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2016年以来药品产业链不同环节上的政策变革
2.1、注册分类改革，提升申报要求
2016年3月4日，CFDA发布《化学药品注册分类改革工作方案》公告，新的注册
分类办法与旧版分类法有较大变化。
概括来讲，新的规定将药品注册种类分为“创新药”、
“改良型新药”、“抢仿药”、“仿制药”、“进口药”。
重新定义了创新药（国外上市，国内未上市的老3类药不再归为新药）、改良型新药必须“具有明显临床优势”，仿制药必须做一致性评价，同时也鼓励进口药。
体现了注重临床需求、鼓励研发创新、提高药品质量的监管原则和导向。
总的来看，注册分类改革提高了药品注册要求，有助于清理过去企业盲目、重复和低水平申报的乱象，对于真正有研发实力的药企及有确定性临床价值的项目构成利好。
同时，对仿制药的审评审批，强调与原研药品质量和疗效一致，这与当下国内正在开展的仿制药一致性评价一脉相承，是一次对国内仿制药工业产能的集中收缩。
以华海药业、东阳光药等为代表的制剂出口企业由于进行海外申报上市时已与原研药做过严格的一致性评价，因此会直接受益于一致性评价带来的国内仿制药行业大洗牌。
表格1：
化学药品新注册分类
2.2、临床试验数据核查，提高研发质量
造成国内药品质量整体水平较低的关键因素之一是研发过程中的临床试验数据质
量参差不齐，为整治这一乱象，2015年7月22日CFDA发布《关于开展药物临床试验
数据自查核查工作的公告》（CFDA2015年第117号公告），意图狠抓临床试验数据质量，从源头上确保药物的安全和有效性。
根据第117号公告规定，所有已申报并在总局待审的药品注册申请人，均须按照《药物临床试验质量管理规范》等相关要求，对照临床试验方案，对已申报生产或进口的待审药品注册申请药物临床试验情况开展自查，确保临床试验数据真实、可靠，相关证据保存完整。
根据该规定，已申报生产或进口的并且已有药物临床试验数据受理号的均进入自查核查清单。
自开展药物临床试验数据自查核查工作以来，CFDA已不定期公布了四批药物临床试验数据自查核查清单，分别是2015年第117号、2016年第81、142、171号。
除117号公告的第一批清单针对过去已申报的存量文号外，后面陆续公告的三批核查清单均是针对722以来新申报生产或进口的增量受理号。
这表明药物在最终获批上市或进口前，针对其临床试验数据展开核查将成为CFDA的例行检查。
表格2：
CFDA公布的四批药物临床试验数据自查核查清单
进入核查清单后的流程。
根据第117号公告可知，药品注册申请人自查后发现药物临床试验数据存在真实性问题的，应在CFDA核查前主动撤回注册申请；
自查后未发现问题，接受CFDA核查。
国家核查发现药物临床试验数据存在真实性问题的，注册申请不予批准；
未发现问题，进入正常的审评审批流程。
截至2016年7月31日，首批公告的核查清单涉及的1622个受理号，企业主动撤回1173个，占比72%；
已核查79个，其中30个不予批准；
待核查159个，另外有211个免临床。
根据CFDA通报，已经检查的品种中，出现的问题主要有：
试验药品不真实，入组受试者不合要求，编造数据，数据不可溯源，严重违背试验方案等。
图表3：
CFDA公布的首批核查名单目前进展情况（2015年第117号公告）
修订《药物临床试验质量管理规范（GCP）》。
中国GCP起步较晚，现行为2003版，目前已不能完全适应实际临床试验指导与管理。
2016年12月2日，CFDA发布公开征求《药物临床试验质量管理规范（修订稿）》的意见（征求意见截止到2017年1月31日前），是自2003年发布并施行《药物临床试验质量管理规范》以来的首次修订。
征求意见稿基本参照国际药物临床试验规范ICH-GCP，进一步明确试验各方的责任，可操作性更强。
值得注意的是，修订版GCP中以“医疗机构”取代“药物临床试验机构”，意味着未来对药物临床试验机构的资质认定及监管方面有可能发生变化。
