导致神经系统伤残的遗传性代实验室Word文档下载推荐.docx

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在新生儿期发病的遗传性代谢缺陷病的病情都甚严重，由于新生儿对疾病的反应能力不成熟，临床上呈现非特异性症状为主，如拒食、呕吐、腹泻、脱水、嗜眠、肌张力增高（或减低）、惊厥、呼吸窘迫等，易被误诊为颅内出血、新生儿窒息、呼吸窘迫综合征或肺炎、脑炎、脑膜炎和败血症等感染性疾病。

如患儿在宫内的生长发育和分娩过程中均属正常，娩出后未喂奶之前或出生后数小时至数日内亦无异常（无症状期），但随着喂给奶类食物后立即或逐渐出现神经系统、消化系统和代谢紊乱的症状，并迅速恶化者，应当高度警惕遗传性代谢缺陷疾病的可能性。

患儿的临床表现可以归纳为以下几方面。

　　【神经系统症状】神经系统症状是先天性代谢缺陷在新生儿期最先呈现的常见症状。

不论是何种原发疾病，由中间或（和）旁路代谢产物累积的毒性作用所致者，患儿最先常表现为吸吮和喂养困难，继而出现呼吸异常或暂停、呃逆、心律缓慢、体温不升等，甚至进入昏迷；

患儿肌张力常阵发增高，重症且可见角弓反张，或伴有拳击状或蹬踏状的肢体慢动作，亦有呈现躯干肌张力降低而肢体肌张力增高且伴有震颤或肌阵挛者，易被误认为惊厥。

由于代谢障碍而致供能缺陷者则发病较早，神经系统症状轻重不一，以肌张力低下为主，但甚少嗜睡和昏迷，且大多呈现高乳酸血症和代谢性酸中毒。

　　新生儿惊厥主要见于产伤、缺氧和感染等情况，但它也是各种代谢缺陷的重要症状之一。

维生素B6依赖症、非酮症性高甘氨酸血症（NKH）、亚硫酸盐氧化酶缺乏症（SO）和过氧化酶体病等常在起病初即出现惊厥，其他代谢缺陷病则多在病程晚期始出现；

在新生儿期发病的各种有机酸尿症和尿素循环酶缺陷病则大都在伴有低血糖或已有昏迷时始出现惊厥。

脑电图常可呈现棘波或棘慢综合波。

　　肌张力低下是新生儿期最常见的症状之一，多数是由于缺氧缺血性脑病和重症感染等非遗传性疾病所造成；

或是由于非代谢性的遗传病，如遗传性神经肌肉病变和染色体畸变等所导致。

少数先天性代谢缺陷病如先天性高乳酸血症、尿素循环酶缺陷、呼吸链功能障碍、NKH和过氧化酶体病等，亦常在嗜唾、昏迷、惊厥发作等情况时伴有肌张力降低。

　　【消化系统症状】拒食、呕吐、腹泻等颇为常见，这些症状常在进食后不久发生；

持续黄疸伴生长迟缓者常见于crigler-Najjar综合征、α1-抗胰蛋白酶缺陷、过氧化酶体病、胆汁酸代谢障碍、C型Niemann-Pick病（慢性神经型）、Byler病等；

