肝细胞癌免疫治疗现状完整版.docx

1、肝细胞癌免疫治疗现状完整版2020肝细胞癌免疫治疗现状（完整版）肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌中最常见的病理类型，也是癌症相关死亡 的主要原因之一。早期HCC可以通过手术或消融治疗，但对于晩期HCC , 可用的治疗均为姑息性治疗。目前大量的硏究支持免疫疗法应用于HCC。 本综述将讨论免疫检查点抑制剂（ICB ）在HCC中的应用现状。ICB在晚期HCC的疗效目前已有几种ICB在针对晚期HCC的1、2和3期临床试验中进行了验 证。ICB单药治疗的缓解率（ORR ）为15%-23% ,联用靶向治疗或其他 ICB的ORR可达到30% （表1和表2 ）。其中硏究显示,纳武尤单抗、 帕博利珠单抗以及纳武利

2、尤单抗联合伊匹木单抗在HCC中具有持久的抗 肿瘤反应。Check Mate 040硏究显示,在经索拉非尼治疗的晚期HCC中,单用纳 武利尤单抗的ORR为18.7% ,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的ORR为 33% ;中位总生存期（OS ）分别为15个月（单用纳武利尤单抗）和23 个月（联合用药）。KEYNOTE-224硏究显示经索拉非尼治疗的晚期HCC 中，帕博利珠单抗的ORR为17% ,中位OS为13个月。表1 ICB在晚朗HCC疗效观察的部分1/2期试验PllOeSourceTreatment (No. of patients)sorafenib (%)OM (K)TTP/PFS, moOS

3、, moMonotherapy triakEl-Khoueiry etal1Crocenzi et al/ Sngioctal? 2017Hivc4ii*nab(80)022FNR/NR28.6El-Khoueiry Crgrui tt al.z Sangroetal* 2017Nivo4irTwb(182)10018.7NR/NRApproximatcb15Dirvlun5b(40)92.51(?NR/2.713.2Zhu et al.4 2018Pemtxolizumab(l(M)10017149/4.912.9Qmet 扎、2020Camre缩写：nr ,未报告；ORR，总体缓解率；OS

4、，总生存期；PFS ,无进展生存期；TTP ,出现进展的时间。a仅包括样本量35例以上的试验;b根 据实体瘤反应评估标准（RECIST ）版本1.1.16;c具有3种不同给药方案 的三臂；d根据修改后的RECISTO尽管1/2期硏究获得了阳性结果,但纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在随后 开展的针对晚期HCC的2项3期随机试验中未达到预定的主要终点。B 项是CheckMate 459硏究，其比较了纳武利尤单挤和索拉非尼在晚期 HCC中的疗效，未达到预定的OS主要终点事件。但纳武利尤单抗的中位 OS较索拉非尼有所延长（16.4 vs. 14.7个月）；纳武利尤单抗的ORR是 索拉非尼的2倍（15% v

5、s. 7% ），且4%的纳武利尤单抗患者完全缓解； 纳武利尤单抗的安全性和生活质量也明显高于索拉非尼。另一项是KEYNOTE-240研究，其在经索拉非尼治疗的晚期HCC患者中 比较了帕博利珠单抗与安慰剂的疗效，也未达到预定的OS主要终点事件。 结果显示，帕博利珠单抗组的OS长于安慰剂组（13.9 vs. 10.6个月；HR二0.78; P = 0.02 ）冲位无进展生存期（PFS ）为3.0 vs. 2.8个月（HR , 0.78; P二0.02 ）;与安慰剂相比，帕博利珠单抗具有良好的耐受性且能 改善ORR （ 18.3% vs. 4.4% ）。KEYNOTE-394为正在进行的针对亚洲 患

6、者的3期临床试验，旨在比较帕博利珠单抗W安慰剂在经索拉非尼治疗 的晚期HCC患者中的疗效。ICB单药治疗的失败提示其可能需要联用其他药物以増强其疗效。在一项 3期试验中，阿替利珠单抗（抗PD-L1抗体）联用贝伐珠单抗（抗VEGF 抗体）的中位OS （不可估计vs. 13.2个月;HR=0.58 ;P 0.001 ）和PFS（6.8 vs. 4.3个月;HR二0.59; P 0.001 ）均明显优于索拉非尼（表2 ）; 联合治疗组的安全性也更好，治疗相关的3、4级不良事件更少。表2 ICB在晚期HCC疗效观察的部分3期试验OS k*和” SIs，Ht(tsxa)A 皿nuM Jl.1 4W；Xi

7、vJuTubOW(O.4M.r0, 加亦心1）蛭 “WnbrnftnavMb RMnB.0vil04mo0.7U (gl 01.0xo缩写：HR ,危险比；mRECIST ,修改后的实体瘤反应评估标准；NE，未估计；NR ,未报告；ORR，总体缓解率；OS，总生存期；PFS ,无进展生存期;RECIST V1.1 ,实体肿瘤的反应评估标准1.1版；TRAE ,治疗相 关的不良事件；TTP ,出现进展的时间。上述数据表明，联合治疗可以提高免疫疗法在HCC中的疗效，但哪种组 合对HCC最优仍有待进一步硏究观察。目前亟需寻找预测性生物标记物 来对患者进行选择。治疗反应的潜在预测因子基于生物标记物的患

