纤连蛋白FN的临床医学应用价值.docx

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纤连蛋白FN的临床医学应用价值

纤连蛋白FN的临床医学应用价值

【摘要】纤连蛋白（Fibronectin，FN）是一种大分子糖蛋白，它广泛存在于血浆、多种细胞表面及细胞基质中，作为一种重要的黏附分子与11种整合素受体结合，在细胞与细胞之间、细胞与基质之间的相互作用中发挥极其重要的功能。

大量研究发现，纤连蛋白（FN）参与伤口愈合、组织修复、胚胎分化、免疫反应、肿瘤分化与转移、分娩等过程，与多种疾病有着密切的联系。

本文就纤连蛋白（FN）的分类、结构、功能以及在临床医学上的应用价值作一综述。

【关键词】纤连蛋白

纤连蛋白，又称纤维结合蛋白、纤维连接蛋白，英文名fibronectin，英文缩写FN。

纤连蛋白（FN）是一种大分子糖蛋白，主要由肝脏及血管内皮细胞生成，广泛存在于动物血浆、多种细胞表面及细胞基质中。

纤连蛋白（FN）由两个相似的亚基通过一对二硫键连接构成，整个分子呈V形，总分子量约为450kd，具有多种生物活性。

纤连蛋白（FN）参与伤口愈合、组织修复、胚胎分化、免疫反应、肿瘤分化、分娩等过程，与多种疾病有着密切的联系。

1.纤连蛋白概述

1.1纤连蛋白的结构

纤连蛋白是存在于细胞外基质中的一种大分子糖蛋白，含糖4.5%~9.5%，分子量约为450kd，能够和细胞表面整合素受体蛋白结合。

和大多数整合素相同，纤连蛋白能结合胶原、纤维蛋白原、肝素、细胞等各种物质。

纤连蛋白可溶性与不溶性两种形式。

血浆中的纤连蛋白为可溶性的，常被称为“冷不溶蛋白”，主要由肝细胞、内皮细胞和巨噬细胞合成。

它是血浆中的一种主要蛋白组分，含量在300ug/mL。

不溶性纤连蛋白主要存在结缔组织、组织基质、血管基质和细胞表面，是由多种细胞主要是成纤维细胞分泌的可溶性蛋白质二聚物经过复杂的细胞介导过程组装成一个不溶性母体[1]。

FN较耐热，于55℃存放10h仍能保持其功能，N末端25KD片断可耐85℃高温，FN在碱性条件下易变性而丧失活性[2]。

1.2纤连蛋白的功能

纤连蛋白在细胞粘附、生长、迁移和分化中起着非常关键的作用，并参与到伤口愈合、胚胎发育、机体免疫调控等过程中，改变纤连蛋白表达、降解和组织已经与许多疾病有关，包括癌症和组织纤维化。

纤连蛋白功能非常复杂，主要有一下几方面的作用：

1、介导细胞粘着，纯化的纤连蛋白可增强细胞间粘连及细胞与基质间的粘连。

纤连蛋白通过与胶原特异性结合，为胶原的沉积构成基质支架，利于细胞与间质结合，是细胞黏着和移动的基础。

2、促进细胞迁移，实际上，细胞移行时某些细胞表面有少量纤连蛋白；停止移行时，细胞表面纤连蛋白增加，形成致密的小纤维基质。

因此，根据纤连蛋白的浓度，纤连蛋白通过改变细胞与细胞、细胞与基质之间粘着力的平衡关系来调节细胞的运动和粘附[3]。

3、具有非特异性调理素作用，GrineU等认为，FN是创伤后机体调动网状内皮系统功能、清除凝胶样组织碎片的必需因素。

血浆FN分子中有巨噬细胞、胶原、细菌、纤维蛋白及其他细胞结合的位点。

FN与这些物质结合后再与巨噬细胞结合，促使巨噬细胞对这些物质的吞噬[4]。

4、参与止血和血液凝固，FN可加速血凝过程。

5、具有生长因子作用，FN可促进成纤维细胞增殖，还可诱导表皮细胞通过肉芽组织，并促进表皮下基底膜再建和正常角化过程。

6、促进细胞分化，FN对各种器官的形态发生均具有重要作用，它参与胚胎发生和神经再生中的细胞分化过程。

在骨髓幼稚细胞成熟分化过程中也有重要作用。

7、阻止肿瘤细胞的转移，研究发现，体外恶变细胞的表面FN显著减少，细胞发生转移时，细胞间FN和胶原消失；在培养基中加入FN可部分阻止细胞的转移。

2.纤连蛋白目前在临床的应用

2.1纤连蛋白在伤口修复中的作用机理

纤连蛋白是创面修复中一种关键的蛋白质。

经研究发现，创伤修复由参与修复的细胞和细胞外基质相互作用共同完成。

FN是细胞外基质的重要成份，可通过介导分子间或细胞间粘附来参与修复。

它有助于固定细胞分化和指导细胞运动。

对创伤修复过程均有重要的调节作用。

创伤时，FN与纤维蛋白一起由内皮细胞和吞噬细胞分泌到伤口局部，它的作用主要是参与启动成纤维细胞分泌，以作为胶原纤维集聚的原始模板和胶原结构后续成熟、构建的单位，在修复早期，反应性纤维蛋白-纤连蛋白网络形成了一个临时介质“床”使白细胞和角化上皮细胞可以顺利移行进入创面局部，而白细胞与细胞外介质分子通过整联蛋白受体的相互作用，并通过这些作用、影响各种参与炎症反应的细胞的活动，尤其是通过影响细胞的黏附、移行和炎症因子的产生。

