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但众所周知，肿瘤的变化是赫赫有名的，无论是在其遗传学还是在其习性上，都是变化多端,从而导致使一些人的病情在不断恶化,但也可能使另外一些人的病情自然康复。
相同类型的肿瘤（如乳腺癌）可以许多不同的方式发生变异。
这可影响肿瘤生长的速度，或者扩散到不同位置的可能性,或他们对于治疗有何反应。
就肿瘤复原而言，也很有可能与基因突变有关。
一种罕见的儿童癌症提供了一些线索神经母细胞瘤（Neuroblastoma）是儿童最常见的颅外肿瘤，是婴幼儿最常见的肿瘤。
有将近一半的神经母细胞瘤发生在2岁以内的婴幼儿。
神经母细胞瘤约占6%~10%的儿童肿瘤，但是占儿童肿瘤死亡率的15%。
对于4岁以下儿童，每100万人口的死亡率为10例；
对于4-9岁儿童，每100百万人口的死亡率为4例。
神经母细胞瘤属于神经内分泌性肿瘤，可以起源于交感神经系统的任意神经脊部位。
其最常见的发生部位是肾上腺，但也可以发生在颈部、胸部、腹部以及盆腔的神经组织。
目前已知有少数几种人类肿瘤，可自发性地从未分化的恶性肿瘤退变为完全良性肿瘤。
神经母细胞瘤就属于其中之一。
对于神经母细胞瘤的转化或者自然消失作何解释，也是一个备受关注的问题。
在英国每年有大约100个孩子被诊断为患有神经母细胞瘤,但是不同年龄的孩子，疾病进展大不相同。
18个月以内的儿童无论采取或没有采取任何治疗，肿瘤都可以消失，这种类型称其为1型；
但孩子年龄超过18个月需要强化治疗,而且存活率只有40%~50%，这种类型称其为2型。
研究表明,1型与2型神经母细胞瘤，它们有截然不同的基因特征。
例如,这些肿瘤通常有很高的细胞受体（TrkA）数量，而细胞受体（TrkA）可以触发肿瘤细胞杀死自己。
相比之下,2型神经母细胞瘤有更高数量的不同受体（TrKB）,这种受体会使肿瘤更加放肆、更为活跃。
TrkB为酪氨酸激酶受体B,是目前人们已经克隆出来3种酪氨酸激酶受体（Tyrosinekinasereceptors,TRKs）,即TrkA、TrkB及TrkC之一,是脑源性神经营养因子（brain-derivedneuro-trophicfactor,BDNF）的特异性受体。
近年研究发现许多肿瘤中可见TrkB的过度表达或过度激活,除了神经母细胞瘤之外、还有多发性骨髓瘤等也有TrkB的过度表达或过度激活特征。
关于1型与2型神经母细胞瘤不同的另一个可能的解释：
1型和2型神经母细胞瘤相比较，1型显示出端粒酶（telomerase）的活性水平非常低。
端粒酶是在细胞中负责端粒延长的一种酶，是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。
端粒酶可以把DNA复制的缺陷填补起来，藉由把端粒修复延长，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使得细胞分裂的次数增加。
端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短的端粒（缩短的端粒其细胞复制能力受限），从而增强体外细胞的增殖能力。
端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在肿瘤中被重新激活，端粒酶可能参与恶性转化。
端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。
实际上端粒酶就是控制专业DNA片段的长度，使细胞不断分裂。
在1型神经母细胞瘤中,由于端粒酶活性低，难以使端粒延长，使其非常短，而且不稳定，无法使细胞继续分裂，诱发细胞死亡。
