验证总计划终 GOODWord格式.docx
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11
06
***厂长
12
正本
01-12
五、验证总计划方针：
通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态进行监控，控制整个工艺过程，确保质量，并不断通过验证、建标、监控、再验证、再建标的循环动态控制为指导方针。
六、验证总计划发布
验证总计划（VMP）是***厂指导验证的纲领性文件，使具体的项目验证有组织、有计划、有步骤的实施，增加了公司及***厂对GMP的责任，提高了产品质量与安全的保证措施。
为了规范***厂的验证管理工作，现予以批准实施。
执行日期：
2006-12-15
***厂长：
目录
一、简介
1、公司及其设施简介
2、验证总计划目的
3、验证总计划范围
4、依据的法律法规
二、术语和定义
三、生产区域概述
1、厂房设施及公用系统说明
2、人流及物流说明
3、设备说明
4、工艺说明
四、验证组织机构及职责
1、验证委员会
2、验证组织机构图
3、验证组织机构组成部门及职责
五、支持性文件
六、验证方法
1、验证的分类及适用条件
2、厂房设施及公用系统验证
3、设备验证
4、检验方法验证
5、设备清洁验证
6、工艺验证
七、可接受标准
1、总要求
2、厂房与设施验证可接受标准
3、公用系统验证可接受标准
4、设备验证可接受标准
5、设备清洗验证可接受标准
6、生产工艺验证可接受标准
八、验证文件要求
1、验证实施的程序
1.1提出验证项目
1.2制订项目验证计划及编写要求
1.3制订验证方案及编写要求
1.4审批验证方案
1.5组织实施
1.6验证报告及编写要求
1.7审批验证报告
1.8发放验证证书
1.9年度验证总结
2、验证文件编号系统
3、验证文件归档系统
4、验证文件使用者培训
九、附录
1、年度定期验证计划表
2、验证立项审批表
3、项目验证计划
4、验证方案样张
5、验证方案审批表
6、阶段验证报告
7、验证报告
8、验证合格证书
9、年度验证总结报告
10、验证文件索引表
一、简介：
****************************************************************************************************************************
2.1验证总计划（VMP）是进行验证的纲领性文件，是指导***厂在各项验证过程中，有组织，有计划，有步骤的进行，使各项验证必须依据计划起草、审批和实施。
3.1***厂的产品生产验证范围分为六大类，分别为:
3.1.1厂房设施及公用系统验证；
3.1.2仪器校验与检验方法验证；
3.1.3设备验证；
3.1.4计算机系统验证；
3.1.5设备清洁验证；
3.1.6工艺验证。
3.2厂房设施及公用系统验证范围分为四类，分别为：
3.2.1洁净厂房与设施的验证
3.2.2HVAC（空调净化系统）系统验证；
3.2.3纯化水系统验证；
3.2.4直接接触药品的压缩空气系统验证。
4、依据的法律法规：
4.1《药品生产质量管理规范1998》---国家食品药品监督管理局发布。
4.2《药品生产验证指南2003》---国家食品药品监督管理局组织编写。
4.3《原料药的优良制造规范（GMP）指南ICHQ7A》---人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）
4.4《优良制造规范（GMP）辅助指南:
验证》---世界卫生组织发布。
4.5《食品安全管理体系—适用于食品链中各类组织的要求》---ISO22000:
2005。
4.6《欧盟饲料添加剂和预混合饲料厂商操作规范》---FAMIQS。
4.7中国药典2005版二部---对检验方法验证的指南。
二、术语和定义：
1、验证：
证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。
2、合格证明：
常指某一机器设备/设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使用的证明性文件。
3、验证总计划（VMP）:
是项目工程整个验证计划的概述。
验证总计划一般包括：
项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准，被验证的厂房设施、系统、生产工艺，验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证大体进度计划等内容。
4、验证计划:
验证总计划需要将整个项目分成若干个系统，如空调净化系统、制药用水系、配制系统、灌装系统、灭菌、包装等，并按其特点编写验证计划及验证方案。
验证计划按验证总计划制订，每一系统制订验证计划，它们是验证总计划的细化和扩展。
5、验证方案（VP）:
一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。
验证方案通常由三大部份组成：
一是指令，阐述检查、校正及试验的具体内容；
二是设定的标准，即检查及试验达到什么要求；
三是记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。
6、验证报告（VR）:
对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。
7、CIP/在线清洁：
通常指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。
8、HVAC/空调净化系统：
在洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。
9、最差状况：
系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。
如纯化水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为最差状况来考察系统的供水能力。