脂肪酸氧化障碍和尿素循环酶缺陷者可呈现Reye综合症样症状；

肝肿大伴有低血糖和惊厥发作者常提示（Ⅰ或Ⅲ型）糖原累积病和高胰岛素血症等；

肝功能衰竭症状（黄疸、出血症状、转氨酶增高、腹水等）出现时应考虑半乳糖血症、Ⅰ型酪氨酸血症、果糖不耐症和呼吸链功能障碍等疾病；

各种原因所造成的肝细胞功能衰竭时都可在临床上发生糖尿、低血糖、高氨血症、高乳酸血症、高酪氨酸血症、高甲硫氨酸血症等情况，必须注意鉴别。

　　【循环系统症状】呼吸链功能障碍、脂肪酸氧化障碍、Ⅱ型糖原累积病（Pompe病）可发生心功能衰竭症状；

心肌病变和心律异常尤多见于长链脂肪酸氧化障碍患儿。

　　【代谢紊乱的临床表现】一旦疑及遗传性代谢缺陷病，即应在对患儿进行一般支持治疗的同时，采集其治疗前后的尿液和血液标本，选择检测必要的项目。

如患儿不治夭折，则应尽可能收集保存肝、肌、皮肤等标本供日后明确诊断使用。

（1）尿液　异常气味、酮体屡次阳性等提示有代谢缺陷病的可能性；

尿液中的α-酮酸可用2，4-二硝基苯肼法（DNPH）测试，判断有无有机酸尿的可能。

（2）低血糖新生儿低血糖可以是由摄人食物中的某些成分所诱发，也可能是因为内在代谢缺陷而不能保持血糖水平，或者由于两种因素的共同作用。

当新生儿低血糖发生于进食以后、补给葡萄糖的效果不显；

或伴有明显的重症酮中毒和其它代谢紊乱；

或经常发作时，均提示遗传性代谢缺陷的可能性,应考虑以下情况：

1内分泌缺乏如胰高糖素缺乏、多种垂体激素缺乏（垂体发育不全）、原发性肾上腺皮质或髓质功能减低等，内分泌过多如Beckwith-Wiedemann综合征、胰岛细胞增多症；

2遗传性碳水化合物代谢缺陷，如I型糖原累积病、果糖不耐症、半乳糖血症、糖原合成酶缺乏、果糖l，6-二磷酸酶缺乏；

3遗传性氨基酸代谢缺陷，如枫糖尿症、丙酸血症；

甲基丙二酸血症、酪氨酸血症等。

低血糖发生急骤者，临床呈现高音调哭闹、紫绀、肌张力减低、体温不升、呼吸不规则、呕吐、惊厥、昏迷等症状；

起病隐匿者则以反应差、嗜睡、拒食等为主。

　　（3）高氨血症除新生儿败血症和肝炎等所引致的肝功能衰竭以外，新生儿期的高氨血症常常是遗传代谢病所造成，且起病大都急骤。

患儿出生时正常而在喂食奶类数日后逐渐出现嗜睡、拒食、呕吐、肌力减退、呻吟呼吸、惊厥和昏迷，甚至死亡。

有时可见到交替性肢体强直和不正常动作等。

许多代谢缺陷可导致高氨血症，由尿素循环酶缺陷引起者常伴有轻度酸中毒；

而由于支链氨基酸代谢紊乱引起的则伴中、重度代谢性酸中毒。

　　（4）代谢性酸中毒、乳酸酸中毒、酮中毒　代谢性酸中毒大多是由于细胞缺氧，或因低血糖造成的能量供应不足致使体内乳酸和其他酸性代谢产物累积所致。

新生儿的肾功能不够成熟，极易受到酸性代谢产物累积的影响，当体内乙酰辅酶A的生成超过三羧酸循环的氧化能力时，乙酰辅酶A即还原成酮体，如丙酮、乙酰乙酸、3-羟基丁酸等，造成酮中毒和酮尿。

