阿伐那非合成Word文件下载.docx

1、降至室温，过滤除去三乙胺氢溴酸盐。滤液用盐酸调节PH至 4-5。减压回收乙醇，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到类白色固体N-（3-氯-4-甲氧基苄基）胞嘧啶4.78g，收率90.2%。6-（3-氯-4-甲氧基苄胺基）-1，2- 二氢嘧啶-2-酮-5-（N-2-嘧啶基甲基）甲酰胺于微波反应器中加入N-（3-氯-4-甲氧基苄基）胞嘧啶（2.56g，10 mmol）、碘（3.04g, 12mmol）和2.0M氢氧化钠溶液50mL，300W微波辐射5分钟，冷却至室温，有白色固体析出。过滤、干燥后，加入乙二醇二甲醚50mL溶解并转 移至三口反应瓶中。加入四水合醋酸镍（25mg,0.lmmol）、三（2,4-

2、二叔丁基）苯氧基磷（64mg,0.lmmol）、甲醇钠 （1.08g,20mmol）和N-（2-甲基嘧啶）甲酰胺（IV） （4.llg，30mmol），氮气保护下，加入升温至110C，搅拌反应10小时，TLC检测反应结束。将反应液倾至50mL饱和氯化铵溶液中，用乙 酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，剩余物用丙酮重结晶得白色固体6-（3-氯-4-甲氧基苄胺基）-1，2- 二氢嘧啶-2-酮-5-（N-2-嘧啶基甲基）甲酰胺3.35g，收率为 83.8% .阿伐那非（Stendra,Avanafil）氮气保护下，于三口瓶中加入6-（3-氯-4-甲氧基苄胺基）-1，2_ 二氢嘧

3、啶-2-酮-5-（N-2-嘧啶基甲基）甲酰胺（2.0g，5mmol）、苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鐵六氟磷酸盐（BOP） （3.31g, 7.5mmol）和乙腈25mL。搅拌下,滴加1,8-二氮杂双环5.4.0一 -7-烯（DBU） （1.15g，7.5mmol），滴毕，室温反应 12 小时。升温至 60C，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯50mL溶解，并用2M氢氧化钠10mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用 50mL四氢呋喃溶解，加入S-羟甲基吡咯烷（0.61g, 6mmol）和氢化钠（0.16g, 6mmol）,升温至65C,搅拌反应5小时，TLC监测

4、反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂。所得固体用甲醇重结晶 得白色固体阿伐那非1.96g，收率为81.3%。北京澳合药物研究院有限公司, 北京四环制药有限公司和吉林德通医药科技有限公司的专利第201410075978号（申请公布号：CN103833736A，下载次专利）报道了阿伐那非的制备方法。其特征在于，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非 （Avanafil）。该方法具有操作简便、产品质量易于控制、反应收率高、产品纯度高、成本。中间体YP-1的制备:将4- （3-氯-4-甲氧基苄基

5、氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶（5g）溶于乙醇（15ml）中，加入纯化水（5ml）和氢氧化钠（1.1g），回流搅 拌I小时；TLC监测至原料消失后，减压浓缩乙醇至干，用浓盐酸调节PH6-7，析出固体后抽滤，收集固体干燥，制得中间体YP-1（4.2g）,收率 90% ；中间体YP-2的制备:室温下，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶（4.0g）,2-氨基甲基嘧啶 （2.2g），EDCI （2.8g）和N-羟基苯并三氮唑（1.9g）加入到DMF（40 mL）中，揽祥10小时；TLC检测至反应完毕后,将反应液倒入水中，用乙酸乙酯卒取,合并有机相，依次用饱和食盐水、

6、饱和碳酸氢钠溶液洗漆，无水硫酸钠 干燥后，过滤，滤液减压浓缩，残留物重结晶后，制得中间体YP-2（4.3g），收率85% ；中间体YP-3的制备:0C下，在4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基-2-甲硫基嘧啶（4g）的二 氯甲烷（50ml）溶液中加入间氯过氧苯甲酸（2.5g），搅拌2小时；反应液用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗漆后,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩 反应液后，制得中间体YP-3（3.8g），收率92%阿伐那非的制备:C下，将4- （3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-N- （2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基-2-甲基亚磺酰基嘧啶（3g）和三乙胺（0.8

