化学专业本科毕业论文DOC.docx

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化学专业本科毕业论文DOC

摘要

取代芳香酰肼化合物具有抗菌、止痛、降血压、抗结核、抗肿瘤等多方面的生物活性。

本文以苯甲酸、苯并三氮唑、二氯亚砜及水合肼等为原料，经两步反应合成了目标产物取代芳香酰肼。

对合成目标产物的结构经IR，MS进行了确证。

关键词：

苯甲酸；苯并三氮唑；水合肼；合成

ABSTRACT

hydrazidecompoundsexhibitwidespreadbiologicalactivitiessuchasanalgesic,hypotensive,antibacterial,antituberculous,anti-tumorandsoon.Inthisthesis,replacethearomatichydrazidecompoundsweresynthesizedusingaromaticacid,1H-Benzotriazole,2chlorosulfoxideandhydrazinehydrateasrawmaterialsbytwo-stepsreaction.ThestructureoftitlecompoundwasconfirmedbyIR,MS.

Keywords:

replacethearomatichydrazide;aromaticacid;1H-Benzotriazole;2chlorosulfoxide;synthesis

第一章前言

取代芳香酰肼是合成很多酰肼类衍生物的中间体，在杂环构筑中有着不可替代的地位，许多酰肼类衍生物被广泛应用于医药、农药、化工等领域[1]。

在医药方面，许多酰肼类衍生物被用作消炎、止痛、降血压、抗肿瘤、抗结核等，是新药研发的重要方向[2]；在农药方面，它被用作除草剂、杀菌剂、和植物生长调节剂等[3]；在化学合成中，取代芳香酰肼可以用于合成吲哚、吲唑、吡唑、吡唑啉等[4]重要的有机中间体；因此，酰肼类衍生物的合成以及生物活性的研究受到越来越多的科研工作者的关注。

芳香酰肼类衍生物具有十分广泛的生物活性，如：

杀菌、除草、抗肿瘤、抗结核等，它常被用在医药、农药、化工等领域，因而其活性研究受到许多科研工作者的青睐。

酰肼类抗菌药物具有抗真菌活性高、毒副作用小、抗菌范围更广等优点，是一类被广泛应用的杀菌剂。

研究说明这类物质通过破坏和中断细菌的脂肪酸的生物合成来实现杀菌。

同时由于酰肼类抗菌药物有较强的杀菌能力和较好的杀菌效果而受到许多科研工作者的青睐。

2009卢俊瑞等[5]合成的此类化合物1〔如图1.1〕，进行生物活性研究说明，它对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌等有较好的抗菌活性。

1

图1.1化合物1的结构式

2010年辛春伟等[6]合成的此类化合物2〔如图1.2〕，生物活性测试说明，它对白色念珠菌、大肠杆菌、金山葡萄球菌具有极强的抑菌活性,与现有的抗菌药物氟康唑相比化合物2的抑菌效果更好。

2

图1.2化合物2的结构式

2012年陈慧平等[7]合成的此类化合物3〔如图1.3〕，经生物活性测试说明，对金黄葡萄球菌、白色念球菌、大肠杆菌等有较好的抗菌活性。

3

图1.3化合物3的结构式

癌症是引起人类死亡的主要原因之一。

据报道，近年来我国的癌症死亡率高达29%，而且还在呈现上升趋势，抗癌形势非常严峻。

因此，合成新型高效的抗癌药物对治疗癌症有着重大而深远的意义。

取代芳香酰肼类衍生物抗癌活性的研究也是许多化学工作者研究的热点。

2005年李根容等[8]报道的芳香酰肼类衍生物4〔如图1.4〕，经生物研究测试说明，由于其对白血病细胞抑制作用强、抗肿瘤活性高、抗肿瘤范围广而成为临床治疗肿瘤的首选药物。

4

图1.4化合物4的结构式

1

农作物的三害是病害、虫害和草害，经过数十年的发展，酰肼类衍生物在农药方面的应用已经由过去的杀菌剂扩展到现在的多种高效、低毒的杀虫剂、杀螨剂、除草剂、植物生长调节剂。

酰肼类杀菌剂具有高效、广谱、低毒等特性，因而酰肼类绿色农药的研究也一直受许多科研人员的关注。

20世纪80年代由美国Rohm-Haas开发的[9]绿色杀虫剂5〔如图1.5〕就是此类化合物，实验研究说明该类物质对杀螨虫、甜菜夜蛾、玉米螟、东方黏冲等有很好的触杀效果。

