ICHQ8药物开发Word下载.docx

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2（1药品的组分

2（1（1原料药

2（1（2辅料

2（2药品

2（2（1配方开发

2（2（2度过量

2（2（3物理化学和生物学特性

2（3生产工艺开发

2（4容器密闭系统

2（5微生物属性

2（6相容性

3（术语表

本指南描述了ICHM4要求递交的通用技术文件（CTD）格式中3.2.P.2章节药物开发建议的内容。

药物开发章节提供了这样一个机会，介绍通过科学方法的应用和风险管理（见

ICHQ9）,在产品及其工艺开发过程中所获得的知识。

它最初产生的口的既是为了原始的制剂上市申请，乂可以更新后以支持产品生命周期内获得新的知识。

药物开发章节旨在为审核员和检查员提供对产品和生产工艺更全面的理解。

本指南也简要说明了在什么情况下，对药物和生产领域科学的理解，能为制定灵活的药政法规奠定基础。

提供的相关科学知识的水平决定法规

管理的灵活程度。

1（2范围

本指南意在提供CTD的模块3（ICH主题M4）范围定义的药品第3.2.P.2节（药物开发）内容的指南。

本指南不适用于药物开发过程中用于药品在临床研究阶段递交的内容。

但是，在这些阶段考虑本指南的原则也是很重要的。

本指南也可能适用于其他类型的产品。

在决定本指南对某一特定产品的适用性时，申请者应向合适的药政管理机构咨询。

药物开发的U的在于设计符合质量要求的产品和稳定地产出既定性能产品的生产工艺。

药物开发研究中所获得的信息和知识以及生产经验，为支持建立设计空间，质量规格和

生产控制提供了科学的理解。

源于药物开发研究中获得的信息是风险管理的基础。

产品质量应该是通过设计建立的，而不是通过检测得到的，认识到这一点非常重要。

开发过程中配方和生产工艺的变更应当被看作是获得额外知识和进一步支持建立设计空间的机会。

同样，包括从非预期结果的实验中得到的相关知识也是有用的。

设计空间由申请者提出并提交管理机构审核和批准。

在设计空间内运作不认为是变更。

超出设计空间被认为是变更，通常启动法规批准后的变更程序。

药物开发章节应当描述，建立所选择的哪种类型和拟定的配方适合其预定用途的知识，这一章节应该在每一部分包括充足的信息，以提供对药品及其生产工艺开发的理解。

鼓励为更清楚和方便审阅使用表格和图表进行概述。

至少，应当对那些对产品质量关键的方面进行识别并评价控制策略，包括原料药、辅料、包装密闭系统和生产工艺。

通过评估它们的变化对药品质量的影响，一般可以识别关键的配方属性和丄艺参数。

列外，申请者可选择进行其他药物开发研究，以便在更宽的物料属性、工艺选项和工艺参数范围内，加深对产品性能的了解。

将这些更多的信息包括在本节内，提供了对物料属性、生产工艺及其控制有更深理解的证明机会。

这些科学理解促进

延伸设计空间的建立。

在这些情况下，开发更灵活的药政管理方法的机会是存在的，例如，有利于：

以风险为基础的药政法规的决策（审核和检查）；

在申请文件中描述的已认可的设计空间范围内进行的生产工艺改进，不需要进一步

的药政审核；

减少批准后的递交；

实时的质量控制，导致最终产品放行检验的简化。

为了实现这个灵活性，申请者应该证明在一定物料属性、生产工艺选择和工艺参数范围对产品性能的深入了解。

这些知识的了解能够通过，例如正式的实验设计、过程分析技术（PAT）和/或以前的知识获得。

风险管理原则的适当应用，有助于按照优先顺序在附加的药物开发研究中收集这些知识。

药物开发研究的设计和实施应该与它们既定的科学口的相一致。

应该认识到，是获得的知识的水平，而不是数据的量，为科学的申请文件递交以及对它们的药政评审提供了基础。

原料药的物理化学和生物学特性能够影响药品的性能和可加工性，或者专门设计到原料药中（如固态特性），应该识别和讨论。

可能需要检测的物理化学和生物学特性，例如溶解性、水分、粒度、结晶性质、生物活性和渗透性，这些特性可能相互之间有内在联系，可能需要综合考虑。

为了评估原料药物理化学性质对药品性能的潜在影响，在药品的研究方面可能需要证明。

例如，ICH“Q6A质量规格:

新原料药和新制剂的检验方法和可接受标准:

化学物质”中描述了有些情况下推荐的产品研究（如决策树#3和#4（第2部分））。

这种方法同样适用于“Q6B质量规格:

生物技术产品/生物制品的检验方法和可接受标准”。

如适合，在原料药性质对药品性质潜在影响的调查研究中获得的知识，能用来证明原料药质量规格建立的基础（3.2.S.4.5）。

3.2..P.1中所列的原料药与辅料的相容性应该进行讨论。

对于含有一种以上原料药的药品，原料药相互之间的相容性也应该讨论。

3（1（2辅料

辅料的选择、它们的浓度和特性，能影响药品的性能（如稳定性、生产利用度）或可加工性，应该对每种辅料各自的作用分别讨论。

这包括药品生产中使用的所有物质，不管它们在最终成品中是否存在（如工艺助剂）。

在相关的情况下（例如双防腐剂系统中的防腐剂的结合），辅料与其它辅料之间的相容性应该确定。

还应当提供各种辅料（如抗氧剂、渗透促进剂、崩解剂、控释剂）在药品整个货架寿命中预期的功能和发挥作用的能力证明。

如合适，辅料性能方面的信息可用来证明辅料的选择和辅料的质量属性，进而支持药品质量规格的评价（3.2.P.5.6）。

如合适，支持辅料安全性的信息应该被引用（3.2.P.4.6）。

应该提供描述配方开发的摘要，包括那些对药品质量关键的属性的鉴别，考虑预定的用法和给药途径。

从正式实验设计获得的信息，可用于识别对保证药品质量可能是关键的或相互作用的变量。

摘要应突出说明配方从最初概念设讣到最终设讣的发展过程。

这个摘要也要考虑药品组分的选择（如原料药、辅料、容器密闭系统、任何有关定量给药装置的性质），生产工艺和类似药品产品开发中获得的经验（如合适）。

批配方（3.2.P.3.2）中的任何辅料的范围应该在申请文件的本章节中加以说明：

通常，这些说明根据从开发和生产过程中得到的经验为基础。

应提供所有用于临床安全性和有效性、任何相关生物利用度或生物等效性研究的配方的摘要。

对于拟订的上市配方和那些在关键的临床批号、起始稳定性试验批号的配方之间的任何变更，都应该清楚地描述，并提供这些变更的理山。

就提供与临床配方和上市配方（在3.2.P.1节描述）相关的对比体外研究（如溶出度）或对比体内研究（如生物等效性）的摘要和交义研究（研究例数）的信息。

当已经试图建立的体外/体内相关性，这些试验结果和这些结果的交义参考（带研究号）应在本部分提供。

成功的相关性有助于选择适当的溶出度可接受标准，并可能会减少以后产品或生产工艺变更时需要进一步进行的生物等效性研究。

任何药品的特殊设讣特征（如片剂刻线、过度充填、防伪设计当影响制剂时）应识别，并提供它们的使用理111。

2（2（2过量

通常，反对为了补偿生产或产品有效期中的降解，或者为了延长有效期而过量使用原料药。

在药品生产中任何过量现象，无论它们是否出现在最终配方产品，都应该从产品的安

全性和有效性方面提供合理的说明。

以下方面的信息应该提供:

1）过量的数量;

2）过量的原因（如补偿预期的和有书面记录的生产损失）；

3）过量数量的合理说明。

过量应包括在批配方（3.2.P.3.2）中所列的原料药的数量中。

与药品安全、性能或可加工性相关的物理化学和生物学特性，应该识别和讨论。

这包括生理学性质和配方属性。

研究可包括，例如，吸入剂可吸入部分检测的开发。

同样，支持选择溶出度还是崩解测试、或其他保证药物释放的方法，以及选择的测试的开发和适用性，可在本部分提供。

也见ICH“Q6A质量规格:

新原料药和新制剂的检验方法和可接受标准:

化学物质”决策树#4（第3部分）和决策树#7（笫1部分），或ICH“Q6B质量规格:

生物技术产品/生物制品的检验方法和可接受标准”。

讨论应交义参考3.2.P.8.3中任何相关的稳定性数据。

在3.2.P.3.3部分描述的生产工艺（拟用于商业生产批）的选择、控制和所有优化应该说明。

为了说明生产工艺的选择和确证组分的适宜性，对关键的配方属性及与之一起的生产工艺的选项进行考虑是非常重要的。

应对预定产品使用的设备和适宜性予以讨论。

工艺开发研究应该为工艺改进、工艺验证、持续工艺确认（如适合）和任何工艺控制要求提供基础。

在合适的情况下，这些研究应该说明微生物学、物理化学和化学特性。

如合适，从工艺开发研究得到的知识可用来说明药品质量规格确定的理由（3.2.P.5.6）。

生产丄艺开发和工艺改进程序应识别那些应该监测或控制（如制粒终点）以保证产品符合预定质量的关键工艺参数。

对于那些无菌药品，应选择药品适宜的灭菌方法和初级包装材料，并提供正当选择的理山。

在用于生产关键临床实验批（安全性、有效性、生物利用度、生物等效性）或初始稳定性试验批的生产工艺和3.2.P.3.3中描述的工艺之间有显著差异应该进行讨论。

讨论应概述这些差异对产品性能、可加工性和质量的影响。

信息应该以方便比较不同工艺和相应批分析信息（3.2.P.5.4）的方式提交。

信息应包括，例如

（1）标识（如批号）和生产的批的使用（如生物等效性研究批号）；

（2）生产地点；

⑶批量;