伤口愈合时，角化上皮细胞移行进入FN、玻连蛋白、键生蛋白和Ⅰ型胶原共同构成的支架中。

在正常皮肤重建时，FN和上皮的基底膜对维持皮肤基底角化细胞层的增生非常重要，FN可促进成纤维细胞、内皮细胞增生[5]。

简而言之，FN具有促进细胞黏附、迁移、增殖、分化的作用，进而能促进成纤维细胞、内皮细胞生长，促进创面肉芽组织形成和生长，同时调动吞噬细胞对异物进行吞噬，在创面修复中具有关键性的作用。

[5]胡敏,李劭伟,赵钢等.人体组织工程学[M].人民军医出版,2006,3:

44-45

2.2FN在新鲜创面上的应用

FN在创面修复的重要作用在新鲜创面用药上影响深远。

碰伤、磕伤、机械伤等都可以使用纤连蛋白皮肤抑菌剂，同时，FN可以用于整形术后修复，不仅快速愈合，还能减轻色素沉着。

大连市红十字血液中心输血研究所以60例皮肤创伤患者为研究对象。

经临床观察表明，FN制剂止痛效果较好，用药30min后，FN观察组80%患者痛值下降。

用药12h左右，创面形成一层较干燥的透明薄膜，渗出减少；36h左右肿胀明显减轻，抗感染效果较好;愈合后薄膜自动脱落，创面新生皮肤完好，仅含少量纤维组织，瘢痕很轻或不留瘢痕，创面1期愈合27例，2期愈合3例，创面修复最短时间为4d，最长为6d[6]。

2.3FN在顽固性疮疡上的应用

FN在治疗顽固性疮疡如褥疮、老烂腿、糖烂足等有显著的效果。

河南省中医院对80例患顽固性皮肤溃疡患者进行FN和祛腐生肌散的对照治疗，结果显示：

FN治疗顽固性疮疡具有显著效果，可加速愈合，缩短疗程，未发现任何毒副作用。

薛战等人通过110例褥疮患者进行FN和甲硝唑的对比治疗，结果显示，FN的治愈率和有效率均高于甲硝唑组，FN的褥疮治愈率达91%，并且FN可有效抑制细菌感染，加速褥疮修复和愈合[7]。

目前，许昌市中医院内二科对27例褥疮患者采用TDP局部熙射配合纤连蛋白皮肤抑菌剂（郑州德福恩生物技术有限公司）局部喷涂的方法进行治疗，结果显示该方法不但提高了治愈率，缩短了住院时间，减轻了患者的痛苦和经济负担[8]。

“纤连蛋白皮肤抑菌剂”以FN为主要成分，辅以蛋白稳定基质及伤口保湿因子，在褥疮、烧伤、臁疮、糖尿病足、顽固性溃疡、术后不愈合等领域应用效果良好。

该公司收集的上述各类患者200余例中，总有效率达95.7%，总治愈率达83.3%，其中褥疮、伤口不愈合、臁疮、植皮感染不愈合及糖尿病足的有效率分别为98.1%、97.5%、99.4%、90.8%和89.7%，治愈率分别为85.2%、88.7%、82.1%、80.6%和75.0%，进一步证明了FN产品在慢性难愈合创面防治中的效果[6]。

2.4纤连蛋白在烧烫伤中的应用

由于纤连蛋白的显著的创面修复作用，纤连蛋白也广泛使用在烧烫伤不愈合中。

陆艳琦等人通过观察FN和贝复济对小鼠Ⅲ度烧伤创面愈合效果对比研究发现，FN各组均能缩短创面愈合时间，FN高、中纯度组脱痂时间均短于贝复济组，说明FN能明显促进烧伤皮肤各层细胞、组织的再生修复及结构改善，进一步证明了FN对治疗小鼠中小面积Ⅲ度烧伤效果显著，值得进一步进行临床试验以期推广应用[7]。