表观遗传变异（Epigeneticchanges）无论是1型还是2型神经母细胞瘤都不能排除。
表观遗传变异不影响细胞的DNA序列,但通过对DNA的不同部分加以标记，来修改各种蛋白质的活性。
所以具有相同DNA序列,但具有不同的标签的细胞，可使表现完全不同,导致一些肿瘤自杀。
最近研究显示，1型和2型神经母细胞瘤相比，标记基因存在显著差异,尽管这些都是一些初步研究结果。
虽然某些肿瘤自发复原的准确机制仍不确定,但是，在具有某些遗传特征的人群当中，刺激强烈的免疫反应很可能在其中扮演了重要角色。
进一步的研究探索遗传学和刺激免疫反应之间的关系，将会对如何认识肿瘤具有自发地复原能力提供答案。
下一步将是设计可以人为地刺激免疫系统，根据其基因组成设计专门针对肿瘤药物。
开发动物模型,模拟人体自发复原将是一个向此方向靠近的非常宝贵的工具。
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TheConversation原文。
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免疫疗法：
强大自身墙堡不再谈癌色变免疫系统（immunesystem）可以是一个对抗癌症（cancer）的强大武器，但如何控制它仍是研究人员需要努力解决的问题。
本篇介绍如何利用人体自身免疫系统（immunesystem）进行癌症（cancer）治疗。
第一个肿瘤是一个小型黑色素瘤（melanoma），长在马克戈尔曼（MarkGorman）脖子左侧上。
医生将它切除了，并向戈尔曼保证，癌症（cancer）已经治好了。
但八年之后，在一次例行体检中，医生看着戈尔曼的腹部，皱起了眉头，问他是不是一个酒鬼。
黑色素瘤（melanoma）已经扩散到戈尔曼的肝脏，缠绕在下腔静脉中，形成一个不能通过手术切除的危险肿瘤。
通常确诊患有晚期黑色素瘤（melanoma）的人只能活六到十个月。
已经49岁的戈尔曼，没有听从医生建议去安排他的后事。
当他的妹妹告诉他有一种叫白细胞介素-2（IL-2）的药物，被科罗拉多州的医院用在抗黑色素瘤（melanoma）的化疗上时，他离开他的家乡，想碰碰运气。
IL-2，是一种被称为T细胞免疫应答的白细胞产生的蛋白质。
服用高剂量的IL-2会使T细胞加速成熟，这让它们更容易识别并攻击癌细胞。
戈尔曼的癌症（cancer）被治好了，15年都没有复发的迹象。
“医生说我的免疫系统（immunesystem）非常灵敏，”他说“但我只知道，我很幸运。
”延续戈尔曼生命的药物，是首个通过美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物，这种治疗方式被称为免疫治疗技术。
1992年批准后，研究人员和制药公司多年以来一直努力开发新免疫疗法，希望戈尔曼式的奇迹能够再次发生，但是数十年来都未能如愿。
现在潮流似乎正在逆转。
在过去的五年里，临床试验显示，新一代的方法有望治疗几种不能被常规手法治疗的癌症（cancer）。
一些分析人士预测，在接下来的十年里，免疫疗法将用于60%晚期癌症（cancer）的患者，并将形成一个350亿美元的市场。
“这很疯狂，”JounceTherapeutics的首席执行官卡里菲费尔（CaryPfeffer）说，“这一领域已经很拥挤了。
这是太疯狂了。
”但早期的药物使用经验提醒许多研究者和临床医生要小心谨慎。
尽管有奇迹的产生，但是使用IL-2后完全缓解的只有大约6%的黑色素瘤（melanoma）患者，多达2%患者死去。
研究人员正竞相寻找方法来提高接受免疫治疗的病人的数量和减少危险的副作用。
“好消息，同时也是坏消息，人体的免疫系统（immunesystem）非常强大。