和（4）任何明显的设备差异（如不同设计、操作原理和尺寸）。

为了提供未来工艺优化的灵活性，当描述生产工艺的开发时，描述监测关键属性和工艺终点的所有检测系统是有用的。

收集在生产工艺开发过程中的工艺监测数据，能提供有用的信息增强对工艺的理解。

应描述能提供工艺调节能力以确保全部关键属性等到控制的工艺控制策略。

可提供丄艺能够可靠地生产预定质量产品的能力的评估（如生产工艺在不同操作条件、不同规模或使用不同设备条件下的性能）。

对于工艺耐用性的理解有益于风险管理和风险降低（见ICHQ9质量风险管理术语表定义），并支持未来的生产和工艺改进，特别是与风险管理工具联合使用（见ICHQ9质量风险管理）。

应该讨论商业产品（在3.2.P中描述）的容器密闭系统的选择及其选择理III。

应考虑药品的用途以及容器密闭系统对储存和运输的适宜性，如合适，包括大包装药品的储存和运输包装。

应该说明初级包装材料的选择理山。

应描述讨论为了证明容器和密封完整性而开展的

研究。

产品与容器或标签之间可能的相互作用应该考虑。

初级包装材料的选择应考虑，如材料的选择、防潮和避光、材料与产品的相容性（包括容器的吸附和浸渗）、材质的安全性。

如相关，次组包装材料的评价应该包括。

如果使用了定量给药装置（如滴管、笔式注射装置、干粉吸入器），尽最大可能模拟产品的使用条件，证明在检测条件下给药产品剂量的重复性和准确性是重要的。

在适当的情况下，药品的微生物学属性应在本部分（3.2.P.2.5）讨论。

讨论应包括，例如：

非无菌药品做或不做微生物限度检查的基本原则（如ICHQ6A和Q6B中的决策树

防腐系统的选择和效果，包括产品中含有抗微生物的防腐剂或本身就有抗菌作用的

产品的抗菌效力；

对于无菌产品，容器密闭系统的完整性，它与防止微生物污染有关。

虽然在药品质量规格中会有防腐剂含量的化学检验，但在开发过程中还应该对抗菌防腐剂的效力进行证明。

通过使用抗菌防腐剂效力的检验，能够证明抗菌防腐剂在最低规定浓度能有效控制微生物。

关于使用浓度的有效性和安全性应该评价，以保证在整个预定的产品有效期内使用了提供要求的有效性水平的最低浓度的防腐剂。

如相关，在开发过程中应尽可能模拟患者使用进行检测条件下的微生物挑战试验，并记录在本章节。

应说明药品与稀释剂之间的相容性（如沉淀作用、稳定性），以便在标签上提供合适的和支持性信息。

这些信息应该涵盖在推荐的储存温度和在可能极端浓度条件下推荐的货架寿命。

同样，给药前进行的混合或稀释（如药品加入到大容量输液容器中）可能需要陈述。

持续工艺确认:

一种工艺验证方法，在这种方法中生产工艺性能被持续监测和评价。

设计空间：

已经证明能够提供质量保证的输入变量（如物料属性）和工艺参数的多维联合和相互作用。

在设讣空间内运行通常不被认为是对已批准的工艺参数和配方属性范围的变更。

超出设讣空间会被认为是变更，并且通常会考虑启动批准后的变更程序。

设计空间山申请者提出并提交管理机构审核和批准。

正式实验设计:

一个结构化有组织的方法，用于确定工艺影响因素和工艺产物之间的关系。

也称为“实验设计”。

生命周期:

产品从最初的开发、到上市，直到产品废止生命的全部阶段。

过程分析技术（PAT）:

-个设计、分析和控制生产的系统，通过适时监测（即在生产过程中）原料、过程物料和工艺的关键质量和性能属性，以保证最终产品的质量为LI标。

工艺耐用性:

工艺对于物料变化以及工艺和设备改变对质量不产生负面影响的忍受能力。

质量:

原料药或制剂与它既定用途的适宜性。

本术语包括的属性有鉴别、效力和纯度（来自ICHQ6A“质量规格:

新原料药和制剂的检验方法和可接受标准（化学物质）”。