急性肺损伤.docx

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急性肺损伤

第八章急性肺损伤与急性呼吸窘迫综合征

目的要求

一、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的概念和诊断标准

二、急性肺损伤和急性呼吸窘迫征发病机制的研究进展

三、急性肺损伤和急性呼吸窘迫征的病理学和病理生理学

四、急性肺损伤和急性呼吸窘迫征临床表现、诊断和鉴别诊断

五、急性肺损伤和急性呼吸窘迫征治疗进展（病因、呼吸支持治疗）

六、预后和病死危险因素

一、掌握急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的概念和诊断标准

急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。

以肺容积减少、肺顺应性降低、严重的通气/血流比例失调为病理生理特征，临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学上表现为非均一性的渗出性病变。

多种危险因素可诱发ALI/ARDS，主要包括，①直接肺损伤因素：

严重肺部感染，胃内容物吸入，肺挫伤，吸入有毒气体，淹溺、氧中毒等；②间接肺损伤因素：

严重感染，严重的非胸部创伤，急性重症胰腺炎，大量输血，体外循环，弥漫性血管内凝血等。

一般认为，ALI/ARDS具有以下临床特征：

①急性起病，在直接或间接肺损伤后12～48h内发病；②常规吸氧后低氧血症难以纠正；③肺部体征无特异性，急性期双肺可闻及湿音，或呼吸音减低；④早期病变以问质性为主，胸部x线片常无明显改变。

病情进展后，可出现肺内实变，表现为双肺野普遍密度增高，透亮度减低，肺纹理增多、增粗，可见散在斑片状密度增高阴影，即弥漫性肺浸润影；⑤无心功能不全证据。

目前ALI/ARDS诊断仍广泛沿用1994年欧美联席会议提出的诊断标准：

①急性起病；②氧合指数（PaO/FiO）≤200mmHg[不管呼气末正压（PEEP）水平]；③正位x线胸片显示双肺均有斑片状阴影；④肺动脉嵌顿压≤18mmHg，或无左心房压力增高的临床证据。

如PaO/FiO≤300mmHg且满足上述其它标准，则诊断为ALI。

二、了解急性肺损伤和急性呼吸窘迫征发病机制的研究进展

目前研究发现肺损伤发病的机制较为复杂，一般认为通过直接与间接两条途径损伤肺组织。

肺细胞的直接损伤作用如肺挫伤、误吸、溺水、毒物吸入、弥漫性肺部感染等，细菌、病毒、毒素、低氧等因素可直接损伤肺毛细血管及肺组织，其机制可能与细胞内钙的增加和结合钙降低有关。

正常情况下，细胞内Ca2+浓度维持在一定范围，在内毒素和其他致伤因素作用下，细胞兴奋，Ca2+浓度升高，致细胞损伤或死亡，并为后续的间接损伤创造条件。

急性全身炎症反应的间接结果，如脓毒血症、急性胰腺炎、肺部以外的严重损伤、休克等，机体内致炎与抗炎因素可能失去原有的平衡，当致炎作用大于抗炎作用时，会表现出炎性损害。

近年来强调炎症反应在ALI/ARDS中的重要作用，炎症反应涉及细胞和体液两大因素，前者主要包括多核白细胞（PMN）、单核2巨噬细胞、血管内皮细胞等，后者主要包括细胞因子、脂类介质、氧自由基、蛋白酶、补体、凝血和纤溶系统。

（一）单核巨噬细胞（AM）诱导炎症反应

在毒素因子的作用下，AM可分泌100余种细胞因子或炎症递质，其中TNFα，白介素1（IL1），白介素8（IL8）等最为重要。

此外ＡＭ还可激活血管内皮细胞（EC）产生IL1，IL8和PAF，并可释放氧自由基、蛋白酶和各种细胞因子，上述因子均为粒细胞的趋化因子，直接或间接参与肺损伤。

IL8通过对粒细胞强烈地趋化作用，使粒细胞脱颗粒，产生氧自由基、蛋白酶等递质；增加粒细胞对内皮细胞层的穿透力；通过直接或间接的途径促使粒细胞进入组织间隙和炎症区域。

IL1能促进超氧阴离子的产生，而且可激活中性粒细胞，使其细胞表面表达蛋白分化抗原CD11、CD12水平增高，同时刺激肺毛细血管内皮细胞增加其表面细胞间黏附分子1（TCAM1），导致白细胞、内皮细胞间相互作用，促进PMN的聚集、黏附，释放溶酶体酶、弹性蛋白酶和大量活性氧、超氧离子，从而对血管内皮细胞和肺泡上皮细胞产生损害作用。