”Jounce的首席医疗官罗伯特-珀说。
挫败癌症（cancer）免疫治疗始于1891年，纽约外科医生名威廉姆科利（WilliamColey）将细菌注入病人的肿瘤，希望引发也会攻击肿瘤的免疫反应的感染。
前人有提到感染后癌症（cancer）缓解的现象，科利渴望知道这种治疗性力量。
这一点也不简单。
肿瘤有许多防御抗癌免疫系统（immunesystem）的武器：
T细胞的功能是找出并消灭有问题的细胞，但癌细胞会伪装自己，使T细胞很难找到他们。
肿瘤也抵挡表达蛋白质的免疫攻击，抑制周围的环境中的T细胞。
几十年来，研究人员追寻对付癌细胞的疫苗（vaccine）。
但是那些努力大多失败了：
FDA唯一批准的治疗癌症（cancer）疫苗（vaccine）是一个复杂且昂贵的前列腺癌（ProstateCancer）疗法。
它的好处倍受争议。
图：
免疫增强2011年，这个领域出现了一个新拐点，FDA批准一种新的免疫治疗（immunotherapeutic）药物。
Ipilimumab是一种单克隆抗体，能有效阻滞一种叫做细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）的分子。
CTLA-4会影响人体的免疫系统（immunesystem），削弱其杀死癌细胞的能力。
Yervoy（Ipilimumab的商品名）的作用机制可能是帮助人体免疫系统（immunesystem）识别、瞄准并攻击黑色素瘤（melanoma）癌细胞。
与IL-2一样，Yervoy可以带来持续的免疫反应。
詹姆斯·
埃里森（JamesAllison）说，一些参与最初试验的患者已经缓解了13年。
但这些奇迹只发生在一小部分（大约8%）的病人身上。
虽然Yervoy可以唤醒T细胞来对抗癌症（cancer），但是有时也会攻击健康组织。
在最大的540人的试验中，多达15%的人有严重的副作用，七例致死。
苏珊娜托帕利安（SuzanneTopalian）说，一些肿瘤学家倾向于不用药物治疗。
尽管如此，Yervoy方面研制出检查点抑制剂，一种抑制检查点蛋白质的药物。
这促使研究人员寻找其他潜在的靶蛋白。
批准Yervoy的时候，有些研究人员已经开始关注PD-1，某些癌症（cancer）用这种检查点蛋白来关闭肿瘤的周围的T细胞方阵。
早期的临床试验证实，与CTLA-4不同，PD-1直接与肿瘤细胞相互作，其抑制剂有可能更有力，而且毒性更低。
由纽约的Bristol-MyersSquibb公司研发的，PD-1抑制剂nivolumab能使晚期黑色素瘤（melanoma）患者的肿瘤缩小至28%。
FDA预计在2015年初决定是否批准它，或者更早。
虽然有一些副作用，但新药物的毒性比Yervoy低。
有些人甚至没注意到有任何不妥。
“许多病人说：
‘医生，你给了我什么吗？
’”曾参与PD-1抑制剂试验的黑色素瘤（melanoma）专家，安东尼·
里巴斯（AntoniRibas）说，“等肿瘤开始消失，他们才知道。
”研究人员想要进一步推动免疫疗法。
“我们希望响应率高于我们目前所拥有的，”迈克尔·
波斯托（MichaelPostow）说。
其他检查点蛋白质的抑制剂渐渐进入临床试验，临床医生有一天可以通过患者自身的癌细胞所表达的蛋白质来匹配最佳的抑制剂。
对于其他病人，放在第一位的挑战可能是在吸引T细胞对抗肿瘤。
Genentech公司的免疫疗法的发展负责人，丹尼尔·
陈（DanielChen）说，PD-1抑制剂不做到这一点，他们只是除去了积累在肿瘤边缘的T细胞的束缚。
“有些病人似乎没有免疫反应，”他补充道，“那么我们需要添加一些能产生免疫反应的东西。
