世界在研新药精选3.docx

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世界在研新药精选3

14、开发中的蒽环类抗肿瘤药：

teloxantrone

  [化学名]：

Anthra[1,9-cd]pyrazol-6（2H）-one,7,10-dihydroxy-2-[2-[（2-hydroxyethyl）amino]ethyl]-5-[[2-methylamino]ethyl]amino]-,dihydrochloride

  [分子式]：

C21H25N5O4.2HCl

  [CAS]：

91441-48-4

  [相关CAS]：

132937-88-3

[开发公司]：

辉瑞公司

[开发阶段]：

Ⅱ期临床（美国和加拿大，适应症为癌症）

  [ATC分类]：

蒽环类抗肿瘤药（L01D-B）

  [给药途径]：

静脉注射，每三周给药1次

  [简介]：

Teloxantrone[CI937、DUP937、moxantrazole、NSC355644、PD113309]是一种蒽环类抗肿瘤药，由辉瑞公司在美国和加拿大进行治疗癌症的II期临床试验，目前该药物开发进展比较缓慢。

  [药代动力学]：

teloxantrone的药代动力学为线性，大鼠单次给药teloxantrone5mg/kg后，药物呈现广泛的组织分布、血浆清除迅速、药物通过肝外途径代谢[1]。

30名病人在冲击给药teloxantrone3.6-25.2mg/m2后，AUC随给药剂量的增加而线性提高，清除率和给药剂量无关。

主要药动学参数如下：

CL=107ml×min-1×m-2；Vd=492L/m2；t1/2=3.78天。

肾脏清除不是主要的清除途径[2]。

另一项I期临床试验发现，teloxantrone0.55-16mg/m2每周给药一次，清除率、半衰期和分布容积均为线性曲线，在每个剂量水平都观察到患者间的药动学参数存在差异[3]。

  [毒性]：

teloxantrone的肝毒性类似于其他anthracyclines和anthracenediones类抗肿瘤药。

120名各种癌症患者接受teloxantrone22mg/m2，静脉注射，每3周给药1次，中位给药次数为2次。

最大耐受剂量为25.2mg/m2，剂量限制性的毒性反应为中性粒细胞减少。

3-4级毒性反应包括粒细胞减少症（54%）、白细胞减少症（44%）、贫血（2.5%）、血小板减少症（0.8%）、恶心/呕吐（3%）、口腔炎（3%）、腹泻（2%）、胆红素血症（0.8%）和心绞痛（0.8%）。

28%的病人出现了1-2级的脱发[4]。

16名非小细胞肺癌患者接受teloxantrone22或25mg/m2（静脉注射，每3周1次，给药4次）的治疗，不良反应包括1例伴有急性肺栓塞的一时性黑朦（amaurosisfugax），7例轻到中度的恶心，6例食欲减退，5例脱发，1例体重减轻以及1例近端深静脉血栓。

一位病人出现了严重的中性粒细胞减少症，但是没有出现发热性中性粒细胞减少症[5]。

在另一项有38名恶性黑色素瘤患者参加的II期临床试验中，3名患者出现了4级中性粒细胞减少症[6]。

  [临床试验]：

结直肠癌：

17名之前未经过治疗的结直肠癌患者接受teloxantrone22mg/m2（静脉注射，每周3次）的治疗，没有患者出现反应，但有8名患者病情稳定，中位持续时间为61天[7]。

恶性黑色素瘤：

teloxantrone似乎对黑色素瘤效果不佳，16名病人接受1-5个周期的治疗，只有1名患者出现了部分反应，持续了141天；5名患者病情稳定，中位持续时间为84天，其余的10名患者病情出现了发展[6]。

非小细胞肺癌：

teloxantrone对非小细胞肺癌也没有显示出显著的治疗优势，16名接受治疗的患者中有8名病情稳定，中位持续时间为72天[5]。

[参考文献]

1.NordblomGD,PachlaLA,etal.DevelopmentofaradioimmunoassayfortheanthrapyrazolechemotherapyagentCI-937andthepharmacokineticsofCI-937inrats.CancerResearch.49:

5345-5351,1Oct1989.

2.ErlichmanC,MooreM,etal.PhaseIpharmacokineticandpharmacodynamicstudyofanewanthrapyrazole,CI-937（DUP937）.CancerResearch.51:

6317-6322,1Dec1991.

3.BelangerK,JolivetJ,etal.PhaseIpharmacokineticstudyofDUP-937,anewanthrapyrazole.InvestigationalNewDrugs.11:

301-308,No.4,1993.

4.DallaireB,FrancherD,etal.ApreliminaryreportofsafetyforaphaseIItrialofDUP937（ananthrapyrazole）insolidtumors.ClinicalResearch.40:

420A,Apr1992.

5.GreggRWC,KaizerL,etal.AphaseIItrialofDuP937（teloxantrone）innon-smallcelllungcancer.AstudyoftheNCICClinicalTrialsGroup.AnnalsofOncology.4:

693-694,Sep1993.

6.ShoreT,EisenhauerE,etal.AphaseIIstudyofDuP937（teloxantrone）inmetastaticmalignantmelanoma:

astudyoftheNationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroup（NCICCTG）.AnnalsofOncology.4:

695-696,Sep1993.