　　由于糖酵解过盛，或者由于缺氧和其他原因使丙酮酸不能正常氧化进入三羧酸循环时，乳酸即大量累积、发生乳酸酸中毒，且常伴有丙酮酸以及丙氨酸增高。

在无重症感染或组织缺氧的情况下，血中乳酸含量增高（3～6mmol/L）常提示有机酸血症或高氨血症的可能，但如含量＞10mmol/L时，则大都由于缺氧所致。

多种代谢缺陷病可以引起乳酸酸中毒，有些是家族性的，起病或急骤，或呈慢性反复发作。

用同一标本同时检测血中乳酸（L）、丙酮酸（P）、3-羟基丁酸（3-OHB）和乙酰乙酸（AA）含量、测算L/P和3-OHB/AA的比值有助于诊断。

　　新生儿期重症代谢性酸、酮中毒的临床症状主要为呼吸变深、加快，带有酮味，并有嗜睡、烦躁、拒食、呕吐、脱水、惊厥和昏迷等表现。

急性酸中毒易出现呼吸改变而误诊为肺炎；

慢性酸中毒则除一般情况衰弱外并无特殊症状，直至代谢紊乱发展到高峰时才出现症状。

如果酸中毒无明显外因可查，或与饮食密切相关，而治疗效果不佳时，即应考虑代谢缺陷病。

枫糖尿症等各种有机酸尿症、尿素循环酶缺陷、非酮症性高甘氨酸血症等是新生儿期最常见的遗传性代谢缺陷；

其次为脂肪酸氧化障碍、呼吸链功能障碍等。

对怀疑为遗传性代谢缺陷病的患儿可根据其临床症状和实验室初步检查结果选择进一步的确诊方法。

　　　　第2小节反复发作的遗传性代谢缺陷病的急性症状

约有1/3遗传性代谢缺陷患儿在经过数月至数年的无症状期后才发病，亦有晚至青春发育期或成人期始发病者，感染发热、摄食大量蛋白质食物等可能为发病诱因，患儿在两次发作间期可完全正常。

　　【昏迷】昏迷是代谢缺陷病的常见症状，可区分为以下不同情况。

（1）无神经系统体征的昏迷这是由于疾病造成的代谢性酸中毒，或（和）高氨血症，或（和）低血糖所导致的，通常无明显的神经系统体征，故有时与糖尿病所引发的酮症酸中毒不易鉴别。

（2）伴有惊厥发作神经系统症状或颅内高压的昏迷通常代谢缺陷病除脑病症状外甚少出现其他神经系统征象，但少数有机酸尿症如甲基丙二酸尿症、丙酸血症、异戊酸血症等患儿在代谢极度紊乱时也可能出现急性锥体外系病变和皮层脊髓束被累及情况，呈现双侧苍白球和内囊受侵犯的神经征，易被误认为脑炎、中毒性脑病、脑血管病变甚或肿瘤等；

