药物毒理学考试重点以及习题.docx

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药物毒理学考试重点以及习题

药物毒理学考试重点以及习题

LT

症状。

美沙酮替代疗法：

用半衰期较长，作用维持时间长，耐受性和成瘾性发生缓慢，停药后戒断症状轻的美沙酮代替各种阿片类成瘾的脱毒治疗方法，现已普遍采用。

一、问答题

1.创新药物的临床前研究包括哪些药物毒理学的研究内容？

优良的临床前毒理研究包括急性毒性、长期毒性、特殊毒性和其他有关毒性试验。

一、安全药理学试验：

核心组合试验、追加和补充试验。

核心组合试验研究受试药物对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统等重要生命功能的影响。

追加是在对已有的临床试验结果产生怀疑后后追加的对上述系统的深入研究。

补充是指除上述系统外其他系统功能的影响的研究。

二、急性毒性试验：

24H内一次或多次给予动物受试药物后观察所产生的毒性反应。

三、长期毒性试验：

连续给药14D后观察药物对动物的毒性反应。

2.从临床应用角度，药物毒性作用①包括哪些类型，②这些类型的含义和特点如何？

①、变态反应。

也称过敏反应，是非肽类药物作为半抗原与集体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生的反应，常见于过敏体质病人。

特点是反应性质与药物固有的效应以及所用剂量均无关，用药理拮抗药无效。

②、毒性反应。

是指剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织（器官）发生的危害性反应。

特点是一般比较严重，但可以通过临床前药物安全性评价预知避免。

③、致癌性。

药物的致癌性主要是通过损伤遗传物质产生肿瘤，也可以通过非遗传物质损伤途径产生。

还可以是迟发的反应。

④、生殖毒性和发育毒性。

生殖毒性主要是针对育龄人群，用药后对生殖系统、与生育有关的神经系统或内分泌系统产生的毒性效应。

发育毒性则特指孕期用药，药物直接对胚胎产生的影响，可体现为胚胎器官形成期接触药物出现的形态畸形，或其他发育阶段接触药物，出现的功能异常或发育迟缓为主的毒性反应。

⑤、致突变与遗传毒性。

主要关注用药后对遗传物质引起的损害。

⑥、特异质反应。

个体药理遗传异常，对某些药物反应异于常人。

通常反应严重程度与剂量成比例，药理拮抗药解救可能有效。

但其不是免疫异常反应，因此没有预先致敏过程。

3.新药临床前毒理学研究的目的是什么？

它存在哪些局限性？

新药临床前毒理学研究目的是确保临床用药安全，但人不能完全排除新药上临床时的风险。

一、新药本身产生的新的药理毒理学特征，可能超出了人们现有的预测水平。

二、另一方面来自现有毒理学评价手段，可能不能完全适应新药评价的需要，动物实验还存在很多缺陷。

有以下五点：

①、试验动物和人对药物反应的种属差异。

②、试验动物的数量有限，难以发现发生率低的毒性反应。

③、常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较单一，而临床病人很广泛且对药物的敏感性各不相同。

④、毒性试验所用的动物多是健康的，而临床用药病人可能有多种疾病。

⑤、动物毒性试验中采用大剂量的做法也与临床用药相差甚远，特别是毒性低给药量很大的药，实验结果可能会产生假象。

4.毒代动力学的概念和研究的目的是什么？

毒物代谢动力学（TK）是指运动药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，今儿探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。

通过这一过程的研究，了解药物在体内被吸收的程度，蓄积于何种器官，体内排泄的速度和途径等，对阐明其在体内可引起的损害作用具有重要意义。

5.药物引起的肝损害的有哪些主要的类型？

相关的毒理机制是什么？

①、肝细胞死亡。

许多肝脏毒性药物可以直接损伤肝细胞，大致细胞变性坏死。

药物所致的肝细胞损伤的毒性机制一般有：

脂质过氧化、不可逆地与大分子结合、钙内环境失调以及抗体介导的免疫攻击。

②、脂肪肝。

导致脂质在细胞中聚集的潜在化学作用有：

脂蛋白合成抑制、甘油三酯与脂蛋白结合降低、VLDL转运受阻、经由线粒体的脂质氧化损害、脂肪酸合成增加。

③、胆汁淤积。

有些胆汁淤积是由各种严重的肝细胞损伤所致。

当肝脏受损时，可继发引起胆汁淤积。

许多药物可以引起肝坏死并伴有少量胆汁淤积；有些药物可产生原发性胆汁淤积同时伴有肝坏死；而一些药物引起胆汁淤积却无肝细胞损伤。

④、血管损伤。

肝脏血管内皮细胞也是肝毒性药物的潜在靶位，肝内血流受阻继而引发组织缺氧，导致肝脏坏死或者充血性肝纤维化。

紫殿肝是另一种血管损伤，其毒性机制目前不明。

⑤、肝纤维化。

慢性肝损伤晚期常可以引起胶原纤维蓄积而导致纤维化，最常见的例子是长期饮酒。

⑥、过敏性肝炎。

有两种类型。

一是胆汁淤积型，以氯丙嗪为代表。

二是以自身免疫性肝炎的形式存在，与病毒性肝炎类似。

⑦、肝肿瘤。

亚硝酸盐、性激素、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥和具有遗传毒性的药物均有产生肝脏肿瘤的可能。