8、者选择有助于最大程度地发挥免疫治疗的疗效，并减 少可能无法从ICB获益甚至受到伤害的患者。目前硏究提出了几种潜在的 生物标志物，包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)和特定基因组的改变。在非小细胞肺癌或胃癌中，PD-L1的表达通常用于患者分层。但在HCC 中,肿瘤组织的PD-L1表达(临界值1 % )对纳武利尤单抗或帕博利珠单 抗的反应无预测作用。在部分患者中,联合阳性评分(CPS)与对帕博利珠 单抗的反应和PFS相关。高TMB和高微卫星不稳定性可能增加ICB反应的可能性。在HCC中， TMB普遍较低，目前的研究数据不支持其作为生物标志物来预测ICB反 应。同样，微卫星不稳定性在HCC中比

9、较少见。有硏究提出Wnt/p-catenin信号可作为免疫疗法耐药性的潜在生物标志 物，但尚需前瞻性硏究证实。综上所述,基于生物标志物选择患者给予ICB治疗可能会增加持久缓解率 的可能性，但尚无确定的生物标志物应用于HCC。根据目前的临床证据, 结合多个因素（遗传和微环境）的预测模型可能比单个生物标志物更能预 测免疫疗法的反应性。肿瘤微环境（TME ）TME中几种免疫细胞和基质细胞直接或间接协调抗肿瘤免疫性。肿瘤浸润 的CD4+和CD8+效应T淋巴细胞被认为介导了 ICB的反应。此夕卜,自然 杀伤细胞具有直接识别肿瘤细胞的能力，并且还有助于抗肿瘤免疫性。肿 瘤相关的内皮细胞和异常的血管系统阻碍

10、了免疫效应细胞的运输，同时促 进了免疫抑制细胞的募集。肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）的M1表型具有 抗肿瘤活性，而M2表型则有免疫抑制和促进肿瘤生长的作用。癌症相关 的成纤维细胞通过抑制T细胞功能和细胞外基质的分泌来促进免疫抑制。上述每一个成分都可能成为免疫抑制性TME的潜在靶标。本文重点讨论 两种HCC特有的免疫抑制途径，即VEGF和TGF-P信号途径。01靶向VEGF途径HCC是一种高度血管化的肿瘤，目前的研究结果支持VEGF途径介导了HCC的进展。除促进血管生成外,VEGF还可以直接影响髓样和淋巴系免 疫细胞；在不同类型肿瘤中促进免疫逃逸；直接和间接抑制细胞毒性T淋 巴细胞的浸润和功能,并

11、増加肿瘤内CD8+T细胞PD-1的表达。抑制VEGF后不仅影响血管系统，还影响HCC的免疫性TME ,但目前硏 究结论不一。另一方面，VEGF治疗弓I起的血管过度修剪可增加肿瘤缺氧 并通过促进免疫抑制来抵消这些作用。此外，抗血管作用可影响药物向肿 瘤的递送，因此可能降低抗VEGF药物本身或联用的ICB的疗效。合理剂量的抗VEGF药物可以使功能异常的肿瘤血管正常化，而非引起过 度的血管修剪，并可以改善肿瘤灌注，减轻肿瘤缺氧及增加全身治疗药物 的输送，该观点得到越来越多临床数据的支持。当通过CD4+和CD8+淋巴细胞引起免疫应答时,ICB本身可能使血管结 构和功能正常化。此外，低、血管正常化剂量的

12、抗VEGF药物联合免疫治 疗在临床前和临床试验中均显彷出疗效。目前有几项试验正在观察抗VEGF联合ICB在HCC中的疗效(表3 )。 最近报道的IMbravel 50 3期研究中，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗较索 拉非尼单药治疗更能改善晩期HCC患者的OS和PFS ,该方案目前正在 另一项3期硏究(IMbrave050 )中作为切除或局部;肖融后的辅助治疗措 施。此外，仑伐替尼联合帕博利珠单抗目前正在一项3期试验中进行检测, 数据即将出炉。综上所述，抗VEGF/VEGFR疗法在靶向HCC免疫性TME的作用得到证 实。多酪氨酸激酶抑制剂(mTKI)的疗效可能取决于剂量和药物。最新的 临床数据支持使

13、用低、血管正常化剂量的抗VEGF药物，但在HCC中仍 需大型研究进一步证实。尽管存在机制上的复杂性，但鉴于抗VEGF联合 ICB是HCC的新治疗标准，未来的治疗方法仍需在这种新的治疗方法上 进行改进。表3正在逬行的抗VEGF ( R )靶向疗法联合ICB在HCC疗效观察的研Drug (mrchnim)PKnr, vettingPrimary rnd pointPrimary omplctioiSnkamiak.gov identifierAtcxolixumab ) wboxantinibS-mdhtc (TKi) vs sorafenib (TKi)Ptwwe 3, advdrxcdprs/osQ32O2CNCT03755791lACt * diwv