必须加以鉴别的尚有晚发病的Ⅰ型戊二酸血症和线粒体脑病乳酸酸中毒卒中样发作综合征，尤其是患儿同时有酮中毒、酸中毒、高乳酸血症和高氨血症时。

有些患儿在急性症状出现之前常有非特征性的先兆症状如持续食欲不佳、慢性呕吐、体重不增、发育迟缓、共济失调等。

更应避免误诊。

　　（3）伴有肝肿大、肝功能受损的肝性昏迷肝性昏迷伴有高乳酸血症时必须考虑呼吸链功能障碍、脂肪酸氧化障碍和尿素循环障碍；

未及时诊断的肝豆状核变性患儿除各种神经系统症状外，亦可发生溶血性贫血和肝昏迷情况。

　　【共济失调发作】周期发作性共济失调和异常行为常见于有机酸血（尿）症，如枫糖尿症等，患儿同时具有酮、酸中毒和高血糖表现，与糖尿病的酮症酸中毒不易区别；

晚发性高血氨症如鸟氨酸氨甲酰基转移酶部分缺乏症（OTC）患儿的高血氨症和肝功能受损程度轻微，故在急性共济失调发作时极易被误诊为癔病、精神分裂症或中毒等；

伴有外周神经累及症状的急性共济失调发作则常见于丙酮酸脱氢酶缺乏症，患儿有轻度高乳酸血症，且L/P比值正常。

　　【代谢性酸中毒】儿科临床所见的代谢性酸中毒多数是由于感染、缺氧、重度脱水、饥饿或中毒等非遗传性疾病所致，必须首先予以鉴别。

对不伴有阴离子间隙增高、高乳酸血症及低血糖的代谢性酸中毒患儿应首先考虑肾小管酸中毒；

对伴有高乳酸血症、但无酮中毒的代谢性酸中毒则应鉴别丙酮酸脱氢酶缺乏和脂肪酸氧化缺陷。

同时伴有酮中毒的代谢性酸中毒除最多见于糖尿病酮症酸中毒外，尚应根据血糖水平考虑先天性代谢缺陷病的可能性：

糖代谢障碍者多伴有低血糖和高乳酸血症，且临床可见肝肿大；

各种有机酸尿症的血糖可以低下或正常，且间隙发生酮中毒和高乳酸血症。

　　【高乳酸血症】正常情况下，血浆中乳酸和丙酮酸水平处于动态平衡状态，反映了细胞的氧化还原功能。

循环衰竭、缺氧和其他造成细胞呼吸障碍的因素均可导致血中乳酸累积，临床上常见者如腹泻、脱水、重症感染或肝功能衰竭等。

在排除了这些情况后，高乳酸血症，尤其是伴有酮中毒者常提示遗传性代谢缺陷的可能性，应予以识别：

果糖-1，6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶缺陷患儿在饥饿状态或发生低血糖时血中乳酸水平甚高；

相反，O、Ⅲ、Ⅵ型糖原累积病患儿则仅在进食后血乳酸水平增高；

丙酮酸脱氢酶缺乏、α-酮戊二酸脱氢酶缺乏和呼吸链功能障碍时，血乳酸水平亦在进食后达高峰；

而丙酮酸羧化酶缺乏者在进食和饥饿时的血乳酸水平均增高。

如用患儿空腹时和进食后的血标本同时检测乳酸、丙酮酸、3-羟基丁酸和乙酰乙酸，并测算其L/P、30HB/AA比值则更有助于上述诸病的鉴别诊断。

　　【低血糖】对发生低血糖症的患儿必须详细了解症状发作与饮食种类和时间的关系，同时还应检测是否伴有血乳酸增高和酮中毒；

临床上必须注意鉴别有无脱水、肝功能衰竭、心脑疾病等情况。

依据肝脏肿大与否可以将低血糖症分为两类。

（1）伴有肝脏肿大的低血糖发作不论是何种疾病所造成的严重肝功能衰竭都极易发生低血糖症，但如仅有肝明显肿大而无明显肝功能受损者则大都属于先天性代谢缺陷病范畴。

O、Ⅰ、Ⅲ型糖原累积病和果糖-1,6-磷酸酶缺乏是其中最多见者；

遗传性Ⅰ型酪氨酸血症则除肝肿大和低血糖外尚有肝纤维化和肝硬化的表现；

S-苷酰高半胱氨酸水解酶缺乏症患儿常有肝功能受损、智能发育障碍，低血糖症多在进食富含蛋白或甲硫氨酸的食物后发作，且同时有高甲硫氨酸血症存在；

呼吸链功能障碍患儿亦可呈现肝功受损和低血糖症状。

（2）无肝脏肿大的低血糖发作除新生儿外，无肝脏肿大的遗传性代谢缺陷病患儿大多数须在经过较长时间的饥饿后（＞8小时）始出现低血糖症状，脂肪酸氧化障碍患儿最为明显；

如在进食后短时间即出现低血糖症状者则大多属高胰岛素血症或生长激素缺乏等内分泌紊乱疾病，特别是同时呈现脱水、低血压、低血钠者更应与肾上腺皮质功能低下相鉴别；

当低血糖发作伴随酮中毒时，应考虑晚发型枫糖尿症等有机酸尿症和甘油激酶缺乏症，但必须与常在清晨发作的功能性酮症低血糖鉴别，后者无酸中毒并存；

低血糖、酸中毒而不伴酮中毒者常提示3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏或脂肪酸氧化障碍

。

第3小节慢性、渐进性症状

许多晚发型先天性代谢缺陷在急性发作前常有一些隐袭的先兆症状，每易被误诊。

这些症状大致可以分为以下3类。

　　1.消化系统症状持久的食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐和腹泻是最常见的消化系统症状，由此导致慢性营养障碍、体重不增、容易感染和骨质疏松等情况，免疫缺损亦可偶见。