5

图1.5化合物5的结构式

1.2芳香酰肼合成方法的研究进展

芳香酰肼是合成许多药物的原料，在杂环构筑中有着不可替代的地位。

目前已有文献报道的方法中最常见的有四种：

一种以酯与水合肼发生肼解得目标产物芳香酰肼。

第二种将羧酸制成酰氯后再与水合肼反应缩合反应得到芳香酰肼。

第三种氨基保护法，以氨基保护水合肼2-位氮原子合成酰肼。

第四种是腙酸解法，用腙与酸反应合成酰肼。

酯与水合肼发生肼解是得到酰肼的最基本、最常用的方法之一。

例如：

目前已有文献报道的2006年陈文杰、廖道华等[3]通过邻氯苯甲酸与乙醇反应合成中间产物邻氯苯甲酸乙酯，再以邻氯苯甲酸乙酯与水合肼反应，搅拌回流240min后用无水乙醇重结晶得目标产物邻氯苯甲酰肼。

酯与水合肼的合成方法（如图1.6），产率为37.8%。

酯与水合肼的肼解反应在合成酰肼类衍生物的应用中非常广泛。

该反应的优点：

后处理简单。

缺点：

反应时间长，能耗较高，产率低。

图酯与水合肼合成邻氯苯甲酰肼

酰氯与肼溶液反应合成酰肼

苯酰氯与水合肼反应是合成酰肼类衍生物的另一种常见方法。

目前已有文献报道的姜小莹，李建平，李晓波等[10]用酰氯法合成了芳基芳酰肼。

该方法首先将取代苯肼放入反应器内，然后依次加入二氯甲烷、吡啶在冰浴中搅拌均匀，后逐滴加入对甲基苯甲酰氯的溶液，滴加完毕后常温搅拌2h，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶后得到芳基芳酰肼〔如图1.7〕产率87%。

酰氯法合成芳香酰肼的优点：

产率较高，后处理简单。

缺点：

反应原料苯甲酰氯不稳定，反应不好控制。

R=CH3

图1.7酰氯法合成芳基芳酰肼

氨基保护法也是酰肼类化合物的合成方法之一，目前已有文献报道的张湘宁，倪钰萍，李玉峰等[11]用氨基保护法合成了酰肼类化合物。

该方法首先用二叔丁基二碳酸脂将烷基肼上的2-位上的氨基保护起来再和芳基甲酰氯反应，使芳基接在肼的1-位氮上，然后酸解得到1-取代酰肼〔如图1.8〕。

产率72%

氨基保护法合成芳香酰肼的优点是：

合成方向性可控。

缺点：

操作较繁琐。

近年来随着医药、农药工业的发展，酰肼类作为一种重要药物合成的中间体已受到越来越多的关注。

寻找方便快捷、环境友好、产率较高、成本低廉的合成路线，丰富酰肼类化合物的合成方法，开辟新的产率高的酰肼生产途径对实验研究和医药工业生产有着很重要的意义。

由于常见的合成酰肼的方法存在反应原料不稳定，反应时间长，能耗高，反应不好控制，产率低等缺点本文首先以苯甲酸与苯幷三氮唑合成了苯甲酰基苯并三氮唑，然后用苯甲酰基苯并三氮唑与水合肼反应合成了取代芳香酰肼，对原有方法进行了改良，选用无毒的无水乙醇作为溶剂；缩短了反应时间；提高了产率；室温即可合成；是一种合成芳香酰肼的新方法。