尤其是针对目前普遍关心的临床试验机构数量及产能不足，导致临床试验排队现象严重，试验费用高涨等弊端，未来有望从监管层面做出一些积极的改革，使临床试验能够高质量、高效率地开展，为药企产品研发铺平政策方面道路。
临床试验核查对药企和CRO行业影响深远。
我们认为GCP修订及药物临床试验核查的指示作用非常明显，它们是针对过去十几年中国药物临床试验实践和管理过程中出现的一系列问题所做的一次集中清理和解决。
过去那种粗放式的临床试验开展与监管乱象将难以存在，未来的监管将从申请人、临床试验机构及CRO三大参与者方面全面、深入进行，以确保GCP在整个临床试验过程中得到良好地执行。
在这种趋势下，药企及CRO行业都将迎来重大变化。
药企：
过去国内企业对临床试验缺乏重视，过度依赖CRO，在新的监管形势下药企设立医学团队及临床试验运营管理团队刻不容缓。
临床试验方案设计的重要性凸显，临床试验费用的投入加大，同时在申报生产后将面临严格的核查，短期来讲可能导致企业在研项目上市时间延后，但长远来看，国内药物研发秩序得到整顿，管理不规范
的小企业无力承担研发成本将退出市场，有利于药审部门的审评秩序回归正常，对研
发实力强、临床试验开展规范的企业构成利好。
CRO：
CRO是临床试验核查的重点被核查对象之一，它使得CRO的合同订单的收入确认被延后，并且在严格执行GCP的监管背景下，CRO的投入成本必然加大（包括人力和物力成本），因此CRO行业短期来看业绩承受一定压力。
而且我们判断临床试验核查不会是一过性检查，而可能成为未来的日常监管行为，因此这将极大改变国内CRO行业的市场格局。
过去十几年快速发展起来的CRO行业将在监管之手下迎来一次大洗牌，药企在寻找合作伙伴时也会自然选择管理规范、有品牌、有质量保障的大中型CRO企业，这些企业也将在短期的行业阵痛后迎来难得的大发展机遇。
2.3、多措并举提高审评效率
由于CDE受理的各类申请积压严重，在2015年以前国内新药及仿制药申请上市审批时间严重滞后。
尽管按照中国现行的药品注册管理办法，CDE对新药临床试验申请、新药和仿制药的上市申请的技术审评时间分别要求不超过90、150和160日，但实际上此前受理号积压导致排队时间较长（新药和仿制药的上市申请排队时间超过20个月），严重影响药物上市进程。
根据丁香园数据库统计，在2011-2014年国内获得批准的1.1类新药中，申报临床和申报生产的平均审评时间分别为14和29个月，远超过法定审评时限，意味着大部分时间浪费在排队上面。
而这种审评效率远远无法与欧美日等
发达国家和地区相比较，如以FDA为例，2012年其新药上市申请的平均审评时间为304天，而纳入优先审评后更是可缩短到182天。
目前CFDA已采取优先审评等多种措施解决积压，提高审评效率。
表格3：
不同国家和地区关于新药审评周期（NDA审批）的比较（2012年）
优化临床试验的审评审批：
2015年CFDA公告的230号文提出“对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式”，2016年以来临床试验批件核发速度明显加快。
同时提出，自2015年12月1日起，仿制药生物等效性试验由审批制改为备案制。
申请人开展生物等效性试验前，按CFDA制定的管理规定与技术要求于试验前30天向CFDA提交备案资料即可开展BE试验。
对具有临床价值的新药和临床急需仿制药实行优先审评：
2016年02月26日，CFDA发布《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》，对具有临床价值的新药和临床急需仿制药实行优先审评，包括创新药、儿童用药、临床急需药、专利过期药和国首仿药等，具体分为三大类17个分类的相关药物申请。
而按照CFDA政策规定，申请被列入优先审评之日起10日内会启动技术审评，因此大大缩短排队等待时间。
优先审评政策利好创新药、首仿药、欧美同步申请上市、孤儿药、儿童药等品种，有利于加快相关企业的产品上市进程。
截至目前CDE总共发布12批优行审评目录，从实际审评进程来看，优先审评达到了预期效果，在当前积压问题仍未完全解决的情况下为临床价值较高的药物提供了速审速决的绿色通道。