7、g）溶于THF （40mL）中，加入L-脯氨醇（0.8g）;室温搅拌2小时，TLC监测至反应结束；减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经甲醇重结晶，制得白色粉末阿伐那非2.9g，收率91%。商品名：Stendra （美国）, Spedra（欧盟）,Zepeed（韩国）通用名：Avanafil别名:TA 1790中文名：阿伐那非英文化学名:4-（3-chloro-4-methoxybenzyl）amino-2-（2S）-2- （hydroxymethyl）pyrrolidin-1-yl-N-（pyrimidin-2-ylm

8、ethyl）pyrimidine-5-carboxamide中文化学名:4-（3-氯-4-甲氧基苄基）氨基-2-2-（羟甲基）-1-吡咯烷基-N-（2-嘧啶基甲基）-5-嘧啶甲磺酰胺CAS 登录号:330784-47-9适应症： 勃起功能障碍（ED）作用机制:5型磷酸二酯酶抑制剂批准时间： 2012年4月27日 （美国）进口药品注册标准：暂无进口药品注册证号:美国专利号码: US6656935 （从下载次专利）, US7501409专利有效期: 2020年9月13日 （US6656935）, 2023年5月5日（US7501409）药物公司： VIVUS 制药公司, Auxilium制药公司来

9、源：发明公布 一种阿伐那非的制备方法.申请公布号: CN103833736A （从下载次专利）. 申请公布日：2014.06.04.申请号：2014100759784.申请日：2014.03.04.申请人：北京澳合药物研究院有限公司;北京四环 制药有限公司;吉林德通医药科技有限公司发明人：程晓峰;马良;张威;王龙;霍彩霞;黄晓霞;张洋.地址：100043 北京市石景山区古城西街33号笛浩生物创新基地A座三层摘要： 本发明涉及一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代 反应，制得阿伐那非。该方法具有操作简

10、便、产品质量易于控制、反应收率高、产品纯度高、成本低、适合工业化生产等优点。Cheng, Xiaofeng; Ma, Liang; Zhang, Wei; Wang, Long; Huo, Caixia; Huang, Xiaoxia; Zhang, Yang.Method for preparing avanafil. Faming Zhuanli Shenqing （2014）, CN103833736 A 20140604.发 明公布 一种阿伐那非的精制工艺.申请公布号：CN103819460A.申请公布日：2014.05.28.申请号：2014100994248.申请 日：2014.0

11、3.18.申请人：南京正科制药有限公司.发明人：徐卓业;祁艳.地址：210038 江苏省南京市经济技术开发区新港大道惠美路3号 本发明公开了一种阿伐那非的精制工艺，该工艺可有效去除阿伐那非酸及相关杂质，精制后的阿伐那非可达99.9%以上。Xu, Zhuoye; Qi, Yan.Process for refining avanafil for treating erectile dysfunction.Faming Zhuanli Shenqing （2014）, CN103819460 A （download pdf file from ） 20140528.Li, Zhiqiang; Wa

12、ng, Shenyong; Wang, Xiaojun; Hu, Juankai.Avanafil intermediate A, avanafil intermediate B and method for synthesizing avanafil intermediate A, avanafil intermediate B and avanafil. Faming Zhuanli Shenqing （2014）, CN103483323 A 20140101.Su, Xianbin; Guo, Jiasai; Jin, Kaijun; Dong, Haijun.Solid phase

13、preparation method of avanafil applied in treatment of male erectile dysfunction.Faming Zhuanli Shenqing （2013）, CN103435599 A 20131211.Xu, Xuenong.Method for preparing Avanafil.Faming Zhuanli Shenqing （2013）, CN103265534 A 20130828.发明授权 阿伐那非的制备方法.授权公告号：CN103265534B （从下载次专利）. 授权公告日：2014.07.23.申请号：20

14、13101958545.申请日：2013.05.23.专利权人：苏州明锐医药科技有限公司;许学农. 发明人：许学农.地址：215000江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢1305室.专利代理机构：苏州慧通知识产权代理事务所 本发明揭示了一种阿伐那非（Avanafil，I）的制备方法，其以胞嘧啶（Cytosine）为起始原料，依次通过与侧链3-氯-4-甲氧基苄卤素 （III）、N-（2-甲基嘧啶）甲酰胺（IV）和S-羟甲基吡咯烷（II）进行取代、卤代加成以及缩合反应，即可得到目标产物阿伐那非（I）。该制备方 法原料易得、工艺简洁、经济环保，适合工业化放大的要求。Xu, Xuenong.Metho