（二）中性粒细胞激活

中性粒细胞（PMN）激活是引起肺部内皮细胞受损的主要原因。

正常情况下肺间质内PMN数量相当少，在各种原因引起的ALI早期，肺细胞能产生多种直接趋化PMN物质，如血小板活化因子（PAF）、肿瘤坏死因子α（TNFα），补体C5a等，上述趋化物质可激活PMN，使大量PMN迁移并“扣押”在肺循环中，粘附在肺毛细血管表面并释放一系列损伤内皮细胞的有害物质，如PMN弹性蛋白酶和胶原酶、毒性氧产物（氧自由基）、PAF等。

PMN除直接粘附、损伤内皮细胞外，尚可直接进入肺泡腔，引起上皮损伤和肺泡炎。

内皮和上皮损伤后通透性增加，使富含蛋白的液体漏入间质和肺泡腔。

除PMN外，单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞也起到一定的破坏作用。

（三）TNFα在ALI发病中的作用

TNFα是引起ALI的启动因子，它可通过诱导NO，内皮素、氧自由基、多肽递质、脂质递质和黏附分子等的产生而发挥作用。

作为前炎症因子，可使中性粒细胞吸附并停留在肺组织的受损部位，并和EC结合，再转移至肺实质。

研究表明PMN黏附于肺毛细血管EC是导致ALI的一条重要途径。

此外，TNFα会通过以下途径引起肺损伤：

TNFα与肺组织TNF受体结合，使溶酶体受损，酶外泄引起肺损伤；TNFα刺激粒细胞黏附、“呼吸爆发”和继发细胞脱颗粒，释放蛋白酶、PAF和氧自由基；刺激单核巨噬细胞产生IL-1，白细胞介素-2（IL-2），白介素-6（IL6）和IL8引起组织损伤；TNFα直接作用EC，使其受损，导致毛细血管通透性增加和血栓形成。

（四）磷脂酶A2激活

磷脂酶A2激活（PhospholipaseA2，PLA2）激活在ALI发病机制中起重要作用。

由PLA2催化膜磷脂生成的溶血卵磷脂、花生四烯酸（AA）、PAF、白三烯及各种前列腺素（如血栓素等）为强效致炎因子。

TNFα和IL-1可诱导多种细胞合成和向细胞外分泌PLA2，PLA2又可诱导PMN脱颗粒、产生和释放毒性自由基。

上述致炎物质共同作用于肺内皮细胞，使微血管通透性增加。

同时PLA2同时又是AA、PAF等形成的共同限速酶，提示该酶在炎性连锁反应过程中占重要位置，PLA2抑制剂对某些原因引起的ALI有一定预防作用。

（五）微循环障碍

ARDS的发生与凝血、纤溶、补体系统的触发激活密切相关：

革兰阴性菌内毒素，细胞损伤等可直接激活凝血因子Ⅻ，引起凝血系统的内源性激活，导致高凝倾向和微血栓形成，是ARDS发生的重要原因，Ⅻ可使激肽释放酶原转化为激肽释放酶引起缓激肽的大量释放，诱导肺毛细血管扩张和通透性增高，是介导ARDS的重要介质。

内毒素及免疫复合物等均可激活补体系统，终产物直接损伤细胞，同时中间产物C3a、C5a、可诱导毛细血管痉挛，通透性增加，并对粒细胞、巨噬细胞具有趋化、激活作用，亦可能诱导肺损伤。

国内外学者近年来又从信号传导、细胞凋亡、肺泡水肿液的清除和基因易感性等方面探讨了ALI/ARDS的发生机制，已经取得了一定的成就。

1．ALI/ARDS与信号转导

从细胞表面至细胞核的信号转导主要包括Toll样受体（TLR）、G蛋白、各种蛋白激酶家族、JAK激酶/信号转导子、转录激活子（JAK/STAT）和核因子κB（NF2κB）等信号转导通路。

脂多糖（LPS）与CD14结合后，经TLR进一步通过IL21信号转导过程中的信号分子（MyD88、IRAK、IRAK2、TRF6等）间的相互作用，最终导致核转录因子NF-κB活化。

LPS还可通过细胞内酪氨酸激酶或G蛋白耦联的信号途径激活细胞内丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的成员，如细胞外信号调节激酶（ERK）、cjunN末端激酶（JNK）和蛋白激酶p38等，导致NF-κB、AP1等核转录因子的活化。

JAK/STAT参与了脓毒症发病的信号转导过程，并有可能是LPS诱导炎症介质生成的另一有效机制。

近年发现细胞因子信号转导抑制因子（SOCS），可作为JAK/STAT的特异性内源抑制物，参与对JAK/STAT信号传递的“负反馈”调节过程，在维持机体免疫自稳中可能发挥重要作用。