6.反映肝脏损害的血液生化检查指标主要有哪些？

①、血清白蛋白。

肝脏损伤后肝脏合成血清白蛋白能力降低，白蛋白含量与有功能的肝细胞数量呈正比。

②、凝血酶原时间。

肝脏合成很多凝血因子，其受损后可导致凝血时间变长。

③、血清胆红素。

急性肝损伤、胆汁淤积性损伤或胆道梗死时，血清胆红素水平升高。

④、燃料廓清试验。

试验设计染料被肝脏清除以及其从血液中消除的速率。

⑤、药物廓清试验。

设计是基于肝脏损伤对生物转化的影响。

⑥、血清肝脏酶测定。

血清酶指标主要有ALT、AST、ALP和GGTP等

7.有哪些类型的常用药物对肾脏有毒性作用？

机制如何？

①、NSAIDs（非甾体抗炎药）。

第一种情况是使用大剂量NSAIDs后引起的急性肾功能衰竭，机制可能是正常情况下具有血管扩张作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，体内的儿茶酚胺和血管紧张素占优势，导致肾血流量减少和肾局部缺血。

第二种情况是长期使用NSAIDs后造成不可逆的肾毒性。

机制尚不明。

②、氨基苷类抗生素。

氨基苷类抗生素的肾毒性发生，是由于本品主要经肾排泄并在肾皮质蓄积。

③、第一代头孢。

其机制是近曲小管有机离子转运系统将其分泌进入肾小管，达到具有毒性的高浓度。

随着肾小管内头孢浓度降低，毒性减弱。

④、马兜铃酸肾病。

⑤、其他药物，如四环素类、两性霉素B、环孢素等。

8.检查药物肾脏毒性的主要指标有哪些？

①、肾小球滤过率（GFR）。

如血清尿素氮和肌酐是GFR的两项常用指标。

②、肾血流量。

9.为什么钙通道阻断剂在抑制心肌收缩力时，通常并不出现骨骼肌麻痹？

心肌细胞收缩所需要的Ca2+除从终池释放外，还需要由细胞外液通过心肌横管输送Ca2+补充。

心肌横管的直径是骨骼肌横管的五倍，其容积也比骨骼肌横管大25倍，且横管内有大量带负电荷的粘多糖，能结合较多的Ca2+。

所以阻断了Ca2+的传递不会出现骨骼肌麻痹。

10.药物对心血管毒性作用的主要靶点或途径有哪些？

①、改变Na+通道，Ca2+、K+通道稳态。

②、β肾上腺素受体

③、磷酸二酯酶、Na+-K+-ATP酶等

④、线粒体DNA聚合酶

11.强心苷诱发心律失常和视觉异常的毒性作用机制是什么？

强心苷可与Na+-K+-ATP酶结合并抑制酶的活性，细胞内Na+增多，通过Na+-Ca2+交换，使得Ca2+内流增多或者外流减少。

Ca2+增多从而诱发心律失常。

同时强心苷还可以兴奋迷走神经。

强心苷类：

抑制视网膜Na+-K+-ATP酶，引起视觉异常。

12.心肌受损的酶学和蛋白生化检查的主要指标有哪些？

各有什么意义？

一、心肌酶谱。

①、乳酸脱氢酶。

当心肌、横纹肌、肾脏等组织损伤时，乳酸脱氢酶可向外周血液释放，血液中含量增高。

但其特异性不高。

②、天门冬氨酸转氨酶。

当肝脏、心肌损伤时，即可大量释放入血，在血清中浓度迅速增加。

因其特异性不高，在评价心肌毒性时作为辅助手段。

二、心肌蛋白

①、肌红蛋白。

当心肌和横纹肌损伤时，血液中含量增加。

因为肌红蛋白的敏感性高故而是评价心肌损伤最早的标志物之一。

②、肌钙蛋白。

测定肌钙蛋白的亚单位的浓度可以反映心肌受损的严重程度。

13.肺对药物代谢的作用与药物的肺损伤有何关系？

①、无纤毛的支气管上皮细胞（Clara细胞）：

Clara细胞有P450细胞色素酶系，许多药物都需要P450活化。

②、药物吸入呼吸道后可能直接损伤呼吸道及肺，经其它途径吸收的药物也可作用于肺。

对呼吸系统有毒性作用和不良反应的化疗药物可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至出现呼吸衰竭。

