72.8
M.7b
NR/2.1
13.8
Combinat«（Mitherapytriab
Kelleyetaln2017
Durvdlurndb♦tremeliniumab（40）
75.0
25，
NR/NR
NR
Yauetal.$2019
Nivolimab♦ipilimumab（148）c
99
NR/NR
12.5228
Leeetal,1J201^
Ateiolizumab♦bevacizumab（l（M）
0
36*
NR/73
17.1
Atezolizumab■bcv^cizumab（60）v$3te20li2umjib（59）
0
20
NR/5.6y$3.4；
HR0.55（80%CI,0.400.74）:
P=.01
NR
Lfovetetdl.M2O19
Pemtxoliiumab♦lenvatinib（67）
6
52・”
11.8/9.7
20.4
Y沁elW2020
Nivoiitnab•Qbozantinib$-malate（36）
53vs66
14vs31*
NR/5.4NR/6.8
21.5v$NR
nivo'tMH3b•ipilimiimab♦cabozarrtini）S-rnalate（35>
缩写：
nr,未报告；ORR，总体缓解率；OS，总生存期；PFS,无进展
生存期；TTP,出现进展的时间。
a仅包括样本量35例以上的试验;b根据实体瘤反应评估标准（RECIST）版本1.1.16;c具有3种不同给药方案的三臂；d根据修改后的RECISTO
尽管1/2期硏究获得了阳性结果,但纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在随后开展的针对晚期HCC的2项3期随机试验中未达到预定的主要终点。
B—项是CheckMate459硏究，其比较了纳武利尤单挤和索拉非尼在晚期HCC中的疗效，未达到预定的OS主要终点事件。
但纳武利尤单抗的中位OS较索拉非尼有所延长（16.4vs.14.7个月）；纳武利尤单抗的ORR是索拉非尼的2倍（15%vs.7%），且4%的纳武利尤单抗患者完全缓解；纳武利尤单抗的安全性和生活质量也明显高于索拉非尼。
另一项是KEYNOTE-240研究，其在经索拉非尼治疗的晚期HCC患者中比较了帕博利珠单抗与安慰剂的疗效，也未达到预定的OS主要终点事件。
结果显示，帕博利珠单抗组的OS长于安慰剂组（13.9vs.10.6个月；
HR二0.78;P=0.02）冲位无进展生存期（PFS）为3.0vs.2.8个月（HR,0.78;P二0.02）;与安慰剂相比，帕博利珠单抗具有良好的耐受性且能改善ORR（18.3%vs.4.4%）。
KEYNOTE-394为正在进行的针对亚洲患者的3期临床试验，旨在比较帕博利珠单抗W安慰剂在经索拉非尼治疗的晚期HCC患者中的疗效。
ICB单药治疗的失败提示其可能需要联用其他药物以増强其疗效。
在一项3期试验中，阿替利珠单抗（抗PD-L1抗体）联用贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）的中位OS（不可估计vs.13.2个月;HR=0.58;P<0.001）和PFS
（6.8vs.4.3个月;HR二0.59;P<0.001）均明显优于索拉非尼（表2）;联合治疗组的安全性也更好，治疗相关的3、4级不良事件更少。
表2ICB在晚期HCC疗效观察的部分3期试验
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缩写：
HR,危险比；mRECIST,修改后的实体瘤反应评估标准；NE，未
估计；NR,未报告；ORR，总体缓解率；OS，总生存期；PFS,无进展
生存期;RECISTV1.1,实体肿瘤的反应评估标准1.1版；TRAE,治疗相关的不良事件；TTP,出现进展的时间。
上述数据表明，联合治疗可以提高免疫疗法在HCC中的疗效，但哪种组合对HCC最优仍有待进一步硏究观察。
目前亟需寻找预测性生物标记物来对患者进行选择。
治疗反应的潜在预测因子
基于生物标记物的患者选择有助于最大程度地发挥免疫治疗的疗效，并减少可能无法从ICB获益甚至受到伤害的患者。
目前硏究提出了几种潜在的生物标志物，包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和特定基因组的改变。