另外，SOCS还可在一定程度上抑制MAPK、AP1和NFAT等激酶及核因子的活化。

因此，SOCS可能是多条信号转导通路的“负反馈交叉点”。

上述信号转导最终通过核转录因子，进一步将信号转导到胞核内。

目前已证实NF-κB是细胞中一个重要的转录因子，广泛参与机体免疫、炎症、应激反应等生理病理过程。

2．细胞凋亡与ALI/ARDS

在ARDS/ALI中多形核白细胞凋亡延迟，而肺泡巨噬细胞凋亡率增加，可能与炎症失衡有关。

另外，凋亡在ARDS后期组织修复中，通过清除肺组织中白细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞碎片以及过剩的成纤维细胞和内皮细胞而有助于恢复正常的肺结构。

3．肺泡水肿液的清除

研究表明，肺组织水肿液清除主要是通过激活钠离子通道和Na+/K+2ATP酶，近期也证实氯离子转运与液体清除有关。

在动物实验和ARDS/ALI患者均发现，肺泡上皮细胞的液体清除功能受损，而患者的死亡率与肺泡液体清除率显著相关。

通过使用增加细胞内cAMP的药物如β2肾上腺素激动剂可促进肺泡上皮细胞的液体转运。

水通道蛋白（aquaporinsAQPs）是新近发现的一组与水通透性有关的细胞膜转运蛋白。

目前从哺乳动物中鉴定出10种水通道蛋白，其中分布于肺组织的水通道蛋白有6种，AQPs可能不参与肺泡大量液体的转运，但在ALI/ARDS水肿液的吸收中发挥一定的作用。

4．基因易感性与ALI/ARDS

由于ALI/ARDS是一种多病因、多基因疾病，目前许多研究人员正试图采用基因芯片技术从基因易感性角度，探讨该病的发病机制，并为预防和治疗打下基础。

现正对TNF、表面活性物质蛋白、血管紧张素转换酶等基因与易感性进行研究。

三、掌握急性肺损伤和急性呼吸窘迫征的病理学和病理生理学

ALI/ARDS的基本病理生理改变是肺泡上皮和肺毛细血管内皮通透性增加所致的非心源性肺水肿。

由于肺泡水肿、肺泡塌陷导致严重通气/血流比例失调，特别是肺内分流明显增加，从而产生严重的低氧血症。

肺血管痉挛和肺微小血栓形成引发肺动脉高压。

ARDS早期的特征性表现为肺毛细血管内皮细胞与肺泡上皮细胞屏障的通透性增高，肺泡与肺间质内积聚大量的水肿液，其中富含蛋白及以中性粒细胞为主的多种炎症细胞。

中性粒细胞黏附在受损的血管内皮细胞表面，进一步向间质和肺泡腔移行，释放大量促炎介质，如炎症性细胞因子、过氧化物、白三烯、蛋白酶、血小板活化因子等，参与中性粒细胞介导的肺损伤。

除炎症细胞外，肺泡上皮细胞以及成纤维细胞也能产生多种细胞因子，从而加剧炎症反应过程。

凝血和纤溶紊乱也参与ARDS的病程，ARDS早期促凝机制增强，而纤溶过程受到抑制，引起广泛血栓形成和纤维蛋白的大量沉积，导致血管堵塞以及微循环结构受损。

ARDS早期在病理学上可见弥漫性肺损伤，透明膜形成及I型肺泡上皮或内皮细胞坏死、水肿，‖型肺泡上皮细胞增生和间质纤维化等表现。

少数ALI/ARDS患者在发病第1周内可缓解，但多数患者在发病的5～7d后病情仍然进展，进入亚急性期。

在ALI/ARDS的亚急性期，病理上可见肺间质和肺泡纤维化，‖型肺泡上皮细胞增生，部分微血管破坏并出现大量新生血管。

部分患者呼吸衰竭持续超过14d，病理上常表现为严重的肺纤维化，肺泡结构破坏和重建。

四、成人呼吸窘迫综合征ARDS的临床表现：

（一）起病　据报道，与ARDS发病有关的临床相关状况有100多种，一般多在原发致病因子（如休克、感染、创伤、胃内容物误吸等）发生后，经过一短暂的相对稳定期（也被称为潜伏期，约24～48h）出现下述呼吸困难等症状，但也有时起病急骤（24小时内）、迅即出现严重呼吸衰竭者（即暴发型），也有时起病较缓渐者（损伤发生数日内）。

潜伏期发生的原因可能与表面活性物质的代谢或与白