”更好的结合波斯托说，吸引T细胞的关键，是用组合疗法创建一个“发炎的”肿瘤。
在临床试验中，Yervoy和PD-1抑制剂已与一系列其他的治疗方法组合，旨在激活T细胞对抗癌症（cancer）。
例如，辐射破裂癌细胞并释放抗原。
另一种方法，研究人员用实验性癌症（cancer）疫苗（vaccine）刺激患者的免疫系统（immunesystem），疫苗（vaccine）包含由肿瘤细胞过度表达的蛋白。
安东尼·
马鲁西（AnthonyMarucci）：
“将来，癌症（cancer）疗法显然是以联合治疗主。
”检查点抑制剂也可以与一种被称为过继性T细胞转移的免疫治疗相结合。
这是一种个性化的治疗，医生分离并选择那些对癌症（cancer）有反应的病人的T细胞。
然后繁殖T细胞，用分子刺激它们，比如将IL-2注射到血液中。
这种实验方法以肿瘤免疫（tumorimmunity）学家史蒂文·
罗森博格（StevenRosenberg）为首展开，超过一半的晚期黑色素瘤（melanoma）患者缩小肿瘤，20%的患者已完全缓解。
一种更加新的T细胞转移新形式将会普及到其他癌症（cancer）。
由工程提取的T细胞，表达一种称为嵌合抗原受体的人工肿瘤靶向受体。
（见图：
免疫增强）但技术上的挑战限制了T细胞转移疗法的推广。
目前为止，只有极少数的学术医疗中心能进行细胞转移疗法。
“初步看来，我们被黑色素瘤（melanoma）患者包围，”罗森伯格说。
“但我们不可能治愈所有病人。
”根据初期的试验，研究人员简化且标准化了试验方案。
再加上治疗白血病的显著成绩，吸引了行业的投资者的目光。
位于瑞士巴塞尔Novartis公司买了一个新泽西州的设施，处理从美国各地的患者中提取的T细胞。
该设施将是公司计划扩大其临床试验的关键。
规模较小的公司也纷纷效仿。
2015年初，KitePharmaceuticals公司希望推出一种淋巴瘤的过继性T细胞转移多中心试验，该种淋巴瘤在5年内杀死了大约37%的患者。
真正的目标过继性T细胞转移的另一个重大挑战是扩大其范围，要求发现新的分子靶点，引导T细胞对抗特定的肿瘤类型，同时保留健康细胞。
该方法适用于白血病和其他影响B细胞或另一类的白血细胞的癌症（cancer），因为研究人员可以设计出靶CD19的蛋白质的T细胞，但这仅在B细胞上适用。
虽然消除癌变的细胞的同时也消除健康的B细胞，但副作用相对容易忍受。
但要在固体瘤上找到类似的靶很难，因为它比液体肿瘤更不均匀的。
“这是一个主要的限制条件，”里巴斯说。
“我们很高兴发现CD19，但目前还不清楚下一个靶是什么。
”研究人员挖掘基因表达数据库企图找到最佳候选。
但激发免疫反应的特异性蛋白可能很危险：
几年前，四例患者死于工程T细胞的一系列试验中，这类T细胞会攻击表达MAGE-A3蛋白质的细胞。
这种蛋白质只在胚胎和成人的某些癌细胞中表达，这似乎是一个理想的目标。
但研究人员后来得知T细胞也攻击存在于心脏和大脑的类似的蛋白质。
“这些T细胞是职业杀手，”阿里·
贝尔德固伦（ArieBelldegrun）说。
“即使目标物微量存在于正常细胞，这些超级杀手会发现这些细胞并摧毁它们。
”ImmunoCore公司，开发新的生物信息（bioinformation）学方法，寻找任何可能的迹象来表明靶细胞可以在正常组织中的表达。
ImmunoCore公司也开始用三维细胞培养做最初的安全测试，更好地模拟细胞在体的生长自然环境。
这种方法集合了各种癌症（cancer）20多个潜在目标。
MichelSadelain希望工程T细胞靶向两种蛋白质，这两种蛋白质都必须在摧毁它T细胞上表达。
他说，一个健康的细胞的表面会有两个靶的机会微乎其微。
找到更多的靶就可以达成更多类型的癌症（cancer）免疫疗法。