表格4：
纳入优先审评范围的药品申请情形
图表4：
2015年前药品审评流程严重滞后
图表5：
经优先审评通道后药品注册速度明显加快
CDE扩编审评人员，2018年底有望实现所有审批按时限完成。
CDE加大审评人员招聘，今年已招聘200人，2016年年底有望达到600人。
同时设立首席科学家岗位，引进国际审评专家，不断优化审评队伍人才结构。
经过一年多来的努力，目前中药和生物制品临床试验申请和补充申请已按法定时限审评，到今年底有望实现化药临床试验按时限审评，到2018年底实现所有审批按法定时限完成。
2.4、大力推行仿制药一致性评价，制药工业迎来大洗牌
国内仿制药行业重复申报现象严重，行业亟待去产能。
过去制约国内仿制药工业
发展一个关键难题是重复申报非常严重，造成行业恶性竞争和大量资源浪费。
如根据
CDE2015年总结报告，截至2015年底，待审的化药ANDA申请共7411个，占待审任务总量的42.9%，涉及活性成分1027个。
重复申报较严重的有94个活性成分（待审任务量均在20个受理号以上），涉及注册申请3780个，占化药ANDA总任务量的51%。
其中相同活性成分待审任务超过100个的有埃索美拉唑钠、恩替卡韦、法舒地尔，其中埃索美拉唑钠和恩替卡韦两个活性成分2015年的新申请量仍位列前茅。
表格5：
2015年底，CDE待审ANDA中的重复申报情况
过去一年CFDA高举高打，大力推行仿制药一致性评价。
自2015年11月，CFDA开始部署仿制药一致性评价工作，半年来连续出台系列政策不断落实相关细节问题。
国信医药团队在16年3月21日市场首家发布一致性评价深度报告《一致性评价开启“仿制药强国”之路》，阐述了此次国内仿制药工业开展一致性评价的渊源、评价方法和过
程及对行业产生的影响。
我们认为一致性评价的结果设定是清晰的（“3+3”争夺，有望
重新瓜分市场，制剂出口企业华海药业、东阳光药等最有望受益；
注：
“3+3”即首家通过后，其它要在3年内通过评价；
单个品种有3家通过评价后，原则上在招标过程中不再考虑未通过产品），但评价的过程可能是曲折的、存在不确定性因素（CRO和药用辅料有可能受益）。
表格6：
自2015年11月以来监管部门关于此次一致性评价的系列政策
一致性评价目前已开始进入BE试验阶段，2017上半年开始有望加快推进。
目前药企的一致性评价工作基本处在药学评价阶段，随着近几个月CFDA系列政策的发布，包括参比制剂备案和一次性进口程序、一致性评价复核检验机构、2018年底前需完成评价品种涉及的文号、一致性评价申报资料要求，截至目前关于一致性评价的主要问题已基本有相应的指导原则出台。
2016年11月22日，CFDA就一致性评价的一些关键问题作了解答，主要涉及参比制剂选择及购买、评价时间节点、历史问题品种、BE试验产能不足等，我们认为目前关于一致性评价的政策准备已基本就绪。
今年以来各大药
企主要在开展药学评价，预计后续BE试验的开展有望加快。
目前我们从CRO及临床试验基地了解到的最新进展是各方均已有较多的BE合同订单签订，但开始实施的例数不多。
主要原因是试验开展前的准备工作流程需要一定时间，包括参比制剂备案（公示3
个月时间）及购买、进行药学评价、通过临床基地伦理委员会审核、向药监局备案BE
试验，之后才能开展BE试验。
因此我们估计，从5月份参比制剂备案算起，四季度有望可以看到有一定数量的仿制药文号陆续展开BE试验评价；
明年药企BE试验将全面展开。
表格7：
CFDA关于仿制药一致性评价一些关键问题的解答
高端仿制药和药用辅料有望受益于一致性评价：
1）高端仿制药：
通过此次一致性评价，国内仿制药行业将进行大洗牌，国产高端仿制药迎来重大机遇，重点推荐制剂出口转内销的龙头企业华海药业、人福医药、东阳光药等。
2）药用辅料：
从长远来看，药用辅料行业监管加严，产业升级是必然趋势。
但我们预计药用辅料行业的整合进程是缓慢的，直接推动因素要取决于未来药用辅料相关监管政策的出台和实施。