10、确认：
证明设备或辅助系统，安装正确、工作正常，确实产生预期结果，并以文件佐证的行为。
确认是验证的一部份，但单独的确认步骤不构成工艺验证。
11、校验：
证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照物，或可追溯的标准相比在规定的限度内。
1、厂房设施及公用系统说明：
**************************************************************
2.1***厂整个厂区分有人流和物流通道，通道的路面平整已硬化。
生产、行政、生活和辅助区已全部分开。
对厂区的环境进行了绿化，种植了对环境、空气无污染的树木、灌木、花草，基本无露土。
2.2提取车间的精烘包部份分为一、二、三、四层洁净区，每一个楼层洁净区有各自独立的人流及物流通道。
人流通道分为一更、二更、绶冲间，再进入生产操作间。
物流通道分物净间、绶冲间/传递窗，再进入洁净区。
2.3提取车间的饲料添加剂生产部份按一般控制区要求划分了人流及物流通道。
人流通道分为更衣、洗手、消毒等措施进入生产操作区。
3.1生产主要设备
3.1.1菌种站生产主要设备说明
序号
设备名称
型号
数量
生产厂家
用途
3.1.2发酵车间生产主要设备说明
3.1.3提取车间生产主要设备说明
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3.1.4动能车间生产主要设备说明
3.2实验室设备说明
精度
高效液相色普仪
LC-10A
----
岛津
1台
气相色谱仪
GC-14A
红外光谱仪
SPENCTRUMONE
Perkinecwer
紫外扫描分光光度计
UV-2100
北京瑞利
紫外分光光度计
UV751-GD
上海惠普
荧光分光光度计
970CRT
上海分析
原子吸收光度计
WFX-120A
水份测定仪
KF-1
浙大
自动旋光计
W22-1S
上海精密
2台
酸度计
PHS-3C
上海雷磁
熔点仪
WSR-1
天平
XS205
0.01mg
梅特勒
FA2104
0.1mg
AB204-S
3台
4.1产品清单
产品名称
执行标准
有效期
贮存条件
包装
4.2工艺简介
*****************************************************************
1、验证委员会：
1.1***厂成立验证委员会，验证委员会的成员主要由公司质监部、药检中心、设备部、企管部、菌种站、仓储中心及***厂各部门、车间负责人构成。
1.2验证委员会设主任一名，副主任二名，并设专职验证职能机构---质量科负责日常验证组织管理工作，验证委员会下设5个验证小组。
2、验证组织机构图：
3、验证组织机构组成部门及职责：
3.1验证委员会组成：
职务
姓名
验证委员会职务
主任
副主任
委员
成员
3.2验证委员会职责：
3.2.1主要负责验证的总体策划与协调，验证文件的审核与批准，并为验证提供足够的资源。
3.3验证委员会主任职责：
3.3.1负责验证计划、验证立项的批准、验证方案的批准、验证报告批准、验证合格证书批准。
3.4验证委员会副主任职责：
3.4.1负责验证计划、验证立项的审核、验证方案的审核、验证报告审核。
3.5验证委员职责：
3.5.1执行验证总体规划和阶段性验证计划，组织各项验证工作的实施，协调验证过程；
3.5.2参与起草、审核、评估和批准特定部门的验证文件，对有关验证小组成员进行验证知识培训。
3.6验证专职管理机构---质量科职责：
3.6.1有关验证管理及操作规程的制订及修订；
3.6.2变更计划的审核；
3.6.3验证计划编制、参与验证方案的制订与审核和监督实施；
3.6.4验证报告的审核；
3.6.5日常验证活动组织及协调；
3.6.6参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；
3.6.7验证的文档管理工作。
3.7验证小组组成及职责：
3.7.1验证小组组成：
3.7.1.1各个验证小组设组长一名、副组长一名，分别由待验证的对象职能主管部门负责人担任为原则，其余来自验证相关部门人员（如设备、质量、检验、生产、物料等部门）组成一个验证小组。
3.7.1.2每一个验证小组必须有质量管理部门人员参与，并参与验证的全过程。
3.7.1.3验证小组部门及成员如下表：
小组1
小组2
小组3
小组4
小组5
组长
---
副组长
3.7.1.4验证小组分类如下：
---小组1：
厂房设施公用系统验证小组。
---小组2：
设备验证小组。
---小组3：
检验方法验证小组。
---小组4：
设备清洁验证小组。
---小组5：
工艺验证小组。
3.7.2验证小组职责：
3.7.2.1负责承担具体验证项目的实施工作，包括验证立项提出、验证方案的起草、验证的实施、验证报告编写等工作。
3.7.3验证小组组长职责:
3.7.3.1根据验证计划安排，负责项目验证立项提出，组织验证小组人员起草验证方案并按方案要求实施验证。
各阶段验证结果汇总及评价，起草验证报告，对整个项目验证负责。
3.7.4验证小组副组长职责:
3.7.4.1协助组长工作，组织技术人员起草验证方案，并对验证方案中验证方法、有关试验标准、验证过程及实施结果符合GMP规范及有关标准进行审核，有关检验记录的审核、偏差的审核，验证报告的审核，根据验证报告及小结并提出项目总结。
3.7.5验证小组成员职责:
3.7.5.1在验证小组的领导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草、会审，验证具体的实施，对验证的结果进行记录，对实施验证的结果负责。
五、支持性文件
文件名称
文件编号
产品安全质量/环境管理手册
QM-001
文件管理制度
SMP-001
人员培训管理制度
SMP-0-004
人员培训工作程序
SOP-0-001
设备维修保养与故障的处理制度
SMP-2-005
设备的验收与安装调试管理制度
SMP-2-004
设备的选型申购管理制度
SMP-2-002
计量管理制度
SMP-8-001
仪器仪表的检定与校验管理制度
SMP-8-003