15、d for preparing avanafil.Faming Zhuanli Shenqing （2013）, CN103254180 A 20130821.发 明授权 一种阿伐那非的 制备方法.授权公告号：CN103254180B.授权公告日：2013101961073.申请 日：许学农.发明人：215000江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢 1305室.专利代理机构： 本发明揭示了一种阿伐那非（Avanafil，I）的制备方法，包括如下步骤：6-氨基-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯（XII）和3-氯 -4-甲氧基苄氯（XIII）发生取代反应，生成6-（3-氯-4-甲氧基苄胺基）

16、-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯（IXV）；化合物 （IXV）与S-羟甲基吡咯烷（II）缩合生成4-（3-氯-4-甲氧基苄基）氨基-2-2-（羟甲基）-1-吡咯烷基嘧啶-5-羧酸乙酯 （XI）；该化合物（XI）经过水解并与侧链2-甲胺基嘧啶（IV）发生酰化反应制得阿伐那非（I）。该制备方法工艺简洁、经济和环保，适合工业化放大的 要求。Xu, Xuenong.Method for preparing avanafil.Faming Zhuanli Shenqing （2013）, CN103254179 A 20130821.Sugimoto, Masaaki; Kitaoka, Ken

17、ichi; Saito, Yasunori; Uemura, Katsuji.Orally rapidly disintegrating tablet, and process for producing same.PCT Int. Appl. （2010）, WO2010061846 A1 20100603.Koichiro Yamada, Kenji Matsuki, Kenji Omori, Kohei Kikkawa. A tablet has an acid, with reduced solubility in the neutral and alkaline regions, i

18、s used for treating sexual disorders erectile dysfunction. US patent number: US7501409 B2 （download pdf file from ）,Also published as:CA2420461A1, CA2420461C, EP1316316A1, EP1316316A4, EP1316316B1, US20030195220, WO2002020058A1,Publication date:Mar 10, 2009.Original Assignee:Mitsubishi Tanabe Pharma

19、 CorporationSerno, Peter; Haning, Helmut; Reetz, Frank.Intravenous formulations of PDE-5 inhibitors.PCT Int. Appl. （2006）, WO2006074872 A1 20060720.Yamada, Koichiro; Matsuki, Kenji; Omori, Kenji; Kikkawa, Kohei.Preparation of heterocyclic compounds as selective phosphodiesterase V inhibitors.U.S. Pa

20、t. Appl. Publ. （2004）, US20040142930 A1 20040722.Place, Virgil A.; Wilson, Leland F.; Doherty, Paul C.; Hanamoto, Mark S.; Spivack, Alfred P.; Gesundheit, Neil; Bennett, Sean R.; Doherty, Jane.Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors.U.S. Pat. Appl. Publ. （2004）, US20

21、040014761 A1 20040122.Koichiro Yamada, Kenji Matsuki, Kenji Omori, Kohei Kikkawa. Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds. US patent number: US6656935 B2 （download pdf file from ）,Also published as:CA2383466A1, CA2383466C, CN1374953A, CN102584799A, DE60034239D1, DE60034239T2, EP1219

22、609A1, EP1219609A4, EP1219609B1, US6797709, US20030032647, US20030229095, WO2001019802A1,Publication date:Dec 2, 2003.Original Assignee:Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Matsumoto, Kenji; Yoshikawa, Kohei.Preparation of 2-heterocyclyl-4-aminopyrimidine-5-carboxamide and 5-heterocyclyl-3-aminopyrazine-2-carbo

23、xamide derivatives as selective inhibitors of phosphodiesterase IV.Jpn. Kokai Tokkyo Koho （2002）, JP2002338466 A 20021127. Kikkawa, Kohei.Preparation of heterocyclic compounds as phosphodiesterase V （PDE V） inhibitors.PCT Int. Appl. （2001）, WO2001083460 A1 20011108. Kikkawa, Kohei. Preparation and effect of nitrogen-containing-six-membered aromatic compounds as PDE V activity inhibitors.PCT Int. Appl. （2001）, WO2001019802 A1 20010322.