到目前为止，研究人员专注于黑色素瘤（melanoma）和肾癌的免疫疗法，因为在早期的试验中它们效果最好，最明显。
Rosenberg说,他正从事11起临床试验的研究，测试针对多种癌症（cancer）的过继性T细胞疗法，包括尤其致命的和罕见的间皮瘤。
2012年，当结果表明，检查点抑制剂nivolumab将某些类型的肺癌晚期肿瘤缩小至18%时，癌症（cancer）免疫疗法打开更广泛的应用大门。
因为肺癌是世界上最普遍的形式的癌症（cancer），研究结果带来了希望，免疫疗法可能在癌症（cancer）死亡上做出巨大贡献。
匹兹堡宾夕法尼亚大学的癌症（cancer）研究人员，丽莎·
巴特菲尔德（LisaButterfield）说，对于包括肝癌在内的某些癌症（cancer），免疫治疗方法仍是一项挑战。
肝脏处理血液中的病原体和抗原，而免疫系统（immunesystem）小心地控制，以避免靶单个的正常细胞的反应。
乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌也十分擅长抑制免疫细胞。
联合治疗可能会提供一种方式，绕过这些限制。
联合疗法可能癌症（cancer）疫苗（vaccine）概念的救命稻草。
癌症（cancer）研究员WillemOverwijk说，尽管疫苗（vaccine）测试到目前为止表现糟糕，他们可能会与其他免疫疗法协同作用。
经历这么多年的失败，振奋人心的免疫治疗令已经很多癌症（cancer）研究人员和患病家庭惊讶。
从自身显著回复以来，戈尔曼一次又一次地挺过了癌症（cancer）的侵袭。
几年前，他得到Yervoy，癌症（cancer）终于完全的缓解。
现在，戈尔曼每两年扫描一次，检查是否有新的肿瘤。
今年2月可能是下一个安排的扫描时间，他也不确定，因为他已经不再担心癌症（cancer）是否会复发了。
“我现在非常冷静，”他说。
“我的免疫系统（immunesystem）已经能够控制它了。
”《纽约客》：
T细胞大军——人体免疫系统是治愈癌症的希望吗？
作者：
杰罗姆·
格鲁普曼（JeromeGroopman）
译者：
沈逸尘简介：
这篇长文的翻译缘起于几年前看到的另一篇译文：
雷声大雨点大的《这不是不治之症－－简介淋巴癌（恶性淋巴瘤）》，也缘起于我外婆所得的肺癌。
与雷大的亲人不同的是，虽然我外婆当时被医生宣判了“死刑”（只剩下两个月生命），但两年过去了，如今她已与正常人无异。
而杀灭她体内癌细胞的正是本文所要谈及的人体免疫细胞——T细胞。
在面对癌症时，有多少人能镇定自若？
有多少人明知放化疗即使能治好癌症，也会治掉自己半条命，却别无选择？
又有多少人知道除放化疗之外还有一种免疫疗法？
在这里，我要说我是幸运的，碰到了正确的医生，选择了正确的疗法，我也希望能将这份幸运传递给更多饱受癌症折磨的患者，以及他们的家人，也希望更多人知道，随着医学的进步，癌症将不再是不治之症。
1890年夏，来自美国新泽西州的17岁小冒险家伊丽莎白·
达希尔（ElizabethDashiell）乘火车横穿美国。
在旅途中，她的手被夹在两个座位中间，受了伤。
她的手变得肿胀和疼痛不堪，而且直到她到家后仍未痊愈，达希尔只好向纽约的年轻外科医生威廉姆·
科利（WilliamColey）寻求帮助。
由于未能确诊病情，科利在达希尔的小指根部关节的下方——此处与手背相连——切开一个小口，以释放压力，但切口处只流出了几滴脓液。
在接下来的几周里，科利定期观察达希尔的病情。
在手术中，科利将达希尔手部骨骼上变硬的软组织切除，但这并不能减轻多少压力。
最后，科利进行了一次活组织检查，发现达希尔手上长的是一种生长于结缔组织的癌症——肉瘤，其并不是由她最初所受的创伤引起的。