一致性评价也会成为推动辅料行业集中度提升的因素之一，会加快其进程，国内辅料的龙头企业有望借此次机会，根据下游制剂需求，不断加强研发并提高产品质量，缩小与进口辅料差距。
关注尔康制药、红日药业等。
临床试验监管进入新时期，投资CRO公司需要看长期的行业整合逻辑。
此次一致性评价带来的BE试验订单对CRO行业无疑是新的业务机会，市场也对此有足够预期，我们在3月份市场首发的一致性评价报告中对此已有阐述。
但我们需要提醒投资者，在当前临床试验监管高压持续的背景下，投资CRO宜看长期的行业整合和集中度提升的逻辑。
因为我们认为临床试验核查不会是一过性的风暴，而是代表了CFDA监管理念的变化，由过去重结果向重过程转变的监管思路；
因此短期看临床试验机构及CRO行业均面临整顿，基地临床试验推动放缓，成本上升（包括临床、检测、统计），CRO行业业绩压力短时间可能不会消除。
2.5、MAH制度开始在十省市试点，CMO行业迎来发展良机
十省市已开始试点MAH制度。
2016年6月6日国务院办公厅发布《关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》，标志着药品上市许可人制度的正式落实。
药品上市许可人制度首批试点区域为北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省、直辖市，实施至2018年11月4日。
在试点区域，允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号，对药品质量承担相应责任。
目前，十试点省市中的九省市已陆续出台实施方案，仅河北省未出台。
各地实施方案在国务院和总局文件基础上有激励也有突破，有保留也有限制。
表格8：
中国与西方主要国家药品上市许可制度的比较
产业瓶颈倒逼政策改革。
按中国现行的《药品管理法》规定，药品上市许可与生产采取“捆绑”管理模式，药品批准文号只颁发给具有《药品生产许可证》的企业，这意味着CMO企业无法接受生产国内上市药品的订单，研发类企业必须自建厂房，才能进行最终的新药上市。
而在欧美国家普遍采取的是药品上市许可人制度（MarketingAuthorizationHolder，MAH），即将上市许可与生产许可分离的管理模式。
目前国内对药品许可实行的这种“两证合一”制度，其弊端在于研发机构或人员通常并没有资金实力建造GMP车间生产药物。
而MAH制度则允许两者分离，研发机构负责进行药物开发，药品上市后取得上市许可，并对其安全和有效性负责；
但药物的生产却不限于必须自己生产，而是可以委托具备相应资质的药企生产。
这种机制下，上市许可和生产许可相互独立，上市许可持有人可以将产品委托给不同的生产商生产，药品的安全性、有效性和质量可控性均由上市许可人对公众负责。
因此MAH制度是药品审评审批制度改革的一项重要内容，对于鼓励药品创新、提升药品质量具有重要意义。
表格9：
MAH制度下不同角色的分工与承担义务
MAH制度为CMO行业带来发展良机。
MAH制度的实施为CMO行业带来巨大的产业机会，大量不具备生产能力的科研机构和科研人员成为MAH后将迫切需要与CMO等具备生产资质的企业合作，各司其职，保证产品尽快上市销售，因此国内CMO行业有望迎来新的发展机遇，积极关注博腾股份、九洲药业等相关上市公司标的。
但需要提醒的是，目前在我国实行MAH制度尚面临系列难题。
如不同药品研发机构或科研人员均可申请成为MAH，但它们的研发实力差距较大，责任承担能力也难确定，在药品批准后如何对MAH进行监管需要配套政策的完善。
因此，尽管长远来看MAH的推广是趋势，但过程可能会较为曲折。
2.6、新一轮招标完成过半，降价压力继续增加
2015年2月，国务院办公厅发布《关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见》（7号文）要求各地2015年全面启动新一轮药品采购，并对实施方案作出明确规定。
随后卫计委于2015年6月发布《关于落实完善公立医院药品集中采购工作指导意见的通知》（70号文）进一步细化指导原则，这两个文件标志着本轮全国性公立医院集中采购正式拉开帷幕。