第二章实验部分

仪器与试剂

ZK-82A型真空干燥箱

上海路达实验仪器

HJ-3恒温磁力搅拌器

国华电器

AB204-N电子分析天平

Mettler-Toledo公司

ZF-7A三用紫外分析仪

上海康华生化仪器制造厂

WRS-1B数字式熔点仪

上海精密科学仪器

SHZ-3（III）型循环水式真空泵

巩义市英峪华中仪器厂

DF-101C型集热式恒温加热磁力搅拌器

巩义市英峪予华仪器厂

DHG-9140A电热恒温鼓风干燥箱

上海一恒科技

PE-2000型傅立叶变换红外仪

美国PE公司

RE-301D旋转蒸发器

巩义市华仪器有限责任公司

冰箱

博西华家用电器

超声波清洗机

广州邦杰电子产品

热恒温鼓风干燥箱

上海跃进医疗器械厂

薄层层析硅胶板

烟台江友硅胶开发

玻璃磨口层析柱

北京欣维尔玻璃

无水乙醇（AR）

安徽安特生物化学

苯并三氮唑（AR）

上海南翔试剂

二氯甲烷（AR）

上海甲美精细化工

二氯亚砜（AR）

广东省茂名达利化工

浓盐酸（AR）

临湘市鸿源化工

水合肼（AR）

天津市科密欧试剂

二硫化碳（AR）

上海宝曼生物科技

乙酸乙酯（AR）

国药集团化学试剂

石油醚（60-90，AR）

天津市光复材料科技发展

无水乙醚（AR）

广州化学试剂厂

苯甲酸（AR）

国药集团化学试剂

2.2实验方法

以苯甲酸和苯幷三氮唑为原料合成取代芳甲酰基苯幷三氮唑，然后与水合肼反应合成目标产物取代芳香酰肼，其合成路线如图2.1所示。

3a：

R=H；3b：

R=4-CH3；

3c：

R=3-CH3；3d：

R=4-NO2；

3e：

R=4-CH3O；3f：

R=2-OH

图2.1取代芳香酰肼的合成路线

2.2.1实验准备

化学实验所需相关化学试剂、仪器和工具。

2.2.2化合物苯甲酰基苯幷三氮唑的制备

首先苯并三氮唑1.72g〔14.4mmol）放入反应器内，加入二氯甲烷36ml搅拌至苯幷三氮唑完全溶解，然后加入二氯亚砜0.29mL〔3.96mmol），在室温下搅拌30min，最后加入苯甲酸0.50g〔3.6mmol），反应有大量白色沉淀产生。

TLC监测反应进程，直至苯甲酸反应完全后加入二氯甲烷108ml稀释，再用6M的盐酸萃取4-5次。

旋干得到白色的苯甲酰基苯并三氮唑固体，产率97.2%，熔点110~112℃。

2.2.3取代芳香酰肼的制备

将苯甲酰基苯并三氮唑0.35g〔1.57mmol〕放入反应器内，加入无水乙醇60ml搅拌至完全溶解。

然后加入80%的水合肼0.23ml〔4.71mmol〕,室温搅拌30min，用TLC监测反应进程，直至苯甲酰基苯并三氮唑反应完全。

用石油醚和乙酸乙酯过柱层析别离提纯得到目标化合物3a~3f

℃〔文献值[12]113~115℃〕；1HNMR（DMSO-d6，500MHz）δ：

〔s，2H，NH2〕，7.44~7.82〔m，5H，PhH〕，〔s，1H，NH〕；IR〔KBr〕v：

3299，3198，3020，1615，1569，1446，1348.

3b：

对甲基苯甲酰肼白色固体,产率96%,Mp:

114-118℃〔文献值[13]114~116℃〕；1HNMR〔DMSO–d6，500MHz〕δ〔s，3H，CH3〕，4.45〔s，2H，NH2〕，7.24~7.72〔m，4H，PhH〕，9.66〔s，1H，NH〕；IR〔KBr〕v：

3304，3219，3024，2922，1661，1615，1562，1506，1461.

℃〔文献值[13]116~118℃〕；1HNMR〔DMSO-d6，500MHz〕δ：

2.34〔s，3H，CH3〕，4.46〔s，2H，NH2〕，~7.64〔m，4H，PhH〕，9.68〔s，1H，NH〕；IR〔KBr〕v：

3296，3219，3022，2914，1677，1606，1583，1523，1482，1372.

℃；〔文献值[14]℃〕1HNMR〔DMSO-d6，500MHz〕δ：

4.65〔s，2H，NH2〕，8.04〔d，J=10.0Hz，2H，PhH〕，8.29〔d，J=10.0Hz，2H，PhH〕,10.11（S，1H，NH）；IR〔KBr〕v：

3332，3271，3071，1646，1597，1525，1511，1490，1345.

3e：

对甲氧基苯甲酰肼浅黄色固体,产率94.5%,Mp:

136~140℃〔文献值[12]140~142℃〕；1HNMR〔DMS