在一次试图阻止癌细胞扩散的最后尝试中，科利采用了当时通行的手术方式，对达希尔肘部以下进行截肢。
但肉瘤很快再次出现，并大量堆积在她的颈部和腹部。
1891年1月，达希尔在家中去世，科利伴其床侧。
达希尔死后，科利为此心烦意乱，并对纽约医院里的类似病例进行了检索。
最后，他找到了一名从死神魔爪中捡回性命的病人。
弗雷德·
施泰因（FredStein）是一名德国移民，家装油漆工，11年前，他的颈部在短时间内长满了肉瘤。
在四次手术均告失败后，一名资深外科大夫宣布施泰因已“无药可救”。
之后，施泰因脖子和脸上的红斑处突然爆发了一场由链球菌引发的感染。
当时并没有与之对应的抗生素，施泰因的免疫系统只能独自对抗这场感染。
值得注意的是，在他的白细胞与病菌激烈厮杀的同时，肉瘤也随之缩减为一道无关痛痒的疤痕。
施泰因出院时既没有发生感染，也没有明显的癌症症状。
科利推断施泰因体内有一些东西击败了癌细胞。
接下来的十年里，科利一直期望重现施泰因的神奇康复。
在1997年出版的《血液骚动》一书中，斯蒂芬·
S·
霍尔（StephenS.Hall）描述了科利给癌症患者接种疫苗的过程，首先提取链球菌脓肿，即“良性脓”，然后将其与从微生物上提取的更纯净的细菌进行培养。
科利称有几例取得了成功，但医学界权威并没有认可他的方法，因其成果并不能十拿九稳地进行复制。
科利的主要批评者，病理学家詹姆斯·
尤因（JamesEwing）认为新型放射治疗技术是在科学上唯一行之有效的癌症疗法。
科利的研究得到了小约翰·
戴维森·
洛克菲勒（JohnD.Rockefeller,Jr.美孚石油创始人约翰·
洛克菲勒之子）的资金支持，洛克菲勒是达希尔的哥哥的同学，并将达希尔视为自己的“干妹妹”。
洛克菲勒同时还资助了尤因的研究项目。
科利向洛克菲勒讲述了施泰因奇迹般的康复，尤因则展示了治愈病例的数字——其足以让人感受到放疗的威力。
最终洛克菲勒选择了尤因担任他的科学顾问。
洛克菲勒的支持也促成了今天的纪念斯隆——凯特琳癌症治疗中心（MemorialSloan-KetteringCancerCenter）的诞生，该中心是美国最著名的研究和治疗恶性肿瘤的研究机构之一。
人体免疫系统能够担当根除癌症的关键角色——这一概念被遗忘在了角落。
当时的一名医生称科利的假说是“自然之轻语”。
历史没有如果，洛克菲勒选择资助的是放疗
在过去百年里，癌症治疗的进步大多来自于放疗和化疗。
以前被视为绝症的血细胞癌，如儿童白血病和何杰金氏病现在都已能治愈。
而生长于肺部、结肠和的实体瘤，一旦从初始病灶开始扩散，现有的癌症疗法往往就对其莫之奈何了。
干扰素疗法阶段1971年，尼克松政府发起了一场“抗癌战争”，其向美国民众承诺用10年时间攻克癌症。
当时，很多研究人员认为癌症是由一种病毒引发的，这种病毒能加快细胞的新陈代谢速度，从而导致细胞出现非正常增殖。
而且，他们也已在两栖类、鸟类和哺乳类动物中发现了数百种能引发癌症的病毒。
20世纪70年代早期，医学界普遍认为干扰素是治疗癌症的一种可能途径（注：
干扰素是一种病毒侵入时动物白细胞释放的抑制病毒繁殖的蛋白质），1980年，干扰素疗法登上了《时代》杂志的封面。
使用干扰素后，实验鼠体内的肿瘤显著缩减，但应用于人体时，干扰素并不能治愈实体瘤，而且黑素瘤只在极少数情况下对其产生应答。
接下来的十年里，其他一些由人体免疫系统应答产生的蛋白质被制成抗癌药物，其中最著名的是白细胞介素-2（interleukin-2）。
1988年，罗纳德·
里根的癌症专家组主席，已90岁高龄的石油大亨阿尔曼德·
哈默（ArmandHammer）寻求发起10亿
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