阿伐那非合成Word文件下载.docx
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降至室温，过滤除去三乙胺氢溴酸盐。
滤液用盐酸调节PH至4-5。
减压回收乙醇，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到类白色固体N-（3-氯-4-甲氧基苄基）胞嘧啶4.78g，收率90.2%。
6-（3-氯-4-甲氧基苄胺基）-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-（N-2-嘧啶基甲基）甲酰胺
于微波反应器中加入N-（3-氯-4-甲氧基苄基）胞嘧啶（2.56g，10mmol）、碘（3.04g,12mmol）和2.0M氢氧化钠溶液50mL，300W微波辐射5分钟，冷却至室温，有白色固体析出。
过滤、干燥后，加入乙二醇二甲醚50mL溶解并转移至三口反应瓶中。
加入四水合醋酸镍（25mg,0.lmmol）、三（2,4-二叔丁基）苯氧基磷（64mg,0.lmmol）、甲醇钠（1.08g,20mmol）和N-（2-甲基嘧啶）甲酰胺（IV）（4.llg，30mmol），氮气保护下，加入升温至110°
C，搅拌反应10小时，TLC检测反应结束。
将反应液倾至50mL饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。
合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，剩余物用丙酮重结晶得白色固体6-（3-氯-4-甲氧基苄胺基）-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-（N-2-嘧啶基甲基）甲酰胺3.35g，收率为83.8%.
阿伐那非（Stendra,Avanafil）
氮气保护下，于三口瓶中加入6-（3-氯-4-甲氧基苄胺基）-1，2_二氢嘧啶-2-酮-5-（N-2-嘧啶基甲基）甲酰胺（2.0g，5mmol）、苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鐵六氟磷酸盐（BOP）（3.31g,7.5mmol）和乙腈25mL。
搅拌下,滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]^一-7-烯（DBU）（1.15g，7.5mmol），滴毕，室温反应12小时。
升温至60°
C，继续反应12小时。
减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯50mL溶解，并用2M氢氧化钠10mL洗涤。
分出有机相，干燥，减压浓缩。
残余物用50mL四氢呋喃溶解，加入S-羟甲基吡咯烷（0.61g,6mmol）和氢化钠（0.16g,6mmol）,升温至65°
C,搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。
用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂。
所得固体用甲醇重结晶得白色固体阿伐那非1.96g，收率为81.3%。
北京澳合药物研究院有限公司,北京四环制药有限公司和吉林德通医药科技有限公司的专利第201410075978号（申请公布号：
CN103833736A，下载次专利）报道了阿伐那非的制备方法。
其特征在于，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非（Avanafil）。
该方法具有操作简便、产品质量易于控制、反应收率高、产品纯度高、成本。
中间体YP-1的制备:
将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶（5g）溶于乙醇（15ml）中，加入纯化水（5ml）和氢氧化钠（1.1g），回流搅拌I小时；
TLC监测至原料消失后，减压浓缩乙醇至干，用浓盐酸调节PH6-7，析出固体后抽滤，收集固体干燥，制得中间体YP-1（4.2g）,收率90%；
中间体YP-2的制备:
室温下，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶（4.0g）,2-氨基甲基嘧啶（2.2g），EDCI（2.8g）和N-羟基苯并三氮唑（1.9g）加入到DMF（40mL）中，揽祥10小时；
TLC检测至反应完毕后,将反应液倒入水中，用乙酸乙酯卒取,合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗漆，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，残留物重结晶后，制得中间体YP-2（4.3g），收率85%；
中间体YP-3的制备:
0°
C下，在4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶（4g）的二氯甲`烷（50ml）溶液中加入间氯过氧苯甲酸（2.5g），搅拌2小时；
反应液用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗漆后,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩反应液后，制得中间体YP-3（3.8g），收率92%
阿伐那非的制备:
C下，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶（3g）和三乙胺（0.8g）溶于THF（40mL）中，加入L-脯氨醇（0.8g）;
室温搅拌2小时，TLC监测至反应结束；
减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经甲醇重结晶，制得白色粉末阿伐那非2.9g，收率91%。
商品名：
Stendra（美国）,Spedra（欧盟）,Zepeed（韩国）
通用名：
Avanafil
别名:
TA1790
中文名：
阿伐那非
英文化学名:
4-[（3-chloro-4-methoxybenzyl）amino]-2-[（2S）-2-（hydroxymethyl）pyrrolidin-1-yl]-N-（pyrimidin-2-ylmethyl）pyrimidine-5-carboxamide
中文化学名:
4-[（3-氯-4-甲氧基苄基）氨基]-2-[2-（羟甲基）-1-吡咯烷基]-N-（2-嘧啶基甲基）-5-嘧啶甲磺酰胺
CAS登录号:
330784-47-9
适应症：
勃起功能障碍（ED）
作用机制:
5型磷酸二酯酶抑制剂
批准时间：
2012年4月27日（美国）
进口药品注册标准：
暂无
进口药品注册证号:
美国专利号码:
US6656935（从下载次专利）,US7501409
专利有效期:
2020年9月13日（US6656935）,2023年5月5日（US7501409）
药物公司：
VIVUS制药公司,Auxilium制药公司
来源：
[发明公布]一种阿伐那非的制备方法.申请公布号:
CN103833736A（从下载次专利）.申请公布日：
2014.06.04.申请号：
2014100759784.申请日：
2014.03.04.申请人：
北京澳合药物研究院有限公司;
北京四环制药有限公司;
吉林德通医药科技有限公司发明人：
程晓峰;
马良;
张威;
王龙;
霍彩霞;
黄晓霞;
张洋.地址：
100043北京市石景山区古城西街33号笛浩生物创新基地A座三层
摘要：
本发明涉及一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非。
该方法具有操作简便、产品质量易于控制、反应收率高、产品纯度高、成本低、适合工业化生产等优点。
Cheng,Xiaofeng;
Ma,Liang;
Zhang,Wei;
Wang,Long;
Huo,Caixia;
Huang,Xiaoxia;
Zhang,Yang.Methodforpreparingavanafil.FamingZhuanliShenqing（2014）,CN103833736A20140604.