检验设备、仪器管理办法
SMP-6-012
变更控制程序
SOP-6-011
偏差处理程序
SOP-6-010
1、验证的分类及适用条件:
1.1按照产品和工艺的要求以及设备变更、工艺修订等均需通过验证的规定，可以把验证类型分为四种，分别是前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。
每类验证又有其特定的适用条件，***厂在开展验证工作时，应严格按照验证的分类及其适用条件进行。
1.1.1前验证:
1.1.1.1前验证定义：
是系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。
1.1.1.2前验证是考察并确认工艺或过程的重现性和可靠性，不是优选工艺条件和优选处方，必须要求进行前验证时，有比较充份和完整的产品和工艺的开发资料。
1.1.1.3适用条件：
---一般适用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。
例如，大容量注射剂产品的灭菌、冻干剂的除菌过滤及无菌灌装都必须进行前验证，因为药品的无菌不能只靠最终成品的无菌检查结果来判断，必须以物理实验及生物指示剂实验来证实工艺或过程的可靠性和稳定性。
---引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应用前验证的方式。
前验证的成功是实现新工艺从研究阶段向生产阶段转移的必要条件，是一个新产品、一项新工艺研究开发的终点，也是交付常规生产的起点。
1.1.2同步验证：
1.1.2.1同步验证定义：
指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。
1.1.2.2同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。
但由于这种验证方式在一定程度上存在产品质量的风险，因而应结合实际产品和工艺的特点慎重选用。
1.1.2.3适用条件：
---已设计了完善的取样计划，对生产工艺条件能充分地监控；
---检验方法已经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好；
---对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握。
---由于同步验证对产品质量风险很大，只适用于非无菌产品的验证；
1.1.3回顾性验证：
1.1.3.1回顾性验证定义：
指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。
1.1.3.2当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺控制受控、达到设定标准的文件依据。
1.1.3.3同步验证，回顾性验证一般用于非无菌产品生产工艺的验证，二者通常可结合使用。
以同步验证为起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶段，经过一定时间的正常生产后，将按验证方案所收集的各种数据进行统计分析以判断生产工艺的可靠性和稳定性。
1.1.3.4适用条件：
---至少应有20个连续批号的数据，批次越多，所收集的数据越多，越有助于验证结果的可靠性；
---检验方法应经过验证，检验结果应当定量化以供统计分析；
---批记录应符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件；
---工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。
---已确立了合适的中间控制和认可标准：
---从来没有因为除人的操作失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成值得注意的工艺/产品的不合格；
---现有原料药的杂质概况已确定；
1.1.4再验证：
1.1.4.1再验证定义：
系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。
关键工艺需要进行再验证。
1.1.4.2根据再验证原因，可以分为三类：
药品监管部门或法规要求的强制性再验证、发生变更时的“改变”性再验证、每隔一段时间进行的“定期”再验证。
1.1.4.3适用条件：
a）药品监管部门或法规要求的强制性再验证，至少包括下述几种情况：
---无菌操作的培养基灌装试验（WHO的GMP指南的要求）；
---计量器具强制检定，包括：
计量标准，用于贸易结算、安全防护、环境监测等方面。
---压力容器的检定，如锅炉。
b）发生变更时的“改变”性再验证。
实际运行当中，需要对设备、系统、材料、及管理或操作规程作某种变更，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需要进行再验证。
这些改变包括：
---原料、辅料、包装材料质量标准的改变；
---工艺方法参数的改变或工艺路线的改变；
---设备的改变；
---生产处方的修改或批量数量级的改变；
---常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。
c）每隔一段时间进行的“定期”再验证。
由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。
如：
---无菌药品生产过程中使用的灭菌设备；
---洁净区的空调净化系统，纯化水系统；
---喷雾干燥系统、与药物直接接触的压缩空气。
2.1洁净厂房与设施的验证
2.1.1洁净厂房与设施的设计确认---DQ
2.1.1.1洁净厂房与设施的立项审查资料，包括如下：
---项目的可行性报告
---企业和车间的地理位置图，应标明企业和车间的周围的建筑物及环境状况；
---企业的平面布局图，应标明企业的生产区、行政区、生活区和辅助区的布局，厂区的人流、物流通道等；
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