　　2.神经系统症状进行性精神运动发育迟缓、惊厥发作、感觉障碍以及其他中枢和外周神经功能异常均甚常见；

部分进展缓慢的遗传性代谢缺陷患儿则常呈现进行性生长发育迟缓、喂养困难、肌张力低下、共济失调以及与外界交流困难等非特异性症状；

上述症状与代谢缺陷所造成的生化紊乱之间无一定的联系，因此单从临床角度进行鉴别殊属不易。

　　3.肌肉症状许多晚发型的尿素循环障碍和有机酸尿症等代谢缺陷病都可导致肌肉系统症状，肌力和肌张力低下，在新生儿期即出现的严重全身肌张力低下和进行性肌病极有可能为遗传性疾病，常见的有线粒体呼吸链功能障碍、先天性高乳酸血症、脂肪酸氧化障碍、过氧化物酶体病、肌糖原累积病和某些溶酶体病等。

第二节氨基酸代谢障碍

第l小节苯丙酮尿症

苯丙酮尿症（PKU）是由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所导致的较为常见的常染色体隐性遗传病，其发病率随各民族而异，我国的发病率约为1/16500。

　　【发病机制】苯丙氨酸是人体必需的氨基酸之一，正常小儿每日需要量为200～500mg，其中1/3供机体合成组织蛋白；

2/3则通过肝细胞中苯丙氨酸-4-羟化酶（PAH）的作用转化为酪氨酸，供合成甲状腺素、多巴胺、肾上腺素和黑色素等之用。

在苯丙氨酸的羟化过程中，除了PAH之外，还必须有辅酶四氢生物蝶呤（BH4）的参与，人体内的BH4来源于鸟苷三磷酸（GTP），在其转化和再生过程中参与作用的酶有鸟苷三磷酸环化水合酶（GTP-CH）、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6-PTS）、二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）和甲醇胺脱水酶（CD）等。

PAH、GTP-CH、6-PTS、DHPR和CD等酶的编码基因分别位于12q22～24.1、14q22.1～22.2、llq22.3～23.3、4p15.3和10q22，任一上述编码基因的突变都有可能导致相关酶的活力缺陷，致使体内苯丙氨酸代谢发生紊乱。

　　本病按酶缺陷的不同可大致分为典型和BH4缺乏型两种。

典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏苯丙氨酸-4-羟化酶所致。

因此，苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，而在血、脑脊液、各种组织和尿液中浓度极度增高。

这种高浓度的苯丙氨酸竞争性地阻抑脑细胞代谢所必需的酪氨酸、色氨酸和支链氨基酸等通过脑实质细胞质膜，使脑细胞不能正常合成神经递质；

高浓度的苯丙氨酸还阻抑多核糖体的聚合，扰乱了脑组织中蛋白合成和髓鞘形成过程。

由于酪氨酸来源减少，因而甲状腺素、肾上腺素和黑色素等的合成也不足。

由于苯丙氨酸的大量累积，苯丙氨酸转氨基作用增强，产生了大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和羟基苯乙酸等旁路代谢产物并自尿中排出。

BH4缺乏型PKU是由于GTP-CH、6-PTS、CD或DHPR等酶缺乏所致；

BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必需的辅酶，缺乏时不仅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5-羟色胺等重要的神经递质缺乏，加重神经系统的功能损伤。