[发明公布]一种阿伐那非的精制工艺.申请公布号：
CN103819460A.申请公布日：
2014.05.28.申请号：
2014100994248.申请日：
2014.03.18.申请人：
南京正科制药有限公司.发明人：
徐卓业;
祁艳.地址：
210038江苏省南京市经济技术开发区新港大道惠美路3号
本发明公开了一种阿伐那非的精制工艺，该工艺可有效去除阿伐那非酸及相关杂质，精制后的阿伐那非可达99.9%以上。
Xu,Zhuoye;
Qi,Yan.Processforrefiningavanafilfortreatingerectiledysfunction.FamingZhuanliShenqing（2014）,CN103819460A（downloadpdffilefrom）20140528.
Li,Zhiqiang;
Wang,Shenyong;
Wang,Xiaojun;
Hu,Juankai.AvanafilintermediateA,avanafilintermediateBandmethodforsynthesizingavanafilintermediateA,avanafilintermediateBandavanafil.FamingZhuanliShenqing（2014）,CN103483323A20140101.
Su,Xianbin;
Guo,Jiasai;
Jin,Kaijun;
Dong,Haijun.Solidphasepreparationmethodofavanafilappliedintreatmentofmaleerectiledysfunction.FamingZhuanliShenqing（2013）,CN103435599A20131211.
Xu,Xuenong.MethodforpreparingAvanafil.FamingZhuanliShenqing（2013）,CN103265534A20130828.
[发明授权]阿伐那非的制备方法.授权公告号：
CN103265534B（从下载次专利）.授权公告日：
2014.07.23.申请号：
2013101958545.申请日：
2013.05.23.专利权人：
苏州明锐医药科技有限公司;
许学农.发明人：
许学农.地址：
215000江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢1305室.专利代理机构：
苏州慧通知识产权代理事务所
本发明揭示了一种阿伐那非（Avanafil，I）的制备方法，其以胞嘧啶（Cytosine）为起始原料，依次通过与侧链3-氯-4-甲氧基苄卤素（III）、N-（2-甲基嘧啶）甲酰胺（IV）和S-羟甲基吡咯烷（II）进行取代、卤代加成以及缩合反应，即可得到目标产物阿伐那非（I）。
该制备方法原料易得、工艺简洁、经济环保，适合工业化放大的要求。
Xu,Xuenong.Methodforpreparingavanafil.FamingZhuanliShenqing（2013）,CN103254180A20130821.
[发明授权]一种阿伐那非的制备方法.授权公告号：
CN103254180B.授权公告日：
2013101961073.申请日：
许学农.发明人：
215000江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢1305室.专利代理机构：
本发明揭示了一种阿伐那非（Avanafil，I）的制备方法，包括如下步骤：
6-氨基-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯（XII）和3-氯-4-甲氧基苄氯（XIII）发生取代反应，生成6-（3-氯-4-甲氧基苄胺基）-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯（IXV）；
化合物（IXV）与S-羟甲基吡咯烷（II）缩合生成4-[（3-氯-4-甲氧基苄基）氨基]-2-[2-（羟甲基）-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯（XI）；
该化合物（XI）经过水解并与侧链2-甲胺基嘧啶（IV）发生酰化反应制得阿伐那非（I）。
该制备方法工艺简洁、经济和环保，适合工业化放大的要求。
Xu,Xuenong.Methodforpreparingavanafil.FamingZhuanliShenqing（2013）,CN103254179A20130821.
Sugimoto,Masaaki;
Kitaoka,Kenichi;
Saito,Yasunori;
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CA2420461A1,CA2420461C,EP1316316A1,EP1316316A4,EP1316316B1,US20030195220,WO2002020058A1,Publicationdate:
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KoichiroYamada,KenjiMatsuki,KenjiOmori,KoheiKikkawa.Aromaticnitrogen-containing6-memberedcycliccompounds.USpatentnumber:
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CA2383466A1,CA2383466C,CN1374953A,CN102584799A,DE60034239D1,DE60034239T2,EP1219609A1,EP1219609A4,EP1219609B1,US6797709,US20030032647,US20030229095,WO2001019802A1,Publicationdate:
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