③、肺脏氧气负荷高，当进一步代谢药物时，易出现氧自由基损伤。

14.呼吸道吸入药物的理化性质与其呼吸系统损伤有何关系？

一、气体的水溶性与其在呼吸系统达到的深度和毒性作用有重要关系。

①、高水溶解性的气体只能到达鼻腔等呼吸道部位，如SO2，Cl2，NH3等。

水溶性大的气体可对接触局部产生刺激作用，主要在接触局部或上呼吸道引起局部急性炎症反应。

②、水溶性差的气体能进入肺泡，产生毒性作用。

如O3，NO2。

有些气体还可进入肺循环，随血液分布到全身，如吸入性全麻药、CO，H2S。

一般对上呼吸道刺激性小，吸入后不易发觉，易进入呼吸道深部对肺泡产生刺激和腐蚀作用，易导致化学性肺炎或中毒性肺水肿等。

二、对于雾化吸入的药物微粒，其直径大小是决定在呼吸道内沉积部位的主要因素。

大量沉积于肺泡的微粒难以被巨噬细胞完全吞噬和清除，会造成持续性的，难以消除的肺部炎症和肺纤维化等伤害。

15.药物呼吸系统损害的主要类型和毒理学机制是什么？

一、抑制呼吸

各种中枢性麻醉药、中枢性镇痛药、镇静催眠药均对呼吸系统有抑制作用，中枢性呼吸麻痹是药物急性中毒致死的主要原因。

二、呼吸道反应。

①、鼻塞。

药源性鼻塞主要是由药物舒张鼻部血管，引起鼻组织水肿、充血，影响鼻腔通气。

②、喉头水肿。

药源性喉头水肿系血管神经性水肿发生在喉部所致的，大多属于I型变态反应。

③、哮喘。

主要的作用机制有：

诱发变态反应、影响支气管平滑肌的神经调节（拟胆碱药物引起支气管平滑肌收缩）、干扰呼吸道活性物质的代谢（白三烯）、对呼吸道的局部刺激（呼吸道吸入给药刺激）。

④、咳嗽。

血管紧张素抑制剂可能通过减少缓激肽降解，使气管-支气管的缓激肽、前列腺素和P物质局部浓度升高，增强了呼吸道的反应，易引起咳嗽。

三、肺水肿。

由于肺脏血流丰富、组织疏松，药物引起的各种肺损伤、肺血管通透性增高，以及血容量过大等均容易引起程度不同的肺水肿。

临床用药引起肺水肿最常见的原因是静脉滴注给药时，短时间内大量输入液体。

四、肺炎及肺纤维化。

药物引起的肺炎症性损伤可以是药物或其他代谢物的直接毒性作用，也可以是代谢中产生的自由基（博来霉素、呋喃妥英）以及药物诱发的肺部变态反应等间接毒性作用引起。

各种长期的肺脏损伤都可引起肺纤维化。

五、肺栓塞。

用药后引起的外周血管内皮损伤，血液高凝状态等诱发了静脉栓塞形成。

六、肺出血。

肺部血管丰富，各种抗凝血药、抗血小板药和纤维蛋白溶解药的过量使用都可能诱发肺出血。

七、肺动脉高压。

在缺氧、炎症等刺激和损伤的情况下，肺动脉血管容易收缩、痉挛而出现肺动脉高压。

八、鼻黏膜纤毛毒性。

药物及制剂成分损伤鼻腔黏膜的上皮细胞，造成纤毛脱落和纤毛运动停止，影响鼻腔的自洁功能。

16.检查药物呼吸系统损害的主要指标和意义有哪些？

①、呼吸功能检查。

包括通气功能和换气功能，可以反映药物对呼吸系统功能损伤的情况。

②、组织形态学检查。

可以形态学观察：

有无出血、水肿、肺实变、肺气肿、肺纤维化等急、慢性病理变化。

③、支气管肺泡灌洗液（BALF）检查。

灌洗液的细胞和生化指标分析，敏感度高，是肺脏毒理学检查中重要的实验方法之一。

④、肺组织羟脯氨酸测定。

可反映早期肺纤维化的病理变化，特异性好、相关性强。

⑤、物理学检查。

可进行连续的动态观察。

17.药物引起神经系统损害有几种类型？

主要机理是什么？

一、脑损害

（一）药源性头痛。

（二）药源性癫痫发作。

作用于中枢神经系统或可通过血脑屏障的药物最易引起癫痫。

（三）药源性昏迷和脑病。

药源性昏迷的发生可能是药物通过对