在非小细胞肺癌或胃癌中，PD-L1的表达通常用于患者分层。
但在HCC中,肿瘤组织的PD-L1表达（临界值1%）对纳武利尤单抗或帕博利珠单抗的反应无预测作用。
在部分患者中,联合阳性评分（CPS）与对帕博利珠单抗的反应和PFS相关。
高TMB和高微卫星不稳定性可能增加ICB反应的可能性。
在HCC中，TMB普遍较低，目前的研究数据不支持其作为生物标志物来预测ICB反应。
同样，微卫星不稳定性在HCC中比较少见。
有硏究提出Wnt/p-catenin信号可作为免疫疗法耐药性的潜在生物标志物，但尚需前瞻性硏究证实。
综上所述,基于生物标志物选择患者给予ICB治疗可能会增加持久缓解率的可能性，但尚无确定的生物标志物应用于HCC。
根据目前的临床证据,结合多个因素（遗传和微环境）的预测模型可能比单个生物标志物更能预测免疫疗法的反应性。
肿瘤微环境（TME）
TME中几种免疫细胞和基质细胞直接或间接协调抗肿瘤免疫性。
肿瘤浸润的CD4+和CD8+效应T淋巴细胞被认为介导了ICB的反应。
此夕卜,自然杀伤细胞具有直接识别肿瘤细胞的能力，并且还有助于抗肿瘤免疫性。
肿瘤相关的内皮细胞和异常的血管系统阻碍了免疫效应细胞的运输，同时促进了免疫抑制细胞的募集。
肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）的M1表型具有抗肿瘤活性，而M2表型则有免疫抑制和促进肿瘤生长的作用。
癌症相关的成纤维细胞通过抑制T细胞功能和细胞外基质的分泌来促进免疫抑制。
上述每一个成分都可能成为免疫抑制性TME的潜在靶标。
本文重点讨论两种HCC特有的免疫抑制途径，即VEGF和TGF-P信号途径。
01
靶向VEGF途径
HCC是一种高度血管化的肿瘤，目前的研究结果支持VEGF途径介导了
HCC的进展。
除促进血管生成外,VEGF还可以直接影响髓样和淋巴系免疫细胞；在不同类型肿瘤中促进免疫逃逸；直接和间接抑制细胞毒性T淋巴细胞的浸润和功能,并増加肿瘤内CD8+T细胞PD-1的表达。
抑制VEGF后不仅影响血管系统，还影响HCC的免疫性TME,但目前硏究结论不一。
另一方面，VEGF治疗弓I起的血管过度修剪可增加肿瘤缺氧并通过促进免疫抑制来抵消这些作用。
此外，抗血管作用可影响药物向肿瘤的递送，因此可能降低抗VEGF药物本身或联用的ICB的疗效。
合理剂量的抗VEGF药物可以使功能异常的肿瘤血管正常化，而非引起过度的血管修剪，并可以改善肿瘤灌注，减轻肿瘤缺氧及增加全身治疗药物的输送，该观点得到越来越多临床数据的支持。
当通过CD4+和CD8+淋巴细胞引起免疫应答时,ICB本身可能使血管结构和功能正常化。
此外，低、血管正常化剂量的抗VEGF药物联合免疫治疗在临床前和临床试验中均显彷出疗效。
目前有几项试验正在观察抗VEGF联合ICB在HCC中的疗效（表3）。
最近报道的IMbravel503期研究中，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗较索拉非尼单药治疗更能改善晩期HCC患者的OS和PFS,该方案目前正在另一项3期硏究（IMbrave050）中作为切除或局部;肖融后的辅助治疗措施。
此外，仑伐替尼联合帕博利珠单抗目前正在一项3期试验中进行检测,数据即将出炉。
综上所述，抗VEGF/VEGFR疗法在靶向HCC免疫性TME的作用得到证实。
多酪氨酸激酶抑制剂（mTKI）的疗效可能取决于剂量和药物。
最新的临床数据支持使用低、血管正常化剂量的抗VEGF药物，但在HCC中仍需大型研究进一步证实。
尽管存在机制上的复杂性，但鉴于抗VEGF联合ICB是HCC的新治疗标准，未来的治疗方法仍需在这种新的治疗方法上进行改进。
表3正在逬行的抗VEGF（R）靶向疗法联合ICB在HCC疗效观察的研
Drug（mrch^ni^m）
PKnr,vetting
Primaryrndpoint
PrimarySnkamiak.govidentifier
Atcxolixumab）・wboxantinibS-mdhtc（TKi）vssorafenib（TKi）
Ptwwe3,advdrxcd
prs/os
Q32O2C
NCT03755791^
lACt*diwv
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