吴学军等人通过研究FN治疗大鼠烧伤创面愈合效果，证明外用FN能促进烧伤创面愈合，较祛腐生肌散组，FN创面愈合率明显升高[8]。

2.5纤连蛋白在角膜修复上的应用

据大量文献证实，纤连蛋白在角膜溃疡修复中效果显著。

Nishida通过动物实验证明：

将FN涂到大鼠皮肤的伤口表面其愈合速度明显加快。

对患有营养型角膜溃疡的病人，用一些介质混合FN，以眼药形式对病人进行治疗，用药2天后，表皮便开始大量增生。

三周后，溃疡完全消失，未产生疤痕及副作用。

向溃疡处涂了FN，可以与伤口处胶原结合形成FN防护层，既有利于上皮细胞的迁移和增殖来修复伤口，又防止病菌的感染。

Fujikawa等在实验中发现FN能促进兔角膜溃疡的愈合,这些都说明FN在角膜修复中具有重要作用[11]。

FN滴眼液可治愈顽固性上皮缺损的角膜疾病包括单胞病毒性角膜炎、外伤性复发性角膜山皮糜烂、神经营养性角膜溃疡、糖尿病性角膜上皮缺损、角膜热烧伤、眼前段缺血、白内障术后及穿透角膜移植术后[12]。

目前由郑州弗博瑞生物技术开发的纤连蛋白人工泪液仍处于开发阶段，已经证实纤连蛋白人工泪液在治疗轻度干眼症、角膜损伤等有显著疗效。

郑州大学第三附属医院高涛等人通过纤维连接蛋白活性泪液（郑州市通源生物技术有限公司提供）、人工泪液、硫酸软骨素的新西兰白兔对比观察试验，证实对配戴角膜接触镜的角膜，纤维连接蛋白活性泪液修复保护作用优于人工泪液[13]。

2.6纤连蛋白在宫颈糜烂上的应用

宫颈糜烂是普遍发生在女性中的一种疾病，因鳞状上皮细胞脱落柱状上皮细胞增生发生糜烂，影响人体健康。

在发现纤连蛋白可以修复角膜上皮细胞之后，曲宏晶，孙红军等人分别对照观察了纤连蛋白软膏和复方莪术油栓治疗宫颈糜烂的疗效,结果发现纤连蛋白软膏治疗组对宫颈糜烂的治愈率达46.17%,总有效率达90.17%,均高于复方莪术油栓组（P<0.01）,证明纤连蛋白不仅能修复角膜上皮细胞、牙龈细胞,对子宫颈异常细胞也具有修复并加速愈合作用[14]。

目前，纤连蛋白妇科凝胶已经开发成功并投放市场，也受到众多患者的好评。

3.纤连蛋白在临床医学上的应用前瞻

3.1纤连蛋白在癌症上的应用前瞻

癌症又称恶性肿瘤，是患者死亡的主要原因之一，患者来医院就诊时常常已经是晚期癌症，如能对其早期诊断，可明显提高治疗效果和改善预后。

纤连蛋白作为细胞外基质中的一种重要粘附因子，与其受体结合，在肿瘤细胞的侵袭、转移和散播中发挥着重要作用。

ROUSLAHTIE认为，基质膜FN的减少，使肿瘤细胞的粘附性降低，容易脱落[15]，继而发生扩散转移。

由此可见，纤连蛋白含量可以作为癌症诊断的一项重要指标，根据纤连蛋白的粘附特性，可以看到，纤连蛋白在抑制恶性肿瘤细胞移动、扩散方面发挥重要作用，

纤连蛋白在癌症治疗上也将会发挥巨大作用。

首先，纤连蛋白可用于癌症治疗术后修复，不管是采用光子刀、热疗、手术切除等哪种方法，都会对组织造成损伤，纤连蛋白能有效促使损伤细胞再生，促进愈合；其次，纤连蛋白可用于抑制癌细胞扩散转移；最后，纤连蛋白可促进受损组织再生，包括血管和神经。

3.2纤连蛋白在周围神经再生上的作用

纤连蛋白作为伤口修复的关键性物质，能否修复神经，对此，很多科学家做了大量研究。

上海医科大学中山医院骨科张键等人通过实验拟采用在体周围神经再生室模型研究局部应用FN促进大鼠坐骨神经再生。

实验结果证明FN具有明显的促进神经再生的能力[16]。

纤连蛋白可以促进神经再生、加强神经连接、帮助构建神经网络，这项研究将解决器官移植术后、肢体再造、器官缺损中的神经再生难题。

3.3纤连蛋白在牙周修复上的应用前瞻

万玲等人在利用体外细饱培荞技术和MITT比色法观察了纤连蛋白对牙周韧带细胞（PDLC）和牙周成纤维细胞（GF）作用，结果证明FN对PDLC和GF均有促进增殖的作用,前者在FN为0.044umol/L时增殖最旺盛,后者在FN为0.089一0.178umol/L时,增殖最明显。

提示PDLC比GF对FN的刺激反应更为敏感。

因此,在体内应用时,若局部FN浓度适量,可促使来源于牙周膜的细胞优先附着于根面并增殖、分化,进而形成牙周新附着[17]。

由此可见，依据纤连蛋白促进牙周细胞