故BH4缺乏型PKU的临床症状更重，治疗亦不易。

　　绝大多数本病患儿为典型PKU病例，仅约1～3%属BH4缺乏型，后者中约半数系6-PTS缺陷所致。

　　【临床表现】患儿初生时都正常，通常在3～6个月时出现症状，l岁时症状明显。

　　1.神经系统在婴儿期逐渐出现智能发育落后，以认知发育障碍为主；

可有多动、行为异常等，少数呈现肌张力增高和腱反射亢进。

约1/4未经治疗的患儿随着年龄增长发生癫痫；

智能明显落后，半数以上病例IQ＜35，仅5%患儿IQ＞68。

BH4缺乏型PKU患儿的神经系统症状出现较早且较严重，常见肌张力减低，嗜睡和惊厥，智能落后明显；

如不经治疗，常在幼儿期死亡。

　　2.外貌患儿在出生数月后因黑色素合成不足，毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。

　　3.其他婴儿期常有呕吐、皮疹等表现，年长后消失；

患儿尿液和汗液因含有大量苯乙酸而有鼠尿臭味。

　　【诊断】本病为少数可治性遗传性代谢病之一，应力求早期确诊和治疗，俾其避免神经系统的不可逆性损伤。

由于患儿在早期不出现症状，故诊断必须藉助实验室检测。

　　1.新生儿期筛查新生儿在喂奶2～3日后，用厚滤纸采取其末梢血液数滴，晾干后即可寄往筛查实验室。

目前大多数仍采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量法测定其苯丙氨酸浓度；

亦可在苯丙氨酸脱氢酶作用下进行比色测定，其假阴性率较低。

当血液苯丙氨酸含量＞0.24nmol/L（4mg/dl），亦即两倍于正常参考值时，便应重复检查或采取静脉血进行苯丙氨酸和酪氨酸定量分析。

通常，患儿血浆苯丙氨酸可高达1.2mmol/L（20mg/dl）以上。

　　对疑似本病的年长儿，可用化学呈色法检测其尿中的苯丙酮酸，临床常用者有三氯化铁试验和2，4-二硝基苯肼试验，两者的特异性均欠佳，假阳性和假阴性均不少见，故仅可作为初筛。

　　2.血浆游离氨基酸分析和尿液有机酸分析血浆和尿液的氨基酸、有机酸分析不仅为本病提供生化学诊断依据，同时还可鉴别其他可能的氨基酸、尿有机酸代谢缺陷。

可选用的方法有氨基酸自动分析仪、气相层析（GC）、高压液相层析（HPLC）或气-质联用等（GC-MS）。

　　3.四氢生物蝶呤负荷试验由于BH4缺乏型PKU患儿的神经系统损害严重，且单纯饮食治疗效果不佳，故对每一例高苯丙氨酸血症患儿均应进行BH4负荷试验，以早期鉴别，采取必要的治疗措施。