7号文和70号文明确提出根据不同药物品类特征实施分类采购，具体如下：
表格10：
7号文和70号文对本轮药品集中采购方案的指导原则
此后，各省份根据两个文件要求陆续启动新一轮招标进程。
目前全国的基药招标已基本完成，仅剩内蒙古、辽宁、江苏、河南、云南、贵州等10个省份尚在进行中（广东和重庆采用药交所模式每月进行招标），其它省份和地区已悉数完成，并陆续开始
执行新标的配送。
我们按照各省2015年药品市场规模大小顺序，对各省份的招标进展、
招标政策（主要是中标价控制、质量分层情况、通过一致性评价产品是否与原研划为同一质量层次）进行了梳理，可以看出：
在药品市场规模排名靠前的省份中，目前只有江苏、河南、云南、湖北、辽宁等招标正在进行中，其他省份已陆续开始执行新标。
即对药企来讲，2016年的招标高峰已过，中标情况将对销售收入有较大影响；
但同时剩余省份的招标工作也不容忽视。
中标价全国联动并且进行动态调整已成趋势，在任何省份的报价都要考虑到全国
的价格维护情况，企业需要制定统一的价格维护战略参与到各省市的竞争中。
超过一半的省份将通过一致性评价产品与原研划为同一质量层次，包括广东、江
苏、山东等用药大省，进一步凸显一致性评价的重要性。
再结合医保支付价的制定，国产仿制药一旦通过一致性评价，在招标采购、医保报销方面享受的政策优待将快速体现到业绩中。
因此一致性评价对国内企业的重要性不言而喻。
表格11：
本轮全国药品招标各省份最新进展（截至2016年11月）
2.7、医保控费持续，“开源”与“节流”并重
多地区医保基金可持续性压力仍在加大，医保控费刻不容缓。
自2009年基药制度
建立、医保扩容以来，全国城镇基本医疗保险的结余率不断降低；
而2012年以来各地
陆续展开医保控费后，到2015年已初见成效，医保基金的结余率、累计结余/当年支出比率均有所回升。
2015年全国城镇基本医疗保险基金结余为8114亿元，2016Q3则进一步上升到10039亿元。
根据《关于城镇职工基本医疗保险基金的管理意见》，统筹地区城镇职工基本医疗保险统筹基金累计结余原则上应控制在6至9个月平均支付水平。
但在2015年，北京、天津、湖北、重庆、贵州和新疆建设兵团六个地区统筹基金可支付月数不足6个月，比2014年增加了一个地区，显示医保基金可持续性压力在加大，因此医保控费刻不容缓。
2016年6月15日，卫计委和国家中医药管理局发布《关于尽快确定医疗费用增长幅度的通知》，对控费目标实行动态管理，每年调整一次。
力争到2017年底，全国医疗费用增长幅度降到10%以下。
图表6：
全国城镇基本医疗保险历年结余情况
图表7：
全国城镇基本医疗保险基金结余情况（单位：
亿元）
节流：
限制报销范围和报销金额比例监管部门采取多种方式进行医保控费，概括起来可分为两类：
1）限制报销范围，即哪些药品可以医保报销，措施包括制订辅助用药目录；
正在进行的新版国家医保目录调整等。
2016年4月，国务院办公厅发布的2016年医改重点中，明确要求公立医院改革试点城市要列出具体清单，对辅助性、营养性等高价药品不合理使用情况实施重点监控，初步遏制医疗费用不合理增长的势头。
截至目前，已有河北、内蒙古、山西、辽宁、江西、湖北、安徽、四川、云南等9省份已公布辅助用药目录，共涉及217个品种。
图表8：
9省份确定的217个辅助用药品种所属范围
图表9：
9省份确定的217个辅助用药品种所属用药领域
2）限制报销金额和比例，即具体报销多少额度，措施包括零加成、招标降价、制订医保支付价等。
2016年9月18日，卫计委下发《关于做好2016年县级公立医院综合改革工作的通知》，所有县级公立医院取消药品加成（中药饮片除外）。
近日，有报道指医保支付标准调整方案将于12月出台，本次调整标准有以下特点：
1）在通过仿制药一致性评价下以通用名制定标准；
2）允许医保支付价与实际价格出现价差，在医保支付价高于实际价格时允许医院获得差额收益；
3）医保支付价的
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