的信息。
然后专家们经过分析判断，提出新的论证意见。
如此反复多次，意见逐步趋于一致．得到一个比较一致的且可靠性较大的结论或方案。
二、暴露的测量对暴露进行测量时，应该考虑以下三个方面的问题。
（1）对暴露进行定性：
即测量暴露的有无。
如有无退出或者不遵医嘱等。
（2）对暴露进行定量：
定量越细越有价值。
如药物的服用剂量和剂次、服用时间（餐前或餐后等），服用方法（是否采用顿服等）等等。
（3）测量暴露的不同水平：
根据暴露的时间（间歇暴露或连续暴露、一次暴露或长期暴露）、暴露的强度（大剂量暴露、中剂量暴露、小剂量暴露）等，将暴露分为多个等级。
用来分析暴露和疾病之间的量效关系，增加因果关系推断的依据。
暴露的测量应采用敏感、精确、简单和可靠的方法．因此应尽可能地采取定量或半定量的量度和客观的测量方法。
暴露的测量有多种方法，有问卷调查、体格检查和实验室检测等方法。
研究孕期咖啡的摄入与胎儿生长抑制的关系。
暴露因素是孕期摄入咖啡。
该研究通过调查问卷测量孕期咖啡的摄人情况。
还通过采集唾液样本检测咖啡的半衰期以验证咖啡的摄人情况。
第五节结局定义与测量
临床试验中结局指标的选取直接决定了我们对研究目标措施的认识，仅凭借某单一指标或某方面的指标，无法全面了解干预措施对人体的作用以及影响，如果用于指导临床决策，就有可能导致无用甚至有害、或是无害却耗费医疗资源较多的干预措施在临床使用。
正确的临床决策必须基于对目标措施正确而全面的认识。
因此，了解临床试验结局指标的主要类型可以帮助我们更全面地认识临床干预措施，根据试验目的和研究对象选取适当的结局指标。
一、结局指标的分类临床试验中的结局指标主要可分为3类，即有效性、安全性和卫生经济学评价指标。
在CER中主要为前两者。
有效性指标包括以下几类：
1.终点指标，终点指标是临床试验主要评估指标的最佳选择。
它一般是指对患者影响最大、患者最为关心的、与患者的切身利益最为相关的事件，主要包括对患者生存或死亡、残障水平或其他一些重要临床事件，如疾病复发等的测量。
终点结局指标由于与患者最为相关，因此对临床决策最具参考价值。
终点结局指标往往可以用率来表示，例如病死率、治愈率、缓解率、复发率、副反应率、生存率等。
通常需要进行长期随访的试验研究来测量这些指标。
《冠心病真实世界中药物洗脱支架置入术后血栓形成的发生率》，选择急性和亚急性血栓发生率，及手术1年和2年随访晚期血栓发生和临床转归。
2.替代指标，终点指标的测量不可行（如需要很长时间）的情况下，就需要采用替代指标来评估干预措施的效果。
替代指标一般易于测量，如常用的单纯生物学指标，包括实验室理化检测和体征发现，如血脂、血糖、血压、血清胆固醇含量、实体肿瘤体积的缩小等。
采用替代指标必须有足够证据支持其与临床终点结局的关系，并可预测疾病结局。
其应用的前提是替代指标的改善也将会相应改善疾病的终点结局。
如《基于倾向性评分的苦碟子注射液对肾功能影响的临床实效研究》，血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）。
3.症状与体征，患者的主观症状、主诉以及医生在诊疗过程中探查发现的体征，例如患者疼痛的性质和程度、心率、肝肿大程度、脉象和舌象等，都可以用来评估干预措施对人体造成的影响。
有关主观症状和功能方面的指标常被称为软指标，临床可靠性差，重复性难于保证，不易量化，可以通过经科学设计和检验的问卷与量表进行调查。
4.生存质量，生存质量一般通过专门设计并经科学检验的量表来进行评估，生存质量量表通常分为适用于一般人群的普适性量表和针对特定疾病人群的特异性量表。
目前国内采用的量表主要有引用国外现成的量表以及自行设计的量表。
选择量表时，除了考虑量表信度、效度和可信度等方面的指标，还要对量表的内容有全面的了解，针对研究目的和研究对象来选择适合的量表。
安全性指标，预措施在对病情发生影响的同时，有可能会对患者造成不适甚至伤害。
临床上主要通过观察、记录或及时报告不良反应、不良事件（包括严重不良事件）和副作用，来对治疗的安全性进行评估。
对不良事件的记录应参照《药品不良反应监测管理办法（试行）》的要求，对每一个不良事件尽量予以确诊或记录症状、体征。
二、结局指标的测量临床试验结局效应的测量方式主要根据结局指标的数据类型和临床意义来决定。
常用的临床结局指标主要有两种数据类型，即二分类变量和连续性变量。
二分类变量是指结局只有两种可能，非此即彼，它可以是对定性资料的分类，如治疗有效与无效、病情好转与恶化、检查结果阳性与阴性、副作用有与无等，也可以是对定量资料的划分，如对高血压进行降压治疗，以舒张压降至90mmHg以下为有效，反之则无效。
可以用连续变化的数值来表示的临床结局，如血压、血清胆固醇含量、体重、体温等，被认为是连续性变量，比如舒张压下降至85或75mmHg，相对于二分类变量的简单划分，连续性变量来表示结局程度会更加准确。
第六节评价时间及评价指标
在RWS中，研究者一般进行较长时间的临床观察和随访，开展较长期的评价，除替代指标的改善，评价指标更包括病死率、复发率、伤残程度、生活质量等更具广泛临床意义的指标。
如在一项金刚烷乙胺治疗精神分裂症的研究中，评价指标包括精神分裂症住院率和临床改善，通过临床总体印象量表和功能大体评定量表评价患者使用金刚烷乙胺后获得的临床改善，这些量表更为关注的是患者的生存质量，而不是某个具体指标。
第七节疗效判断标准
疗效判断标准根据卫生部医疗质量管理对疗效指标分为治愈率、好转率、单病种治愈好转率，《临床疾病诊断与疗效判断标准》对疗效判断标准采用治愈标准、好转标准、无效标准三个层次，以便各医院医疗质量管理，统计分析上报和临床试验研究，增加各个相关研究的参考性，可比性和再利用价值，增进交流。
《基于真实世界的松龄血脉康胶囊治疗原发性高血压研究》中参照《中药新药治疗高血压病的临床研究指导原则》。
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