患儿在餐前30分钟按20mg/kg服用BH4，口服药片困难者，可在避光条件下用温水20ml将BH溶解后服用；

在服前（0h）和服后4h、8h各采血一次，检测血浆苯丙氨酸浓度。

典型PKU患儿血苯丙氨酸浓度在服用BH4前后无大改变，BH4缺乏型患儿在服用4小时后血浆苯丙氨酸即明显下降。

如患儿已采用饮食疗法，且血浆苯丙氨酸水平降至＜0.4mmol/L者，可在服用BH4之前3小时按100mg给予苯丙氨酸口服；

采血时间和评估方法同单一BH4负荷试验。

　　4.尿蝶呤分析应用高压液相层析测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，可以鉴别各型PKU：

PAH缺乏型患儿尿中蝶呤总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正常；

GTP-CH缺乏患儿的蝶呤总排出量减少，新蝶呤与生物蝶呤的比值正常；

6-PTS缺乏患儿呈现新蝶呤排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤的比值增高；

DHPR缺乏患儿则蝶呤总排出量增加，新蝶呤与生物蝶呤的比值降低。

　　5.酶学分析PAH仅存在于肝细胞中，取材检测其活性比较困难；

其他3种酶的活性都可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。

　　6.基因诊断对PAH和DHPR缺陷均可用DNA分析进行诊断，但由于基因的多态性众多，分析结果务须谨慎。

【治疗】对疑为本病的患儿在进行确诊期间即应开始正确治疗，以避免神经系统的不可逆性损伤。

　　　　第2小节支链氨基酸代谢障碍

支链氨基酸（BCAA）是一组脂族中性氨基酸，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。

支链氨基酸是人体必需的氨基酸，由食物中摄人后，或被结合组成组织蛋白质，或被线粒体降解。

支链氨基酸的降解途径需要一系列酶的参与：

首先是由细胞质膜上的L运输系统将其转移到细胞内，由支链氨基酸氨基转移酶将亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸分别转化为各自的α-酮酸，即α酮异己酸（KIC）、α-酮-β-甲基戊酸（KMV）和α-酮异戊酸（KIV），这些酮酸统称为支链酮酸（BCKA），这一过程是可逆的；

BCKA由线粒体膜上的运输系统转移人线粒体，经线粒体中的支链酮酸脱氢酶复合体分别转化为异戊酸辅酶A、α-甲基丁酰辅酶A和异丁酰辅酶A；

然后由各自的酰基辅酶A脱氢酶，即异戊酸辅酶A脱氢酶和α-甲基支链酰基辅酶A脱氢酶，进一步催化降解。

经过以上3个基本一致的转氨、脱羧和脱氢作用阶段后，这3种氨基酸的中间代谢产物即进入各自的代谢途径进一步降解。

亮氨酸的终末产物为乙酰辅酶A和乙酰乙酸，因此是一个生酮氨基酸；

缬氨酸最终成为琥珀酰辅酶A，故属生糖氨基酸；

异亮氨酸则兼而有之，为生酮、生糖氨基酸。

由于支链氨基酸氨基转移酶缺陷所致的高缬氨酸尿症和高亮-异亮氨酸血症均极罕见，迄今仅有少数病例报道，主要症状为生长发育迟滞，智能障碍和多动、惊厥等神经系统症状。

本节主要叙述支链α酮酸脱氢酶缺陷症（枫糖尿症）。

　　枫糖尿症（MSUD）是一种常染色体隐性遗传病，因患儿尿液中排出大量α-酮-β-甲基戊酸，故带有枫糖浆的香甜气味而得名。

根据各国对2680万活产新生儿筛查的资料，其发病率约为1/18.5万左右，在某些近亲通婚率高的地区或国家中，发病率较高。

　　【发病机制】支链氨基酸在氨基转移后所形成的α-支链酮酸（KIC、KMV、KIV）必须由线粒体中的支链α酮酸脱氢酶进一步催化脱羧，该酶是一个复合酶系统（BCKADcomplex），由脱羧酶（El，包括Elα、E1β两个亚单位）、二氢硫辛酰胺酰基转移酶（E2）和二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶（E3）等4部分组成，它们的编码基因分别位于19q13.1～q13.2、6p21～p22、lp2l～3l和7q3l；

其中E3还是人体内丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶的组成部分。

这一酶系统还需焦磷酸硫胺作为辅酶参与作用。

任一上列基因的突变均会导致这一酶复合体的缺陷，造成各种不同类型的枫糖尿症。

　　酶缺陷造成的支链氨基酸代谢障碍使患儿神经系统中支链氨基酸增高；

谷氨酸、谷氨酰胺和γ-氨基丁酸等明显下降；

髓质脂类如脑苷脂、蛋白脂质和硫酸脑苷脂等不足。

患儿脑白质发生海绵状变化和髓鞘形成障碍，以大脑半球、胼胝体、齿状核周围和锥体束等处最为显著；

由于急性代谢紊乱导致死亡的患儿大都有脑水肿发生。

　　【临床表现】本症分为5型，分述如下。

　　1.典型枫糖尿症本