7.MarounJA,SkillingsJ,etal.PhaseIIstudyonDuP937（teloxantrone）incolorectalcarcinoma.ACanadianNationalCancerInstituteClinicalTrialGroupstudy.InvestigationalNewDrugs.11:

235-237,May1993.

15、开发性中的肝癌治疗药物：

Nolatrexed

  [化学名]：

3,4-Dihydro-2-amino-6-methyl-4-oxo-5-（4-pyridylthio）-quinazolinedihydrochloridemonohydrate

  [分子式]：

C14H12N4OS.2HCl.H2O

[CAS]：

152946-68-4

  [相关CAS]：

147149-76-6

  [作用机理]：

胸苷酸合成酶抑制剂，肝癌治疗药物。

  [开发公司]：

EXIMIAS公司

  [开发阶段]：

Ⅲ期临床试验（加拿大、欧洲、南非和美国，适应症为肝细胞癌）

  [ATC分类]：

抗代谢物类抗癌药（L01B）

  [给药方式]：

静脉注射

[简介]：

Nolatrexed[AG337，nolatrexeddihydrochloride,ThymitaqR]是一种5-取代喹唑啉化合物，这是一种胸苷酸合成酶抑制剂，由原阿杰朗公司发现和开发。

胸苷酸合成酶是体内胸苷酸前体唯一再生源，故在DNA复制和细胞生长过程中起着关键作用，是已知抗肿瘤药物的重要靶点之一。

Nolatrexed是应用X-射线晶体学及计算机辅助药物设计技术得到的一个小分子喹唑啉衍生物，其结构本身被设计成可在胸苷酸合成酶中占有最大空间并能与胸苷酸合成酶的两个叶酸位置结合。

该化合物与其它类似化合物的不同之处在于它的亲脂性和结构差异。

和甲氨蝶呤不同，nolatrexed的亲脂性使其能够通过被动扩散进入细胞而不需某种细胞膜转运载体蛋白的帮助。

由于细胞膜转运机制常参与细胞耐药性的发生，因此nolatrexed发生耐药的几率从理论上讲明显降低。

该化合物没有谷氨酸侧链，故在细胞内不会发生聚谷氨酸化，因此有助于减少与这一代谢步骤相关的长期毒性。

Nolatrexed是唯一的可穿透细胞膜的、不会发生聚谷氨酸化的胸苷酸合成酶抑制剂。

Zarix公司于1998年12月获得该化合物世界范围的授权。

Nolatrexed最初开发的适应症包括多种癌症，但现在Zarix公司集中在肝细胞癌的开发上。

现在还没有药物获得FDA的批准专门用于肝细胞癌的治疗。

2000年5月，FDA给予该药物快速审批资格，适应症为无法切除的肝细胞癌。

2000年9月，Zarix公司在美国和欧洲开始了关键性的III期临床试验。

2001年2月，加拿大卫生管理部门也批准在该国进行III期临床试验。

2001年11月，Nolatrexed用于肝癌治疗的适应证还曾获得FDA授予的“罕见药”地位。

2003年10月在欧盟也获得了罕见药资格。

Zarix公司现已更名为EXIMIAS公司。

  [药代动力学]：

在13个实体瘤患者参加的临床试验中，当nolatrexed的给药剂量为1350mg/m2时，其血药浓度可以达到10-15μg/ml，t1/2为134分钟，剂量和AUC的关系为线性[1]。

在另一项I期临床试验中，15名实体瘤患者口服nolatrexed，药物吸收迅速，生物利用度>80%，终末半衰期为2-3h。

nolatrexed的药代动力学特性无论是口服还是静脉注射都是相似的[2]。

9名儿童癌症患者参加的临床试验中，患儿接受nolatrexed480或620mg/m2连续5天静脉输液，每隔4天进行一个疗程。

稳态血药水平达到5-10μg/ml，平均AUC水平为49.5mg/ml/min。

Nolatrexed在输液结束时迅速从血液中清除，t1/2为1.2-2.6h[3]。

在一项32名患者参加的I期临床试验中，患者静脉输液nolatrexed96-1040mg/m2/day，药代动力学为非线性，半衰期为173分钟，18%的药物以原型形式从尿中排出[4]。

食物影响：

48名实体瘤患者进食后口服给药nolatrexed（剂量为800-900mg/m2/day），Cmax要明显小于空腹状态下给药（8.3μg/mlVs15.0μg/ml），相应的中位tmax值分别为180min和45min。

进食没有影响到AUC值。

口服生物利用度为33-116%，中位值为89%[5]。

  [毒性]：

42名癌症患者参加的2项II期临床试验中，最常见的不良反应为皮疹、黏膜炎、中性粒细胞减少症、白细胞减少症和学血小板减少症。

一名患者死于中性粒细胞减少症引起的败血症。

病人连续5天静脉输液，起始剂量为795mg/m2/day，每3周进行一次[6][7]。

13名实体瘤患者参加的I期临床试验中，患者24小时持续静脉输液，在1350mg/m2剂量时，出现了2级注射位点局部毒性，这是剂量限制性不良反应。

当剂量达到2.7g/m2时，出现了骨髓抑制毒性反应[1]。

9名儿童患者参加的I期临床试验中，480或620mg/m2连续5天静脉给药，没有出现剂量限制性的不良反应，但2